sách
2/19/2013 1 ĐẠI CƯƠNG Department of Medicinal/Pharmaceutical Chemistry HUE UNIVERSITY OF MEDINCINE AND PHARMACY Faculty of Pharmacy Trần Thái Sơn HĨA DƯỢC 1 Nội dung Kếtluận Cơng nghệ sinh họcvàHóaDược DượclựchọcvàDược động họctrongHóadược Khám phá, thiếtkế và phát triểnthuốc Giớithiệu Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược 2 Giới thiệu CLASSIFICATION OF DRUGS Pharmacological effect Chemical structure Target system Site of action Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược 3 Giới thiệu NAMING OF DRUGS* Code name (2S)-N1[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)amino] carbonyl]octahydro-2(1H)isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl) propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]butanediamide Chemical name Fortovase Saquinavir Ro31-8959 Brand name (Trademark) Generic name - rINN (Recommended International Non-proprietary Name) - USAN (US Aproved Name) - BAN (British Aproved Name) - Paracetamol: INN, BAN - Acetaminophen: USAN - APAP: from chemical name N-acetyl-p-aminophenol Epinephrine: INN, USAN Adrenaline: BAN * Further reading: Drugs Nomenclature – United States Adopted Names” by Pardeept K Gupta, PhD in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Edition. Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins. 2005 Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược 4 KHÁM PHÁ, THIẾT KẾ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 5 Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC THẾ GIỚI Thời trung cổ: là các nhà hoá học Thế kỷ VII-XII: các nhà luyện đan (Alchemist): muối Hg, As TK XV-XVI: Paracelsus xdựng học thuyết Y Hoá học TK XVII – XVIII: Hoá học phát triển khá mạnh TK IXX: thông thương Đông Tây, chiết xuất, xác đònh CT các hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH các chất thay thế. o Các alkaloid o TH các chất giảm đau, gây ngủ và gây tê Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược An alchemist Paracelsus 17/12/1493 – 24/09/1541 6 2/19/2013 2 Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (19/06/1783 – 20/02/1841) Morphine (1804 – 1925 – 1952) Thuốc giảm đau gây ngủ Quinine (1820 – 1907 – 1945) Thuốc chống sốt rét – hạ sốt Pierre-Joseph Pelletier (22/03/1788 – 19/07/1842) Joseph Bienaimé Caventou (1795–1877) Caffeine (1820 – 1883– 1895) Thuốc kích thích CNS Friedlieb Ferdinand Runge (08/02/1795 – 25/03/1867) Cocaine (1862 – 1889– 1923) Thuốc gây tê Friedrich Wưhler (31/07/1800 – 23/09/1882) Pilocarpine (1875 – 1903– 1933) Thuốc cường phó giao cảm CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯC BAN ĐẦU TK IXX Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc Gerrard; Hardy 7 PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC – TỐC ĐỘ NHANH Thuốc: nhu cầu của đời sống Nguyên liệu phong phú: hoá dầu, than, dược liệu… Tiến bộ nhanh trong TH hoá học Công nghệ lên men nhiều tiến bộ Công nghệ sinh học phân tử Trang thiết bò nhiều đổi mới và thành tựu Lợi nhuận cao DƯC: NGÀNH KINHTẾ-KỸ THUẬT Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc 8 KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC HIỆN NAY Phát triển khá nhanh nhờ vào - Sự tiến bộ của sinh học phân tử, của ngành hóa - Sự bùng nổ của công nghệ thông tin và máy tính - Nhiều mục tiêu tác động trong cơ thể được khám phá Nghiên cứu thuốc có đònh hướng mục tiêu Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc 9 CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 1. Chọn bệnh tật (Choose a disease) 2. Chọn đích tác dụng của thuốc (Drug target) 3. Nhận dạng thử nghiệm sinh học (Identify a bioassay) 4. Tìm kiếm hợp chất khởi nguồn (Find a “lead compound”) 5. Phân lập và tinh chế hợp chất khởi nguồn nếu cần thiết 6. Xác đònh cấu trúc của hợp chất khởi nguồn 7. Nhận diện mối tương quan giữa cấu trúc và các tác dụng (SARs) 8. Nhận diện được nhóm tác động (Identify the pharmacophore) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc 10 9. Cải thiện sự tương tác với mục tiêu (Improve target interactions) 10. Cải thiện tính chất dược động học 11.Đăng ký bằng phát minh thuốc (Patent the drug) 12. Nghiên cứu chuyển hóa thuốc (Study drug metabolism) 13. Thử nghiệm độc tính (Test for toxicity) 14. Thiết kế qui trình sản xuất (Design a manufacturing process) 15. Thực hiện thử nghiệm lâm sàng (Carry out clinical trials) 16. Tiếp thò thuốc (Market drug) 17. Tính toán thương mại Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 11 Có thể tiến hành song song nhiều giai đoạn Chuyển hóa thuốc Thử nghiệm độc tính Phát triển qui mô tổng hợp Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 12 2/19/2013 3 CHỌN MÔ HÌNH BỆNH TẬT Các bệnh có số lượng bệnh nhân lớn Các bệnh đang phát triển & dễ lây lan Thường NC bệnh ở các nước phát triển trước o Tiểu đường, tim mạch, cao huyết áp, AIDS o Bệnh cúm, đau nửa đầu, ung loét, ung bướu, ung thư Bệnh ở các nước chậm phát triển: NC chậm NC khi có lây lan (ví dụ: Sốt rét) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 13 CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Các đích tác động: receptor, enzym, acid nucleic … Chọn đúng: quan trọng trong phát triển thuốc • Chất đồng vận thụ thể serotonin trò migrain • Chất đối vận thụ thể dopamin trò trầm cảm Các chất trò trầm cảm 3 vòng: ức chế dẫn truyền noradrenalin Nhưng NC cũng cho thấy TD ức chế dẫn truyền serotonin Khám phá fluoxetin Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 14 KHÁM PHÁ ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Trước đây: chỉ NC đích TĐ khi thuốc hay toxic có TDSH Chưa biết nghiên cứu đích tác động Dựa vào sự may rủi nhiều Ngày nay: nhiều chất dẫn truyền được khám phá Tuy vậy còn hạn chế (lượng quá nhỏ, không bền …) Di truyền học phân tử: tiến bộ rất nhanh (DNA map …) Khám phá nhiều ezym và receptor mới Hóa học: phải nghiên cứu các hợp chất mới Nhờ hỗ trợ của máy tính (docking, QSARs …) NC tương tác Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 15 Rất nhiều đích tác động được khám phá thời gian gần đây Các enzym capcase: thủy giải protein tế bào Liên quan đến sự viêm và làm chết tế bào Hoạt hóa: làm chế TB nhanh (ung thư, tự miễn, virus …) Ức chế: dùng điều trò chấn thương, đột q, thoái hóa TK Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc KHÁM PHÁ ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 16 ĐÍCH ĐẶC TRƯNG VÀ CHỌN LỌC Thuốc có thể có nhiều đích tác động Phải chọn đích đặc trưng và chọn lọc (giảm TD phụ) - Penicillin TD lên enzym tổng hợp thành TB (ĐV có vú & người ko có PN ít độc) - VSV gây bệnh ngủ ở châu Phi có flagellum Thuốc gắn với protein tạo flagellum (người ko có) - Enzym của VSV có thể khác enzym người Các conazol ức chế 14-α-demethylase (người có nhưng khác CT) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 17 ĐÍCH TÁC DỤNG ĐẶC TRƯNG VÀ CHỌN LỌC TRONG CƠ THỂ Thuốc lý tưởng: TD lên đúng enzym hay receptor Có nhiều loại isoenzym hay sub-receptor Lý tưởng nhất: TD lên đúng enzym hay đúng receptor Ví dụ: Thụ thể ß-adrenergic (TD tốt hơn nên chọn ß 2 -adrenergic) Dopamin có 5 receptors. Các thuốc cổ điển TD lên D 2 và D 3 TD lên D 2 có thể gây TD phụ cho BN Parkinson Tìm thuốc TD lên thụ thể D 3 Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 18 2/19/2013 4 THUỐC TÁC DỤNG TẠI ĐÍCH ĐẾN CÁC CƠ QUAN HAY MÔ ĐẶC HIỆU Nhiều sub-receptor trong cơ thể không phân bố đồng đều VD: ß 2 -adrenergic nhiều ở phổi # ß 1 -adrenergic ở mô tim Bệnh Parkinson thiếu dopamin ở não, thuốc nhái dopamin Phân phối toàn cơ thể nhiều TD phụ Do vậy, thiết kế thuốc chỉ gắn với sub-receptor quan trọng Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 19 KHÓ KHĂN Cơ thể người là hệ thống phức tạp Có nhiều enzym và receptor Hypertension: ß 1 -adrenoreceptor, kênh Ca, K, ACE, AT 1 …. Nhiều loại thuốc trò cao huyết áp Có thể chọn nhiều thuốc cho 1 bệnh nhân Suyễn: chọn corticoid + chất đồng vận ß 2 -adrenoreceptor Nhận đònh sai: metoclopramid đối vận D 2 -receptor (trò nôn) Tổng hợp nhiều chất đối vận D 2 lại trò nôn yếu hơn Metoclopramid cũng đối vận HT 3 Thuốc chống nôn granisetron, odensetron ra đời Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > CHỌN LỰA ĐÍCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 20 NHẬN DIỆN THỬ NGHIỆM SINH HỌC Chọn lựa thử nghiệm sinh học - Đơn giản, nhanh, thử nghiệm số lượng lớn - In vitro (mô, tế bào phân lập, receptor, enzym ….) - In vivo (thú vật): nên chọn thử In situ Thử nghiệm trên chuột biến đổi gen (Cấy gen người để sx enzym, receptor của người) Khó khăn: có thể thất bại hay ko TD trên lâm sàng Ái lực thuốc trên receptor đo bằng đồng vò phóng xạ Nhân dòng nhanh với vi khuẩn (protease của HIV với E.coli) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 21 ĐÁNH GIÁ THỬ NGHIỆM Đánh giá chính xác: các kháng sinh, giảm đau thuốc tê … Đánh giá khó: bệnh tâm thần Phải thử trên receptor phân lập (dopamine ….) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > NHẬN DIỆN THỬ NGHIỆM SINH HỌC 22 SÀNG LỌC SỐ LƯNG LỚN (High Throughput Screening – HTS) Tự động hóa bằng robot, thu nhỏ các thử nghiệm Làm rất nhanh trên đích tác động (1.000 hợp chất trên 30-50 đích TĐ cùng lúc) - Sự tăng trưởng của tế bào - Khả năng kháng khuẩn - Khả năng gắn kết lên receptor (ĐV Phóng xạ) - TD lên enzym (xúc tác, biến đổi màu) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > NHẬN DIỆN THỬ NGHIỆM SINH HỌC 23 SÀNG LỌC BẰNG NMR Thuốc gắn với protein: ko xuất hiện pic trên phổ đồ Thuốc ko gắn: có pic Có thể sàng lọc và tinh khiết hóa - Có thể phát hiện các liên kết rất yếu - Phát hiện các PT nhỏ (epitope) gắn với các vùng kích thước nhỏ - Bổ sung cho pp HTS vì chính xác hơn - Có thể phát hiện protein mới - Sàng lọc nhanh, 1.000 PT mới trong 1 ngày - Áp dụng cho hỗn hợp (thiên nhiên hay tổng hợp tổ hợp) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > NHẬN DIỆN THỬ NGHIỆM SINH HỌC 24 2/19/2013 5 Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND) Lead compound: có hoạt tính chưa mạnh, tác dụng phụ Từ HC này: có thể tìm nhiều cấu trúc khởi nguồn 25 Sàng lọc các hợp chất từ thiên nhiên Y học cổ truyền Các thuốc hiện tại Khởi sự từ các liên kết hay các chất điều hòa trong tự nhiên Tổng hợp tổ hợp Thiết kế thuốc nhờ vào trợ giúp của máy tính Tình cờ may mắn hay suy nghó chuẩn bò trước Tìm kiếm nhờ máy tính trong dữ liệu cấu trúc lưu trữ Thiết kế chất khởi nguồn bằng NMR Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND) 26 SÀNG LỌC TỪ CÁC HP CHẤT THIÊN NHIÊN Ưu điểm: số lượng rất lớn Khuyết điểm: cấu trúc quá phức tạp, ít, phải chiết giá thành cao, năng suất thấp. Tổng hợp các hợp chất tương tự Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN Artemisinine Taxol (Paclitaxel) 27 NGUỒN TỪ THỰC VẬT Cung cấp rất nhiều lead compound (alkaloid, terpen …) Bán tổng hợp nhiều thuốc: giảm đau, tê, sốt rét Cấu trúc rất phức tạp Chỉ mới khám phá lượng nhỏ Tiếp tục NC thuốc ung thư, virus và AIDS Nhiều loài đã tuyệt chủng Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc SÀNG LỌC TỪ CÁC HP CHẤT THIÊN NHIÊN CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 28 TỪ VI SINH VẬT Vi khuẩn, vi nấm là nguồn quan trọng VSV tiết các chất cạnh tranh hay diệt mầm khác Khởi nguồn các Kháng sinh, kháng nấm VD: asperlicin từ nấm Aspergillus alliaceus - Đối vận hormon peptid cholecystokinin kiểm soát thèm ăn - Cholecystokinin là dẫn truyền TK chống sự lo âu Asperlicin được NC chữa lo âu và thèm ăn Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc SÀNG LỌC TỪ CÁC HP CHẤT THIÊN NHIÊN CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 29 NGUYÊN LIỆU TỪ BIỂN VÀ ĐỘNG VẬT San hô, bọt biển (kháng viêm, virus, ung thư …) Curacin A từ Cyanobacterium đang NC kháng ung thư KS polypeptid từ da ếch ở châu Phi Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc SÀNG LỌC TỪ CÁC HP CHẤT THIÊN NHIÊN CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 30 2/19/2013 6 TỪ NỌC ĐỘC VÀ ĐỘC TỐ Hoạt lực rất cao trên enzym, kênh ion và receptor Đa số là polypeptid (trừ tetrodotoxin từ cá nóc) Teprotide từ rắn đuôi chuông Brasil lisinopril, captopril Botox (Clostridium botulinum) chống nhăn, nhiều thuốc ngăn dẫn truyền cholinergic Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc SÀNG LỌC TỪ CÁC HP CHẤT THIÊN NHIÊN CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 31 TỪ NGUỒN Y HỌC CỔ TRUYỀN Rễ đại hoàng (China): anthraquinon thuốc xổ danthron Lý Thời Trân: qinghaosu Ai Cập: morphin nhiều hợp chất giảm đau, ho, ỉa chảy Hy Lạp cổ: hyoscin và atropin Ấn Độ: reserpin, salicin aspirine Anh: digitalin Nam Mỹ (Aztec, Maya): cocaine, quinine Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 32 TỪ NGÂN HÀNG CÁC CHẤT TỔNG HP Các Cty Dược: phần lớn hợp chất chưa đưa ra thò trường NC đích TD mới Các trường đại học: có thể không phải hóa dược Mua để NC TD sinh học Ví dụ: INH (isoniazid) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 33 TỪ CÁC THUỐC CÓ SẴN Các thuốc cải tiến công thức (me too drugs) Thuốc đang lưu hành của competitor Cải tiến công thức (tránh patent) Thuốc mới tốt hơn VD: enalapril, lisinopril từ captopril (H. La Roche) Giữ lại tác dụng phu Sulfonyl urea hạ đường huyết Sulfamid lợi tiểu Clopromazin an thần cho BN tâm thần từ promethazin Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 34 TỪ CÁC LIÊN KẾT HAY CHẤT ĐIỀU HÒA TRONG THIÊN NHIÊN Các chất liên kết trong cơ thể Adrenalin, Noradrenalin ß-adrenergic (salbutamol …) 5-hydroxytryptamin (5-HT) sumatriptan, naratriptan Các chất đối vận cũng từ các chất đồng vận VD: cimetidin từ histamin (gắn thêm extra bingding group) Receptor mồ côi (các thụ thể opiat, thụ thể canabis) Khám phá các endorphin Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 35 Các cơ chất của enzym Các cơ chất được NC các chất ức chế enzym VD: enkephalin là lead compound cho chất ức chế enkephalinase để enkephalin TD dài hơn … Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc TỪ CÁC LIÊN KẾT HAY CHẤT ĐIỀU HÒA TRONG THIÊN NHIÊN CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 36 2/19/2013 7 Các sản phẩm của enzym Enzym xúc tác phân hủy hay tạo chất mới Các chất này là chất khởi nguồn Các chất điều hòa Có thể chưa biết hết Benzodiazepin điều hòa receptor của GABA nhưng ko gắn kết Có chất dẫn truyền cho gắn kết lead compound Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc TỪ CÁC LIÊN KẾT HAY CHẤT ĐIỀU HÒA TRONG THIÊN NHIÊN CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 37 TỪ SỰ TỔNG HP TỔ HP (Combinatorial synthesis) Di truyền học phát triển quá nhanh Phải có thật nhiều chất để sàng lọc Các PP cổ điển tìm lead compound không đáp ứng đủ PP tổng hợp tổ hợp ra đời • Tổng hợp trên pha rắn • Được hàng loạt hoạt chất • Là hỗn hợp Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 38 THIẾT KẾ THUỐC NHỜ TR GIÚP CỦA COMPUTER Enzym hay receptor kết tinh được, NC = X-ray Ko kết tinh được, xác đònh cấu trúc được Phần mềm có thể xác đònh vò trí và lực gắn kết Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 39 TỪ SỰ MAY MẮN VÀ CÓ Ý TƯỞNG Khí mù tạc (chất độc chiến tranh) thuốc trò leukemia mù tạc N Công nhân nhà máy TNT đau đầu thuốc giãn mạch nitrit Chất lưu hóa và antioxidant trong công nghiệp cao su Disulfiram (Antabuse) Propanolol Practolol (ức chế ß có chọn lọc ở tim) Từ thử nghiệm dược lý – lâm sàng -Tolbutamid từ TN kháng khuẩn -Sildenafil, tadalafil, vardenafil …. từ các thuốc tim mạch -Clonidin (co mạch) thuốc hạ huyết áp -Clopromazin ngừa sốc/phẫu thuật an thần cho BN tâm thần -Cyclosporin (tạp/KS) immunosupressive Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 40 TỪ NGÂN HÀNG DỮ LIỆU CẤU TRÚC (MÁY TÍNH) Nhờ trợ giúp của máy tính Phải biết pharmacophore Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 41 THIẾT KẾ BẰNG NMR Áp dụng: phân tử nhỏ 1 gắn kết trên protein (ko hoạt tính) NC phân tử thứ 2 gắn với 1 liên kết lớn hơn Có thể có hoạt tính mạnh hơn Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc Giới hạn -Protein phải có M < 40.000 -Số lượng lớn > 200 mg -Đánh dấu được 15 N tại amid nối được CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > TÌM KIẾM CHẤT KHỞI NGUỒN 42 2/19/2013 8 Phải phân lập và tinh khiết hóa vì Thường là dạng hỗn hợp trong tự nhiên Hỗn hợp trong tổng hợp tổ hợp Ngày xưa khó tinh khiết hóa (penicillin từ 1929 – 1941) Ngày nay đa phần dùng HPLC Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC PHÂN LẬP VÀ TINH KHIẾT HÓA 43 Ngày xưa mất thời gian (cholesterol 1888, 1932) Ngày nay dễ dàng hơn (1 tuần so với vài thập niên) Chủ yếu là NMR, MS Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC 44 Là tổng các mối liên quan của Cấu trúc-tính chất (Structure-Property Relationships = SPR) Tính chất-tác dụng (Property-Activity Relationships = PAR) Cấu trúc-tác dụng (Structure-Activity Relationships = SAR) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 45 MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU Tăng cường tác dụng Giảm tác dụng phụ Biến TD phụ thành TD chính Tìm các chất đối kháng, giải độc đặc hiệu Thay đổi tính chất lý hóa của thuốc Thu gọn hay mở rộng cấu trúc để dễ dành tổng hợp Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 46 VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA CÁC NHÓM HYDROXYL Tạo liên kết hydrogen Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 47 VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NHÓM AMINO – VÒNG THƠM Có liên kết hydro nhưng ái điện tử quan trọng hơn Liên kết Van der Waals với vùng sơ nước phẳng Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 48 2/19/2013 9 VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NỐI ĐÔI Liên kết Van der Waals mạnh Khử hóa nối đơn sẽ yếu Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 49 VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NHÓM CETON Gặp trong nhiều thuốc Tương tác protein qua lk hydro hay lưỡng cực – lưỡng cực Khử hóa alcool (tứ diện) lk yếu Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 50 VAI TRÒ LIÊN KẾT CỦA NHÓM AMID Liên kết hydrogen Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 51 CÁC NHÓM ĐỒNG ĐẲNG Các nhóm đồng thể tích điện Số điện tử 678 9 10 CNO F Ne CH NH OH FH CH 2 NH 2 OH 2 CH 3 NH 3 CH 4 Qui tắc Grimm Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 52 Loại 1 2 3 4 5 Hoá trò 1 Hoá trò 2 Hoá trò 3 Hoá trò 4 Các vòng F; Cl; Br; I •-O- -N= =C= -CH=CH- OH; SH -S- -P= =Si= -S- NH 2 ; PH 2 -Se- -As= =N + =-O- CH 3 -Tc- -Sb= •=P= -NH- -CH= •=As= =Sb + = CÁC NHÓM HÓA TRỊ TƯƠNG ĐƯƠNG Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 53 CÁC VÒNG TƯƠNG ĐƯƠNG Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 54 2/19/2013 10 Nguyên tắc: thay thế tương đương cùng TD Tuy nhiên phải giống nhau: o Phân bố điện tử o Kích thước và hình thể phân tử o Phân cực, hydrophile giống nhau Mới có TD như nhau Propanolol Thay ether bởi CH=CH, SCH 2 , CH 2 CH 2- mất TD ß-blocker Phải còn đôi electron để lk hydro Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 55 Đồng thể tích điện sinh học - Cổ điển: theo qui tắc Grimm - Không cổ điển: thay thế các nhóm có mang nhóm hoạt tính Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 56 Đồng đẳng hóa học Nối dài mạch C tăng tác dụng nhưng không quá 6C Barbiturat: tổng C của R 1 và R 2 ở vò trí 5 chỉ từ 6-10 Nếu mỗi R tăng 5C gây ngủ tăng Tăng quá 5 gây co giật, giảm TD gây ngủ Nếu gắn thêm nhóm vinylen lên CH 3 TD đối kháng (morphin) Morphin Nalorphin Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC > XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 57 TỔNG HP CÁC TIỀN HOẠT CHẤT Chỉ có TD sau khi vào cơ thể bò thủy giải hay phản ứng Phenacetin – Paracetamol Terfenadin – Fexofenadin Carbimazol – Methimazol Pivampicillin, Becampicin, Metampicillin, Hetacillin - Ampicillin Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 58 DỰA TRÊN CÁC THỤ THỂ SINH HỌC (RECEPTOR) R cholinergic: muscarinic và nicotinic R adrenergic: -adrenergic ( 1 và 2 ) và -adrenergic ( 1 và 2 ) R histaminic: H 1 và H 2 . R serotoninergic: S 1 và S 2 . R morphin (thụ thể μ) R dopamin R prostaglandin R GABA (gamma-aminobutyric acid) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 59 DỰA TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM Thuốc Chất chuyển hoá mất tác dụng Enzym Cyt.P450 Ức chế enzym Kéo dài TD của thuốc o Angiotensin converting enzym (ACE) : các thuốc hạ huyết áp o Ức chế beta-lactamase : tăng TD các KS betalactamin o Ức chế cholinesterase (prostigmin…) : acetylcholin bền là thuốc trò tăng nhãn áp, nhược cơ, teo cơ… o Allopurinol ức chế xanthin oxydase : purin ko uric (Goutte) Trần Thái Sơn Đại cương Hóa Dược Khám phá, thiết kế và phát triển thuốc CÁC GIAI ĐOẠN KHÁM PHÁ VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC 60