luận án tiến sĩ luận án tiến sĩ tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan

BỘGIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠMVĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀĐÁNHGIÁ TÁCDỤNGSINH HỌC CỦAMỘTSỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀNỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀOTẠO BỘYTẾ TRƯỜNGĐẠI HỌC DƯỢCHÀ NỘI PHẠMVĂN HIỂN TỔNGHỢPVÀ ĐÁNH GIÁ TÁCDỤNG SINHHỌCCỦA MỘT SỐ HỢPCHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨDƯỢCHỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓADƯỢC Mà SỐ: 62720403 Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu PGS TS Phan Th ị Phương Dung HÀ NỘI,&NĂM2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin/cam đoan/đây6là8cơng trình khoa)học1của riêng tơi.9Các sốAliệuDđược0 sửFdụng phân/tích trong%luận/án có/nguồn gốc rõ0ràng.NCác kết9quả này6chưa1được cơng%bố bất kỳSnghiên>cứunào khác Nghiên cứu sinh Phạm7VănHiển LỜI CẢMƠN SauDmột thời(gian thực/hiện đềXtài với nỗ/lực cố gắng,%trách nhiệm cao trong%nghiên cứuUhọc,thuật,\thời(điểm hồn/thành)luận án lúc tơi xin phép_được bày6 tỏ lòng/biết ơn chân thành)và sâu sắc tới nhữngcngười(đã dạy dỗ,Zhướng dẫn/và giúp đỡ tơi-suốt thời gian/qua Trước0hết, với(lịng%kính trọng%và biết ơn sâuDsắc,\tơi-xinbày tỏ`lịng cảm2ơn đến GS TSKH Phan Đình,Châu,\BộVmơn2Cơng/nghệ Hóa dược Bảo vệ4thựcWvật, Viện Kỹithuật9hóa1học,\ĐạiehọcBách khoa HàNội, PGS.)TS Phan Thị Phương3 Dung, Bộ mơn/HóaLdược,\Đạihọc(Dược0Hà Nội(là người thầy trực tiếpIhướng& dẫn tậnKtình bảo tơi thời(gian thực)hiện luận/án/này Tôi xin gửi l ời cảm2ơn đến thầy giáo,\cơ-giáo anh)chị kỹithuậtKviên Bộ mơn Hóa Dược – trường Đại(học0Dược0Hà Nội,VViện/Hàn lâm khoa)học Côngnghệ Việt Nam2đãdluôn giúpIđỡ tạo4điềuDkiện thuận lợi cho thực0hiện luận án Tôi xin/gửi lời(cảm ơn sâuDsắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện(Qn y,6 PGS.TS VũBình)Dương%và tồn thể lãnh đạo,\chỉ huy,Dcán bộ, nhân viên, chiến sĩA Trung tâm Nghiên(cứu/ứng dụng sản/xuấtSthuốc Học viện/Quân/yđã tạo mọi(điều kiện/thuận lợiEcho trình thực hiện(luận/án Cuối cùng, tơi(xin/được gửiFlời cám ơn chân thành đến/nhữngcngười thân gia đình,\bạnRbè,/đồng nghiệp, thầy6giáo, cơ\giáo4đã kịpIthời động viên khích lệC tơi trong%suốt q trình học tậpKvà nghiên cứu Hà Nội, ngày 27 tháng 01 năm2021 Nghiên cứu sinh Phạm7VănHiển MỤCLỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ,ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MAN G KHUNG ADAMANTAN 1.1.1 Tác d ụng sinh học hợp chất mang khung adamantan 1.1.2 Tổng hợp dẫn chất mang khung adamantan 1.2 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN 1.2.1 Tác d ụng sinh học hợp chất azomethin 1.2.2 Tổng hợp hợp chất azomethin 1.3 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON 1.3.1 Tác d ụng sinh học hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 1.3.2 Tổng hợp hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 1.4 DỰ ĐỐN ĐẶC TÍNH LÝ HĨA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC VÀ MỘT SỐ ĐÍCHTÁC DỤNG 1.4.1 Các số liên&quan đến&đặc-tính lý hóa dược-động học 1.4.2 Tính giống thuốc 1.4.3 Đích tác-dụng Chương2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ#PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ 2.1.1 Nguyên vật li ệu, hóa chất, dung mơi 2.1.2 Dụng cụ thiết bị nghiên cứu 2.1.3 Các dòng tế bào ung&thư vàcá c-chủng vi sinh vật gây bệnh 2.2 PHƯƠNG PHÁPHNGHIÊNCỨU 2.2.1 PhươngGphápPtổng hợp 2.2.2 PhươngGphápPphân&tích cấu trúc 2.2.3 PhươngGphápPđánh0giá hoạt tí nh sinh học chất tổng hợp 2.2.4 PhươngGpháp dự đốn&một số đặc-tính lý hóa,dược-động học, tính giống thuốc-và4đích tác-dụng hợp chất tiềmTnăng 2.3 ĐỊAĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU Chương3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 TỔNG HỢP VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3.1.1 Tổng hợp khẳng định cấu trúc base Schiff Va-j 3.1.2 Tổng hợp khẳng định cấu trúc thiosemicarbazon VIIIak IXa-j 3.1.3 Tổng hợpPvà xác định cấu trúc carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f 3.1.4 Tổng hợp khẳng định cấu trúc 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 3.2 KẾT QUẢ ĐÁNHGIÁ TÁCDỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3.2.1 Đánh0giá tác dụng sinh học base Schiff Va-j 3.2.2 Đánh0giá tác dụng sinh học thiosemicarbazon VIIIa-q 3.2.3 Đánh0giá tác dụng sinh học thiosemicarbazon IXa-k 3.2.4 Đánh0giá tác dụng sinh học carbohydrazon XIIIa-m 3.2.5 Đánh0giá tác dụng sinh học carbohydrazon XIVa-f 3.2.6 Đánh0giá tác dụng sinh học 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 3.2 KẾT QUẢ DỰ ĐỐN MỘT SỐ ĐẶCTÍNH LÝ HĨA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐCVÀ ĐÍCHTÁCDỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂNG Chương4 BÀN LUẬN 4.1 TỔNG HỢP HÓA HỌC 4.1.1 Phản ứng tổng hợp base S chiff Va-j 4.1.2 Phản ứng tổng hợp thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k 4.1.3 Phản ứng tổng hợp carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f 4.1.4 Phản ứng tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 4.2 KHẲNGJĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤTTỔNG HỢP ĐƯỢC 4.2.1 Khẳng định cấu trúc base Schiff Va-j 4.2.2 Khẳng định cấu trúc thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k 4.2.3 Khẳng định cấu trúc carbohydrazon XII Ia-m XIVa-f 4.2.4 Khẳng định cấu trúc 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 4.3 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN Đà TỔNG HỢP ĐƯỢC 4.3.1 Tác d ụng kháng khuẩn, kháng nấm 4.3.2 Hoạt tính gâyhđộc tế bào ung&thư dự đốn s ố đích0tác< dụng 4.4 DỰ ĐỐNCÁCĐẶC TÍNH LÝ HĨA, DƯỢCĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT KHUNG ADAMANTAN Đà TỔNG HỢP 4.4.1 Dự đốn&các-đặc-tính lý hóa và3dược-động học 4.4.2 Tính giống thuốc KẾT LUẬN VÀ"ĐỀ XUẤT DANH MỤC CÁC CƠNG1TRÌNH Đà CƠNG1BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ8HIỆU,CHỮVIẾT TẮT Chữ viết tắt/kýAhiệu 13 C-NMR H-NMR AcOH Adarom BC CA CFU CHM CPT CS CS DCM DEPT DMEM DMSO EC EF Et EtOH FBS FT-IR HIV HMBC HSQC IC50 i-pro IR IU Me MeOH MIC Concentration) Chữ viết tắt/kýAhiệu MMP MR MRSA MS MTT n-BuOH OD PA Ph ROS RPMI 1640 SA SE STM TB TBUT TKTW TLC TLPT TMTD TPSA ν s d dd t q m ... tiến$ sĩ &TổnghợpR đánhgiá tácZdụng sinh học củaHmột> sốLhợp chất chứa_ khungCadamantan thực vớiˆcác mục-tiêu(sau: Tổng& hợpPđược khoảng 40-50 chất chứa khungGadamantan Đánh giá tác- dụng khángGkhuẩn,...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀOTẠO BỘYTẾ TRƯỜNGĐẠI HỌC DƯỢCHÀ NỘI PHẠMVĂN HIỂN TỔNGHỢPVÀ ĐÁNH GIÁ TÁCDỤNG SINHHỌCCỦA MỘT SỐ HỢPCHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨDƯỢCHỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓADƯỢC Mà SỐ:... 3.2.2 Đánh 0giá tác dụng sinh học thiosemicarbazon VIIIa-q 3.2.3 Đánh 0giá tác dụng sinh học thiosemicarbazon IXa-k 3.2.4 Đánh 0giá tác dụng sinh học carbohydrazon XIIIa-m 3.2.5 Đánh 0giá tác dụng sinh