Khác với các nghiên c ứutrước, nhiều hợp chất trong nghiên c ứu này có tác dụng trên cả các chủng vi khuẩn Gram - và nấm C.. Một số hợp chất 4-arylmethyl-N'-adamantan-1-ylpiperidin-1-ca
Trang 1BỘGIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀOTẠO BỘYTẾ
TRƯỜNGĐẠI HỌC DƯỢCHÀ NỘI
PHẠMVĂN HIỂN
TỔNGHỢPVÀ ĐÁNH GIÁ TÁCDỤNG SINHHỌCCỦA MỘT
Trang 3HÀ NỘI,&NĂM2021
Trang 4LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin/cam đoan/đây6là8công trình khoa)học1của riêng tôi.9Các
sốAliệuDđược0 sửFdụng phân/tích trong%luận/án có/nguồn gốc rõ0ràng.NCáckết9quả này6chưa1được công%bố trong bất kỳSnghiên>cứunào khác
Nghiên cứu sinh
Trang 5LỜI CẢMƠNSauDmột thời(gian thực/hiện đềXtài với sự nỗ/lực và cố gắng,%tráchnhiệm cao trong%nghiên cứuUhọc,thuật,\thời(điểm hoàn/thành)luận án là lúctôi xin phép_được bày6 tỏ lòng/biết ơn chân thành)và sâu sắc tớinhữngcngười(đã dạy dỗ,Zhướng dẫn/và giúp đỡ tôi-suốt thời gian/qua
Trước0hết, với(lòng%kính trọng%và biết ơn sâuDsắc,\tôi-xinbày tỏ`lòng cảm2ơn đến GS TSKH Phan Đình,Châu,\BộVmôn2Công/nghệ Hóa dược Bảo
vệ4thựcWvật, Viện Kỹithuật9hóa1học,\ĐạiehọcBách khoa HàNội, và PGS.)TS Phan Thị Phương3 Dung, Bộ môn/HóaLdược,\Đạihọc(Dược0Hà Nội(là những người thầy trực tiếpIhướng& dẫn và tậnKtình chỉ bảo tôi trong thời(gian thực)hiện luận/án/này.
Tôi xin gửi l ời cảm2ơn đến các thầy giáo,\cô-giáo các anh)chị kỹithuậtKviên của
Bộ môn Hóa Dược – trường Đại(học0Dược0Hà Nội,VViện/Hàn lâm khoa)học và nghệ Việt Nam2đãdluôn giúpIđỡ tạo4điềuDkiện thuận lợi cho tôi thực0hiện luận án.
Công-Tôi xin/gửi lời(cảm ơn sâuDsắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện(Quân y,6 PGS.TS VũBình)Dương%và toàn thể lãnh đạo,\chỉ huy,Dcán bộ, nhân viên, chiến sĩA Trung tâm Nghiên(cứu/ứng dụng và sản/xuấtSthuốc Học viện/Quân/yđã tạo mọi(điều kiện/thuận lợiEcho tôi trong quá trình thực hiện(luận/án này.
Cuối cùng, tôi(xin/được gửiFlời cám ơn chân thành đến/nhữngcngườithân trong gia đình,\bạnRbè,/đồng nghiệp, các thầy6giáo, cô\giáo4đã kịpIthờiđộng viên khích lệC tôi trong%suốt quá trình học tậpKvà nghiên cứu
Hà Nội, ngày 27 tháng 01 năm2021
Nghiên cứu sinh
Phạm7VănHiển
Trang 6Chương2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ#PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.1.1 Nguyên vật li ệu, hóa chất, dung môi
2.1.2 Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu
2.1.3 Các dòng tế bào ung&thư vàcá c-chủng vi sinh vật gây bệnh2.2 PHƯƠNG PHÁPHNGHIÊNCỨU
2.2.1 PhươngGphápPtổng hợp
2.2.2 PhươngGphápPphân&tích cấu trúc
Trang 72.2.4 PhươngGpháp dự đoán&một số đặc-tính lý hóa,dược-động học,tính giống thuốc-và4đích tác-dụng của các hợp chất tiềmTnăng2.3 ĐỊAĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU
Chương3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 TỔNG HỢP VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪNCHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
3.1.1 Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j
3.1.2 Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon
3.2.1 Đánh0giá tác dụng sinh học của các base Schiff Va-j
3.2.2 Đánh0giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon VIIIa-q 3.2.3 Đánh0giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon IXa-k 3.2.4 Đánh0giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIIIa-m 3.2.5 Đánh0giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIVa-f 3.2.6 Đánh0giá tác dụng sinh học của các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i
3.2 KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ ĐẶCTÍNH LÝ HÓA, DƯỢC
ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐCVÀ ĐÍCHTÁCDỤNG CỦACÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂNG
Chương4 BÀN LUẬN
4.1 TỔNG HỢP HÓA HỌC
4.1.1 Phản ứng tổng hợp các base S chiff Va-j
4.1.2 Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k 4.1.3 Phản ứng tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 4.1.4 Phản ứng tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i
4.2 KHẲNGJĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤTTỔNG HỢP ĐƯỢC
4.2.1 Khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j
4.2.2 Khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k
Trang 84.2.3 Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XII Ia-m và XIVa-f 4.2.4 Khẳng định cấu trúc các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i
4.3 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNGADAMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC
DANH MỤC CÁC CÔNG1TRÌNH ĐÃ CÔNG1BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 11Ký hiệu một>số dòngtế bào ung thư vàprotein đích:
NIC-H460: Tên các dòng TBUT phổi.
các dòng TBUT buồng trứng.
6. HL-60R, HL-60, K562, THP-1, P-388, CCRF: Tên các dòng TBUT bạch0cầ u.
số protein.
Trang 12DANH MỤC CÁC BẢNG,BIỂU
các dòng tế bào ung thư
q
Trang 13DANH MỤCCÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng n
dụng kháng khuẩn, kháng nấm
1,3,4-thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng kháng khu
gây độc tế bào ung&thư
1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan
thiadiazol
acid
3-mercapto-4-arylideneamino mang khung adamantan
1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl mang khung adamantan
Trang 15L và CS
Trang 16Hình Tên hình
E feacalis
thư dãy VIIIa-q
Trang 17Khung adamantan là hợpPphần có vai trò quan trọng trong tổng.hợp&hóa dược.9 Từ những nămV1967,_sa u(khi phát hiện& khả năng&kháng< virusmcúm, đặc biệt là4các< chủng cúm A,các hợpPchất.chứa khung adamantan&đã thu hút được sựS quan tâm của nhiều nhà khoa học Qua quá trình nghiên&cứu vàphát.triển, nhiều hợp chất đã được cấpP phép sử dụng làm thuốc như amantadin, rimantadin, memantin,$tromantadin,
vildagliptin, saxagliptin, adapalen [57, 89, 159]
Những nămTgần đây, các hợp chất chứa khung adamantan tiế pPtục được*đẩy mạnh nghiên cứu, tổngGhợp và sàng&lọc nhằmTmụcđích tìm ra các chất mới có hoạt tính sinh học tiềm năng như0kháng<khuẩn,gkháng<nấmG[5-8, 10-13, 46, 48, 54, 76, 77], kháng virus [67, 143], hạ đường huyết [6],chống viêm [7, 10, 12, 45, 76], kháng HIV [121], gây độc tế bào ung thư [140, 155]…Tuy nhiên, những nghiên&cứuDnày chủ yếu tập trung vàoFcác hợp chất triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazolin-2-thion
và 1,3,5-thiadiazol [6, 7, 10, 12, 45, 46, 48, 76, 77] Hiện&nay, chưa có nhiều nghiên cứu(về tổngGhợp và thử0tác dụng các hợpPchất.azomethin chứa)khung adamantan.
Azomethin bao gồm các basepSchiff,thiosemicarbazon và carbohydrazon, là một.trong những nhómThợpP chất với nhiều tác dụng&sinh học đángGquan& tâm như kháng khuẩn, khángGnấm, gây độc tế bào ung&thư,kháng virus, chống&viêm… [35, 62,
103, 173, 185], có tiềmTnă ng trong nghiên&cứuDphát triển&thuốc mới [64, 75, 78, 85, 104,
128, 152, 158, 160, 166, 187] Nhiều nghiên% cứuD đã coi các< hợpP phần& azomethin&là cấu trúc mang dược6tính,tạoFra tác dụng sinh học của các phân0tử chứa.
chúng [64, 65, 68, 123]
Ngoài ra, 1,3-thiazolidin-4-on là một7nhóm dẫn chất từjkhung(azomethin, cũngG
có nhiề u(hoạt tính si nh học đángGchú- ý1như kháng virus,kháng khuẩn [144],diệt
ký sinh trùng sốt"rét,chống loạn nhịp,chốngGco giật, kháng viêm [29] HợpPphần này được coi$là4cấu trúc mangGdược tính mới trong một số nghiên cứu(gần&đâyhvề tác dụng kháng khuẩn&[81, 132],gâyGđộchtế bàoFung thư [139].
Nhờ có hoạt tính sinh học phongFphú và tiềm.năngGcủa khung adamantan&và các-hợp phần&azomethin/1,3-thiazolidin-4-on nên khi kết+hợpPkhung(adamantan.vàazomethin/1,3-thiazolidin-4-on trong cùng một phân&tử, khả năng sẽ tạoFra các hợpchất.mới có tác dụng tốt,gópGphần&làmTphong phú thêm ngân hàng các hợpPchấthữu(
1
Trang 18cơ trong nghiên0cứu và phát triển thuốc mới.9Vì vậy,3đề tài luận án tiến$sĩ
&TổnghợpR và đánhgiá tácZdụng sinh học\củaHmột> sốLhợp chất
chứa_khungCadamantan được thực hiện vớicác mục-tiêu(sau:
số"dòng tế bàoFung thư in vitro của các hợp chất.đã tổng&hợp.
3 DựSđoán&đượcmột sốmđặctính lý0hóa,dược động học,tính giốngGthuốc và
đích0tác dụng5của&các hợp chất.tiềm năngVđã tổngGhợp
Để{đạt.được-các mục tiêu kể trên, đề tài luận án<thực hiệnScác
nội$dung nghiên& cứu(gồm:
-TổngGhợpPcác hợp chất mangGkhung&adamantan)gồm6_dãy5 Va-j, VIIIa-q,
IXa-k, XIIIa-m, XIVa-f và XVa-i.
- KhẳngGđịnh cấu trúc của các hợp chất.tổng hợp được dựa trên phân&tích0phổ hồng ngoại, phổ khối,phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC và phổ0lưỡng
sắc tròn (CD)
- Thử tác dụngức chế một.số dòng tế bào ung&thưngười gồmTHep3B (tế bàoF ung&thư gan), Hela (tế+bào ung thư cổ6tử cung), A549 (tế+bào ung&th ư phổi), MCF7
(tế bào ung&thư buồng trứng) của các hợpPchấttổng hợpđược
- Thử tác<dụng&ức chế một sốmchủng vi sinh$vậtAgâyhbệnh (3chủng vi$khuẩn&
Gram (+) gồm Enteroccocus feacalis, Streptococcus aureus, Bacillus aureus; 03 chủng vi khuẩn& Gram (-) gồm| Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Salmonella enterica và 018chủng nấm men Candida albicans).
- Tính toán&kiểm tra các-chỉ số,"đặc tính lý#hóa; dựđoán một số động học, tính giống&thuốc và một sốmđích tác dụngcủaGcá c-hợpPchấttiềmTnăng.
Trang 19tính&chất.dược-Chương 1: TỔNG QUAN1.1 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
Năm 1924, phân tử adamantan lần đầu(tiên&được Decker [36] công bố.9Sau)đó, Prelog V và cộng sự (CS) [130] đã tổng hợp thành công hợp chất này qua 5 bước với hiệu suất rất thấp (0,16%) Những nămTsau(đó,2các-phương pháp tổng hợp adamantan không ngừng được cải tiến và hiệu suất tổng hợp ngày càng cao [99].
Năm 1957,^ Schleyerk và CS [149, 150] đã nâng cao) hiệu suất tổng hợpadamantan lên 30-40% nhờ hydro hóa dicyclopentadien& dưới xúc tác của platindioxydh trongGmôi trường ethanol ,sau(đó chuy ển thành adamantan nh ờ xúc táccủa acid Lewis (AlCl3) (Hình 1 1) Sa u này, hiệu suất tổng hợpPadamantan&đạt98% nhờ thực hiện&dưới điều kiện vi sóng và acid mạnh [53]
Hình 1 1.Sơ đồ tổng hợp adamantan
Adamantan tồn tại ở dạng tinh thể không màu, có mùi long não, thực tếkhông tan&trongFnước, tan tốt trong các dung môi không phân cực, có nhiệt.độnóng chảy cao (270ºC) Tuy nhiên, hợp chất này dễ thăng hoa, ngayGcả ở nhiệt
độ phòng và có thể cất kéo theo hơi nước [96, 174]
Từ khung adamantan, nhiều hợp chất.đã được-tìm rakvà4đang trênkquá(trình thử nghiệm [67] Hiện tại, nhiều chất đã đư ợc sử dụng làm thuốc trong điềutrị như: amantadin, memantin, rimantadin, tromantadin, adapalen, vildagliptin,saxagliptin, bromanatan, adapromin [57, 89, 159]
Ngoài ra,khung adamantan còn được lai hóa với các phân tử mang dượctính khác-để tạo ra các hợp chất có tác dụng sinh học tiềmTnăng Sau(đâyhlàmột số tác dụng được quan tâm
1.1.1 TácVdụng sinhKhọc của các hợp chất>mangkhungadamantan
1.1.1.1 Tác dụng kháng khu ẩn, kháng nấm
Năm 2004,El-Emam A A và CS [46] đã tổng hợp và thử tác dụng khángkhuẩn, kháng nấm của một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan (Hình 1 2)
3
Trang 20Hình 1 2 Một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa
khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả cho thấy, m ột số hợp chất có tác dụng như 1, 2a-d và 3a-g
với$đường kính vòng tròn kháng khuẩn&đều lớn&hơn&15 mm và giá<trị nồng
độ ức chế tối thiểu (MIC) nằm trong khoảng 12,5-100 μg/ml
Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã t ổng hợp một số hợp chất triazolin-2-thion mang khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Hình 1 4 Một số hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 1,3,4-thiadiazol
chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm bằng phương phápPđĩa thạch
trên&môi$trường Muller-Hinton cho thấy, cá c chất 8a, 8e, 8f, 8g và 9c, 9e, 9g có tác
Trang 21dụng trên các chủng vi khuẩn Gram (-) với vòng tròn kháng khuẩn lớn&hơn 15 mm.
Các hợp chất này có tác dụng trên chủng B subtilis với giá trị MIC từ 0,5-4:μg/ml.
Năm 2010,8Kadi A.9A và CS [77] tiếp tục tổng hợp và thăm dò5tác-dụngkháng nấm, kháng khuẩn của một s ố hợp chất 1,3,4-thiadiaz ol (Hình 1 5) Thựcnghiệm c ho thấy, các hợp chất này có tác dụng ức chế các chủng vi khuẩn Gram (+)
(S aureus, B subtilis, M luteus) khá tốt.(đường kính vòng tròn kháng khuẩn từ 11-22 mm); tác dụng ở mức độ yếu trên các chủng Gram (-) (E coli, P aeuroginosa) Các hợp chất này có tác dụng tốt nhất trên chủng B subtilis với IC50 = 2-4:μg/ml
Hình 1 5 Một số hợp chất 1,3,4-thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng
kháng khuẩn, kháng nấm
Năm 2012, El-Emam A A và CS [47] đã t ổng hợp các
N′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid 16a-c, 17, 18 như Hình 1 6 Các chất này có tác dụng
ức chế chủng S aureus và B subtilis khá mạnh (đường kính vòng tròn kháng
khuẩn từ 12-32 mm ở nồng độ 200μg/ml) Các hợp chất 16a-c có tác dụng tốttrên các chủng Gram (+) nhưng6khôngcó hoạt tính trên các chủng Gram (-) và
nấm C albicans Phổ tác dụng của 17 và 18 khá rộng, có tác dụng trên cả chủng
Gram (+), Gram (-) và nấm C albicans trong thử nghiệm này.
Hình 1 6 Một số hợp chấtN′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid có tác
dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Năm 2014, Al-Abdullah A A và CS [7] tổng hợp các 1,2,4-triazolin-3-thion
thế S và N (Hình 1 7) Các chất tổng hợpPra được-thămVdò hoạt tính ức chế các chủng vi khuẩn Gram (+) (S aureus, B subtilis, M luteus), Gram (-) (E coli, P.
5
Trang 22aeurogi nosa) và nấm C albicans Một số hợp chất có tác dụng tương đối
tốt.như619a-e, 20a-c, 21a-c, 22 và 23 (đường kính vòng kháng khuẩn > 10 mm) Trong đó, hợp chất 19e và 21c có tác dụng tốt nhất (MIC = 0,5-16 μg/ml), tác dụng ức
chế một số chủng vi khuẩn mạnh hơn&gentamycin và ampicillin Các hợp chất này
có hoạt tính tốt trên các chủng vi khuẩn&Gram (+)nhưng&tác dụng yếu trên các
chủng Gram (-) và nấm C albicans Chỉ có 21c có hoạt tính trên các chủng Gram (-).
tròn kháng khuẩn từ 12-27 mm) Hợp chất 27a và 27b có tác dụng tốt nhất (MIC
nhiên các chất này không có hoạt tính trên nấm C albicans.
Hình 1 8 Một số hợp chất N-(1-adamantyl)carbothioamid kháng khuẩn
Năm 2017, Al-Wahaibi L H và CS [13] đã t ổng hợp m ột số hợp chất
adamantan-thioure vàpthăm dò tác-dụng kháng khuẩn, kháng nấm trên một số chủng
vikhuẩn Gram (+) (S aureus, B subtilis, M luteus), vi khuẩn Gram (-) (E coli; P
aeruginosa) và nấm C albicans (Hình 1 9).
Trang 23Hình 1 9 Một số hợp chất adamantan-thioure kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả cho thấy, các chất kiểmTtra đều có tác dụng Trong đó, các chất
29d, 29e và 30d có tác dụng tốt với giá trị MIC từ 0,25-2,0μg/ml trên một số chủng
vi khuẩn Gram (+) (S aureus, B subtilis, M luteus) và vi khuẩn Gram (-) E coli.
Khác với các nghiên c ứu(trước, nhiều hợp chất trong nghiên c ứu này có tác dụng
trên cả các chủng vi khuẩn Gram (-) và nấm C albicans.
Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp và thử hoạt tí nh kháng
khuẩn, kháng nấm của 4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1-carbothioimidat
(Hình 1 10)
Hình 1 10 Một số hợp chất
4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1-carbothioimidat có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả cho thấy, các hoạt chất 31a-c đều có hoạt tính tốt trên các chủng Gram (-)
và G ram (+) gồm S aureus, B subtilis , M luteus, E coli, P aeruginosa Trong đó,2tác dụng mạnh nhất là trên chủng S aureus và B subtilis với giá trị MIC t ừ 0,5-1,0μg/ml.
Ngoài ra, các hợp chất.nàyhcũng có2tác.dụng ức chế ở mức-độ trung bình
lên nấm C albicans.
1.1.1.2 Tác dụng gâyđộc tế bàoung thư
Nhiều hợp chất mang khung adamantan có tác dụng kháng các tế bào ung&thư.9 Các hợp chất.mang khung adamantan&được nghiên cứu điển hình về tác dụng này là các dẫn chất kiểu retinoid với nhiều công bố (Hình 1 11) [124] Đáng chú ý1nhất trong s
ố các dẫn chất.đó là CD437.9Đâyhlà một trong các hợp chất retinoid mang khung
adamantan thế hệ đầu(tiên được nghiên cứu Hợp chất này có hoạt.tính gâyhđộc
7
Trang 24tế bào ung thư6phổ rộng, có tác dụng với nhiều dòng tế bào ungGthư6như: cácdòng&tế bào ung thư phổi (H292, H460, A549, SK -MES-1 với IC50 = 0,4-3;μM [91];các dòng tế bào Calu-1, Calu-6, H441, H209, và H82 với IC50 < 1 μM`[4]), ung thư hắc
tố (các dòng tế bào MeWo, SK-Mel-23, MV-3 với IC50 = 0,1-18μM)`[146],ung thư tủy
s ống (dòng tế bào C33A với IC50 = 0,1-18μM (24-48h)) [120],ungGthư0buồng trứng(các dòng tế bào PE01, PE04, PE01CDDP, PE014 với IC50 = 0,09-0,28 μM)q[88],ungthư0 bạch cầu (các dòng tế bào HL-60R, HL-60, K562 với IC50 < 1 μM) [72]
Hình 1 11 Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan có t ác dụng gây độc
tế bào ungthư
Từ các hợp chất.ban đầu này, nhiều hợp chất thế hệ mới của các dẫn chất retinoid mang)khungadamantan&đã được tổng hợp (Hình 1 12)
Hình 1 12 Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan thế hệ mới có tác d
ụng gây độc tế bàoung thư
Trang 25Tác dụng gây độc tế bào ung thư được cải thiện&hơn&nhiều so với các hợpchất ban đầu [177] Ví dụ, ST1898 và ST3056 là các hợp chất có tác dụng diệt tế bàoung thư buồng trứng IGROV -1 với IC50 lần&lượt.là 0,62μM và0,21 μM[101].
Ngoài ra, các hợp chất chứa khung adamantan còn có nhiều tác dụng sinhhọc khác như kháng virus, tác dụng lên hệ thần&kinh trung ương,Ghạ đườnghuyết, chống viêm… [6-8, 10-12, 20, 21]
Nhiều công bố đã chỉ ra rằng, khung adamantan giống như là 4viên đạn thân dầu( hướng đến& các< đích tác dụng Nhiều nghiên cứu chỉ ra, hợp phần khung adamantan là cấu(trúc mang dược tính (pharmacophore), đóng vai tròkquan&trọng trong việc tạo ra tác dụng sinh học của các h ợp chất chứa nó Một số nhiều nghiên cứu(cũng&thấy rằng,Gkhi đem hợp phần khung adamantan vào các hợp chất vốn&đã có hoạt tính sẽ làm tăng tác dụng của các hợp chất.đã biết Việc-đưa khung adamantan vào các cấu trúc này nhằmTlàm tăng tính thân.dầu(và làm4tăng tính ổn&định của các hợp chất.đã biết, doFđó cải thiện&các đặc-tính dược-động học, giúp định hướng tốt.hơn& vào các đích tác dụng [177] Ngoài ra, một số nghiên cứu(cũng cho thấy, hợp phần khung adamantan
có vai trò giống như mỏ neo", giúp cố định ổn&định việc gắn các phân t ử hợp chất thử nghiệm với lớp màng lipid kép c ủa tế bào,có ý1nghĩa quan trọng trongGhướng đích*tác-dụng Chính vì vậy, khung adamantan được gắn với các hợp chất có tác dụng trong các dạng bào chế hiện&đại$như liposome, phytosome, dendrimerp nhằm đưa)thuốc tới$đích tác dụng [163] Các dẫn chứng về tác dụng sinh học đã trình bày ở trên đã góp phần minh chứng cho điều(đó.
1.1.2 TổnghợpcácRdẫnVchất mang khung adamantan
Các hướng tổng hợp các dẫn ch ất mang khung adamantan là rất phong phú.Một số hướng nghiên cứu trong những nămTgần&đây được tóm tắt.như sau:
Năm 2004,El-Emam A A và CS [46] đã tổng hợp các oxadiazol và oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan theo sơ đồ như Hình 1 13 Theo con đường
1,3,4-này, 1-adamantyl carboh ydrazid (XII) phản ứng với CS2 /KOH,sau)đó đóng vòng trong
môi trường acid t ạo ra 1,3,4 oxadiazol-2-thion 1 Hợp chất 1 sau đó được kiềm hóa bằng
KOH, rồi phản ứng với iodoethan hoặc với các 2-aminoethyl clorid hydroclorid thu được
các hợp chất 44a-c với hiệu suất 72-87% Để tổng hợp các chất 2a-m,amin&thơm 18và formaldehyd#được cho phản ứng với 1 trong EtOH ở nhiệt.độ phòng Tủa)tách0
bậc-ra được lọc, rửa và kết tinh lại t rong EtOH, hỗn hợp
9
Trang 26EtOH/CHCl3 hoặc-EtOH/nước-thu được 2a-m với hiệu suất từ 69-92%.
Để điều chế các chất 3a-h, hợp chất 1 được cho phản ứng với các
piperazin và formaldehyd trong EtOH Sản phẩm thô tự tách ra hoặc tách ra sau khithêm nước được lọc, rửa với$ nước, làm khô và kết tinh lại trong EtOH,
Hình 1 13.Sơ đồ tổnghợpmột số hợp chất1,3,4-oxadiazol và
1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan
Năm 2006, Kadi A.9 A và CS [76] đã tổng hợp m ột số hợp chất
5-(1-aminoadamantan)-1,3,4 thiadiazol đi từ 1-aminoadamantan (IV) (Hình 1 14) Chất
hợp của các carbohydrazid và VI trongFMeOHđược-đun hồi$lưu trong 4 giờ thu được các hợp chất 8a-g với hiệu suất 75-85 9Sau(đó, 8a-g được-đóng&vòng
nhờ H2SO4 98% tạo 9a-g với hiệu suất 66-82%.
Hình 1 14.Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-aminoadamantan)-1,3,4 thiadiazol
Năm 2006, Al-Deeb O A và CS [10] đã tổng hợp
2-[2-(1-adamantyl)-1-3,4-oxadiaz ol-5-ylthio]acetic aci d theoFsơ đồ Hình 1 15
Hình 1 15.Sơ đồ tổng hợp 2-[2-(1-adamantyl)-1-3,4-oxadiazol-5-ylthio]acetic acid
Trang 27Hợp chất oxadiazol 44d được tổng hợp từ nguyên liệu(đầu là XII Chất
1 phản ứng với$natri chloroacetat trongGEtOH dưới sự hiện diện của NaOH ở điều kiện đun hồi$lưu thu được 44d với hiệu suất 87%.
Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đãtổng hợp một số hợp chất 1,2,4
triazolin-3-thion mang khung adamantan theo sơ đồ như0Hình 1 16 Hợp chất trung gian
46a-g được tổng hợpPqua 2 bước: (1) điều chế carbohydrazinyl carbothioamid 45 từ XII; (2) ki ềmThóa sau(đó đóngGvòng tạo ra 46a-g Để tổng hợp 4a-g, hỗn hợp của các chất
46a-g,natri cloroacetat.và4NaOH trong EtOH được-đun hồi$lưu trong 4 giờ, cất dung môi thu cắn Hòa tan cắn&trong nước nóng và acid hóa bằng HCl tạo tủa
thô Lọc tủa, rửa với$nước, làm khô và kết tinh lại trong EtOH, AcOH hoặc hỗn
hợpPEtOH/nước thu được các chất tinh khiết 4a-g với hiệu suất 66-91%.
Hỗn hợp của các chất 46a-g với ethyl 2-bromopropionat, K2CO3 trong aceton
ởđiều kiện đun(hồi$lưu(thu(được 5a-g với hiệu suất 71%-90% Các hợp chất.này được
kiềm hóa b ằng dung dịch NaOH để chuyển về dạng muối, sau(đó, được-acid hóa để
tạo ra 6a-g Hiệu suất của phản ứng này là 57-75%.
Hình 1 16.Sơ đồ tổng hợp một số 1,2,4-triazolin-3-thion mang khung adamantan
Ngoài ra, hợp chất carbohydrazid XII phản ứng với CS2 trong s ự hiện diện của
KOH,sau đó thêm%hydrazin$để đóng vòng tạo ra hợp c hất 47 Hợp chất này thực hiện phản ứng tương tự như tạo 6a-g thu0được hợp chất 48 với hiệu suất 95%.
11
Trang 28Năm 2010,8 Al-Omar M.A và CS [12] đã tổng hợp các hợp chất
5-(1-adamantyl)-4-arylideneamino-3-mercapto-1,2,4- triazol 51a-v.9Sơ đồ tổng
hợpPđược tóm tắt.như Hình 1 17
Hình 1 17.Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,2,4- triazol-
3-mercapto-4-arylideneamino mang khung adamantan
Trong đó, 1-adamantyl carboxylic acid (X), được ester hóa để tạo ra XI Hợp chất.nàyhđược-hydrazid$hóadưới tác dụng c ủa hydrazin thu(được XII Chất này tham
gia phản ứng với CS 2/KOH trong EtOHthu(được 49.9Dưới tác dụng của hydrazin, 49 đóng vòng tạo thành 50 Cuối cùng, 50 ngưng tụ với$các aldehydhthơm tạo ra c ác hợp
chất 51a-v.
Năm 2010, Kadi A.A.9và CS4[77] đã tổng hợp một số
1,3,4-thiadiazol-2-thion 11a-c và 1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl 52a-d theo sơ đồ Hình 1 18.
Hình 1 18.Sơ đồ tổng hợp một số 1,3,4-thiadiazol -2-thion và
1,3,4-thiadiazol-2-sulfanyl mang khung adamantan
Hợp chất 10 là chìa khóa quan trọngGđể tổng hợp các chất 11a-c và 52a-d được
tạo ra bởi cho kali N'-(1-adamantylcarbonyl)dithiocarbazat (49) phản ứng với acid H2 SO 4
98% ở nhiệt.độ phòng Hợp chất 10 sau(đó được-đun hồi$lưu#với các benzyl
Trang 29clorid/K2CO3 khan trong EtOH thu được 52a-d với hiệu suất từ 75-90 Theo hướng khác, 10 phản ứng với$các piperazin và4formaldehyd 37 trongGEtOH dưới$điều ki ện đun(hồi lưu tạo ra hợp chất 11a-c với hiệu suất 36-52%.
Trong nghiên cứu này, các chất
N-[5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N'-arylthioure 15a-c và 5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazolin-2-on (54) cũngG được tổng hợp từ chất trung gian 5-(1-adamantyl)-2-ami no-1,3,4-thiadiazol (9h) (Hình 1 19).
Hình 1 19 Tổng hợp một số
N-[5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N'-arylthioure
Hợp chất 9h được tổng hợpPtheoF2Ncon đường từ 1-adamantylcarbohydrazid (XII) hoặc từ acid 1-adamantylcarboxylic (X).9 Sau) đó, 9h phản ứng với các arylisothiocyanat trong DMF ở điều kiện&đun(hồi$lưu(thu được 15a-c với hiệu suất 27-
34 Theohướng khác , 19 phản ứng với NaNO2 /HCl tạo ra 54 với hiệu suất 61%.
Trang 30Trong nghiên cứu này, các aldehyd dị vòng tương ứng phản ứng với
adamantan-1-carbohydrazid (XII) trong EtOH dưới$điều kiện đun(hồi$lưu tạo ra các chất 16a-c, 17 và 18 với hiệu suất 62-90% Các chất 55a-c được tạo thành nh ờ phản ứng giữa anhydrid acetic với 16a-c dưới$điều kiện đun(hồi$lưu (hiệu suất 48-55%).
Năm 2013, t rong một nghiên cứu khác, Al Emam A.A và CS [48] đã tổng hợp
và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm các chất
5-(adamantyl)-2-aminomethyl-1,2,4 triazolin-3-thion 58a-g và 59a-o (Hình 1 21) Trong nghiên c ứu này, acid adamantylcarboxylic ( X) được ester hóa bởi CH3OHdưới xúc tác H2SO4 tạo ra XI Hợp chất.nàyhđược chuyển hóa thành hydrazid XII nhờ hydrazin&và sau(đó phản ứng với các isothiocyanat tạo ra các thiosemicarbazid trung gian 56a,b Các hợp c hất này được-đóngGvòng tạo ra 57a,b.9Bước tiếp theo, 57a,b phản ứng với$các
1-amin&thơm bậc 18dưới sự hiện diện của formaldehyd trong EtOH tạo thành các
5-(1-adamantyl)-2-aminomethyl-1,2,4 triazolin-3-thion 59a-o với hiệu suất 71-92% Các base Mannich 58a-g được tạoFra tương tự nhờ phản ứng c ủa 57a,b với các piperazin có sự hiện diện của formaldehyd trong EtOH (hiệu suất 48-85%).
Hình 1 21.Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-adamantyl)-2-aminomethyl-1,2,4
triazolin-3-thion
Trang 31Ngoài ra, các hợp chất
5-(1-adamantyl)-4-(hydroxybenzylidenamino)-2-(1-piperaz inylmethyl)-1,2,4-triazolin-3-thion 61a-i cũngGđược tổng hợp theo con
các piperazin tương ứng dưới sự hiện diện của formaldehydhtrong EtOHthu được
61a-i.
Năm 2014,8Al-Abdullah E S và CS [7] đã tổng hợp một số
1,2,4-triazol-3-thiol mang khung adama ntan là các dẫn chất base Mannich của các piperazin 19a-f.
ConFđường t ổng hợpPđược tóm tắt như Hình 1 23 TheoFđó, các hợp chất
19a-f được tổng hợp từ acid 1-adamantyl carboxylic (X) tương tự con đường tổng hợp 58a-g [48] Hiệu suất của)bước cuối cùng là 51-92%.
Hình 1 23.Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,2,4-triazol-3-thiol mang khung
adamantan
15
Trang 32Ngoài ra, các tác giả đã tổng hợp một số
5-(1-adamantyl)-4-methyl-1,2,4-triazolin -3-thion chứa nhóm thế aminomethyl 20a-d và 62a-d (Hình 1 24).
Hình 1 24 Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất
5-(1-adamantyl)-4-methyl-1,2,4-triazolin-3-thion
Hợp chất trung gian 50 được tổng hợpPtươngGtự như công&bố trước
[48] đi từ carbohydrazid XII Các chất 20a-d và 62a-d được tổng hợp từ 57a và N,
N-diethyl-2-aminoFclorid5tương&ứng trong s ự hiện diện của KOH/EtOH ở điều
kiện đun(hồi$lưu trong 3 giờ Sản phẩm tạo ra tinh chế bằng sắc ký c ột với hệ
Năm 2014,8Al-Abdullah và CS [6] đã tổng hợp và thử tác dụng ch ốngtăng đường huyết của một s ố base Mannich t ừ các 5-(1-adamantyl) -1,2,4-triazolin-3-thion có các nhóm thế khác nhau ở vị trí số 4 (Hình 1 25)
Hình 1 25.Sơđồ tổng hợp một số base Mannich từ 5-(1-adamantyl)
-1,2,4-triazolin-3-thion thế vị trí số 4
Nghiên cứu nàyhđi từ acid adamantan-1-carboxylic (XII) tương t ự như nghiên% cứu(trước [7] Ở bước cuối cùng, các hợp chất 57f, 57e phản ứng với
các piperazin tương ứng và formaldehyd trong EtOH ở điều kiện đun(hồi$lưu(thu
được các base Mannich 63a-l với hiệu suất từ 59-92%.
Trang 33kiện đun hồi$lưu Hiệu suất đạt từ 68-95%.
Năm 2017, Al-Wahaibi L H và CS [13] đã tổng hợp một số hợp chất mang
cầu nối adamantan-thioure 29a-e và 30a-e theo sơ đồ được trình bày ở Hình 1 27.
Hình 1 27.Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất adamantan-thioure
Nghiên cứu này kh ởi$đầu từ 1-aminoadamantan (IV) qua một số bước-để tạo
ra các trung gian 24a và 25 tương tự như nghiên cứu của Al-Abdullah A A và CS
[8].Các chất này phản ứng với$các arylmethyl bromid tươngGứng dưới sự có mặt của K2CO3 khan ở điều kiện đun hồi$lưu thu được 18a-e và 19a-e, hiệu suất 75-95%.
Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp một số hợp chất
4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl) piperidin-1-carbothioimidat theoFsơ đồ như0sau (Hình 1 28).
17
Trang 34Hình 1 28.Sơđồ tổng hợp một số 1-carbothioamidat mang khung adamantan
TheoF con đường này, 1-adamantylisothiocyanat (VI) và 1-methylpipe razin
trongG EtOHđược- đun(hồi$ lưu( thu được
N-(adamantan-1-yl)-4-methylpiperazin-1-carbothioamid (66d) 1-Adamantylisothiocyanat (VI) phản ứng với piperazin trong EtOH tạo ra 66a.9Các arylmethyl bromid tương ứng phản ứng với 66a và K2CO3
trong N, N'-dimethylformamid ở nhiệt.độ phòng trong 24 giờ thu được 22a-c.
Ngoài ra, các chất 1,3-di(1-adamantyl)ure 69, thiazolidin-4-on 70 và arylidenethiazolidin-4-on 71a-b cũngGđược tổng hợp theoFsơ đồ như Hình 1 29.
5-Hình 1 29 Sơ đồ tổng hợp 1,3-di(1-adamantyl)ure 69, thiazolidin-4-on 70 và các
5-arylidenethiazolidin-4-on 71a-b
TheoF đó, 1-adamantyl isothiocyanat (VI) phản ứng với 1-aminoadamantan (IV)
để tạo thành hợp chất trung gian chìa khóa của quá trình là 1,3-bis(adamantan-1-yl)thiourea
(68) với hiệu suất 75% Hợp chất 68 sau đó được-đóng&vòng nhờ tác nhân alkyl hóa
acid cloroacetic và CH 3 COONa khan trong vi sóng 10 phút ở mức năng lượng 700W.9Sau(đó,*hỗn hợp phản ứng được-thêm%nước-đá<để tạo tủa thô Lọc tủa,
rửa sạch bằng nước và kết tinh lại trong EtOH thu được 70 với hiệu suất 72%.
Hợp chất 69 được tạo ra với$tác nhân&tương tự như 25 nhưng khôngGsử dụng
vi sóng mà thực hiện bằng đun hồi$lưu thông thường 71a-b được tạo ra nhờ phản
Trang 35Những nghiên cứu ở trên cho thấy, các hợp chất mang khung adamantantổng hợpPđược là rất phong phú, có thể đi theo nhiều(con đường khác nhau vàtạo ra nhiều nhóm chất có hoạt tính sinh học khác nhau Tuy nhiên, về cơ bản các
con đường tổng hợp đều(đi từ 1-aminoadamantan (IV), 1-adamantylisothiocyanat (VI) hoặc acid 1-adamantyl carboxylic (X) Như vậy có thể thấy, tổng hợp các chất chứa khung adamantan từ 1-aminoadamantan ( IV), 1-adamantylisothiocyanat ( VI) hoặc acid 1-adamantyl carboxylic (X) là một.hướng đi triển vọng để tạo ra các
hợp chất tiềmTnăng về tác dụng sinh học
1.2 TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN
Các hợp chất azomethin do Hugo Schiff công bố lần&đầu(tiên&năm 1864:[148] Đây là4một nhóm chất có nhiều ứng dụng và được nghiên cứu cả về mặttổng hợp hóa học và hoạt tính Bản chất của hợp chất này là một.đồng đẳng chứanitơ của một aldehyd hoặc của một keton trong đó nhóm carbonyl (>C=O) bịthay thế bởi hợp phần >C=N (imin)
Hình 1 30 Cấu tạo chung của hợp chất azomethin
Trước-đây, azomethin.còn&gọi là các hợp chất base Schiff - là sản phẩmTngưng tụ của các aldehyd hoặc keton với các amin bậc 1 Ngày nay, các azomethin&được mở rộng bao gồm cả các base Schiff, thiosemicarbazon và carbohydrazon.
Hình 1 31 Các hợp chất azometh in
Theo nhiều nghiên cứu, hoạt tính nổi bật nhất của các azomethin là khángkhuẩn, kháng nấm, ức chế sự nhân lên của t ế bào ung thư, kháng virus,&chốngviêm…% Sau(đây là một số hoạt.tính0được quan tâm
1.2.1 Tác dụng sinh học của các hợp chất azomethin
1.2.1.1 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các azomethin
Nhiều base Schiff có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm tốt Một số hợp chất
base Schiff của salicylaldehyd 72a-f (Hình 1 32) có hoạt tính tốt với P fluorescence (MIC 2,5-5,2 μg/ml) Các chất 72a, 72b, 72d-f có tác dụng kháng E coli với MIC từ
19
Trang 361,6-5,7μg/ml,Tso sánhmvới$kanamycin$có MIC = 3,9μg/ml.9Ngoài ra, 72a và
72b có tác dụng kháng S aureus với MIC tương ứng là 3,1 và 1,6_μg/ml [154].
Hình 1 32 Một số base Schiff của salicylaldehyd có tác dụng kháng khuẩn
Năm 2017,8 Harohally# và CS [66] đã tổng hợp các base Schiff từcinnamaldehyd, 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd và một s ố hợp chất.tương tự
Các hợp chất tổng hợpPđược- đều c ó hoạt tính kháng các chủng E coli, S.
aureus, S tiphimyrium và Listeria monocytogen với MIC từ 0,16-1,28 mg/ml.
Hình 1 33 Một số base Schiff từ cinnamaldehyd, 2
Hình 1 34 Một số thiosemicarbazon của acid N-(4-hippuric)
Trong nghiên cứu này, các hợp chất thu(được nhờ ngưng tụ với các aldehyd chứa nhóm halogen cho tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh Xem xét mối$t ương quan cấu trúc – tác dụng cho thấy, các chất tạo ra từ các aldehyd có nhóm thế đẩy điện tử trên&nhân thơm sẽ làm giảm hoạt tính Ngược lại, các chất tạo ra từ các keton khi có các nhómTđẩyhđiện tử (như0-CH 3 ) trên&nhân thơm sẽ làmTtăng hoạt tính [49].
Năm 2016,8 Vekariya và CSl [173] trên cơO sở nhận& định hợp phầnthiosemicarbazon là phần cấu(trúc mang dược tính trong nhiều hợp chất kháng nấm,
Trang 37kháng khuẩn, đã thiết kế tổng hợp các hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon vớicoumarin và4đánh giá tác-dụng kháng vi sinh vật của chúng (Hình 1 35) Nhiều
hợp chất tổng hợpPđược có tác dụng kháng E coli, P aeruginosa, S aureus.
Hình 1 35 Một số hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon với coumarin Trong
đó, các hợp chất có nhóm -Cl trên vòng phenyl cho tác dụng mạnh trên
chủng S aureus; khi có nhóm đẩyhđiện tử trên nhân phenyl thì tác dụng trên E coli là
tươngGđối mạnh Các hợp chất chứa nhóm thế -NO2 trên&nhân&thơmOcho tác
dụng ức chế P aeruginosa và S pyogenus Ngoài ra, các chất chứa nhóm thế -Cl trên nhân thơm có-tác dụng ức chế tốt chủng C albicans Khi thay thế gốc phenyl bởi
các gốc hydrocarbon no thì sẽ làm mất hoạt tính kháng nấm
Năm 2019,8 Prajapati) N P.9 và CS [128] đã tổng hợp các hợp chấtthiosemicarbazon mang khung 1,3-thiazol (Hình 1 36) bằng gia nhiệt vi sóng và thử
hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên một số chủng như0 E coli, S aureus, P.
aeruginosa, S pyogenes, C albicans, A niger , A clavatus Kết quả thực nghiệm
cho thấyh khi đầu mạch các thiosemic arbazol chứa hợp phần có tính thân dầu cao
(cyclohexyl) thì sẽ có tác dụng tốt.hơn
Hình 1 36 Một số thiosemicarbazon mang khung 1,3-thiazol
Năm 2020, Tittal R.K.9N.9và CS[166] đã tổng hợp các hợp chất lai hóagiữa thiosemicarbazon với 1,2,3-triazol (Hình 1 37)
Hình 1 37 Một số thiosemicarbazon lai hóa 1,2,3-triazol
Các hợp chất tổng hợp được-đều có tác dụng kháng lại các chủng B subtilis ,
S aureus, E coli, P aeruginosa, S enteric (0,0141-0,2146 mM) Các tác giả quan
21
Trang 38sát thấyhkhiđưa thiosemicarbazon vào phân&tử lai hóa với 1,2,3-triazol sẽ cảithiện hoạt tính kháng khuẩn.
Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm là một trong các tác dụng được quan tâm hàngGđầu của các hợp chất carbohydrazon NămT2010, Kumar D và CS [82] đã tổng hợpPvà đánh giá<tác.dụng kháng khuẩn của các hợp chất carbohydrazon chứa các gốc
hydrocarbon béo đầu mạch α Trong số đó,2hợp chất 81 (Hình 1 38) có tác d ụng tốt
nhất trên các chủng S aureus, B substitis và E coli (MIC = 0,86-2,09 mM) Hoạt tính
kháng khuẩn có vai trò quan trọng của gốc hydrocarbon no thân dầu ở đầu mạch.
Hình 1 38 Hợp chất carbohydrazon chứa,nhóm hydrocarbonno đầu mạch Năm
2012, Narang vàCS [111] đã tổng hợp và thử tác d ụng kháng S aureus,
B.subtilis và E coli của một số carbohydrazon chứa)đồng thời hợp phần
naphthalen-1-yloxy và g ốc phenyl (có các nhóm thế khác nhau) ở hai đầu mạch
Kết quả cho thấy, hợp chất 82 (Hình 1 39) có tác dụng t ốt nhất trong số các c
hất.đem*thử nhờ vai trò quan trọng của liên kết hydro giữa)nhóm hydroxylvà4nhóm2methoxy đẩyhđiện tử trên&nhân thơm Từ các nghiên cứu, tác giảcũng nhận&định rằng, hợp phần benzyliden là yếu tố quan trọng tạo nên hoạt tính
Hình 1 39 Carbohydrazon chứa hợp phần naphthalen-1-yloxy và gốc phenyl Năm
2012,8Wang và CS [176] đã tổng hợp các carbohydrazon của acid vanilic
và đánh giá tác dụng kháng khuẩn trên các chủng E coli, P aeruginosa, S aureus, B.
subti lis trên&môi trường thạch Kết quả cho thấy hợp ch ất 83 (Hình 1 40) có tác
dụng tốt Nguyên nhân có thể do hợp chất này có khả năngGtạo liên kết hydrovới$đích tác dụng nhờ sự hiện diện của)các-nhóm hydroxyl trên&nhân thơm
Hình 1 40 Hợp chất carbohydrazon từ acid vanilic
Trang 39Năm 2012,8Kumarkvà CS [83] đã tổng hợp các carbohydrazon chứa
khung indol có tác dụng ức chế chủng S aureus kháng methicillin (MRSA) Kết
quả cho thấy, hợp chất 84 (Hình 1 41) có tác dụng tốt.(MIC =18μg/ml) Tác dụng
kháng MRSA được cải thiện khi trên nhân phenyl có nhóm -OH và -Br.9Đồng thời,cầu nối carbohydrazon là yếu tố quan trọng góp phần tạo nên hoạt tính [83]
Hình 1 41 Hợp chất carbohydrazon chứa khung indol
Năm 2013, Tajudeenpvà CSl[164] đã tổng hợp các hợp chất carbohydrazon
từ isoniazid5và đánh0giáGhoạt tính kháng khuẩn trên các chủng B subtilis, S.
aureus, S pyogen, E faecalis, E coli, K pneumonia bằngGphương pháp pha loãng
trên& môi trường thạch Kết quả cho thấy, 85 (Hình 1 42) có tác dụng tốt nhất trong
các chất tổng hợpPđược nhờ có nhómTđẩyhđiện tử methoxy trên nhân phenyl
Hình 1 42 Hợp chất carbohydrazon từ isoniazid
1.2.1.2 Hoạttính gây độc tế bàoungthư của các azomethin
Theo nghiên cứu của Zhang và CS [85], các base Schiff là dẫn chất của piperidon/cyclohexanon (Hình 1 43) có hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư
Đáng chú ý,các chất này có tác dụng chọn lọc, gây độc tế bàoFung(thưGnhưngít.gây độc tế bào thường
Hình 1 43 Các hợp chất base Schiff là dẫn chất của 4-piperidon/cyclohexanon
23
Trang 40Theo nhiều nghiên cứu [65, 123] tổng hợp các isatin-β-thiosemicarbazonthấy rằng, hoạt tính gâyhđộc tế bào ungGthư của các hợp c hất này có vai tròquan trọng của hợp phần thiosemicarbazon (Hình 1 44).
Hình 1 44 Cấutrúc liên4quan đến tác dụng của hợp chất thiosemicarbazon 87
Năm 2006, HuW vàCS [73] đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào ung
thư trên các dòng P-388, A549, SGC -7901 của một số thiosemicarbazon (Hình 1 45)
Hiệu quả gây độc tốt nhất khi các hợp chất chứa nhóm thế pyrazinyl ở đầu mạch
Hình 1 45 Một số hợp chất thiosemicarbazon theo nghiên cứu của Hu W và CS Năm
2012, Soares M.`A vàCS [157] đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế
bào ung thư của các thiosemicarbazon chứa khung pyridin (Hình 1 46) Các chất nàyđược-đánh0giá tác dụng gây độc tế bào MCF-7; tế bào thần&kinh đệm T98G vàU87 Tác dụng của 13 chất tổng hợpPđược mạnh hơn&nhiều lần (IC50 từ 0,16-160nM) so với chất tham chiếu etoposid Tác dụng trên tế bào MCF7 là mạnh nhất Nghiên
cứu này cũngGnhận&định các chất có nhóm thế ở vị trí ortho trên nhân&thơm có hoạt tính mạnh hơn&các chất có nhóm thế ở vị trí para và meta.
Hình 1 46 Một số hợp chất thiosemicarbazon ch ứa khung pyridin
Năm 2014, Vandresenpvà CS [170] đã tổng hợp các thiosemicarbazon là dẫn chất của các limonen (Hình 1 47).9Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư0thần&kinh đệmTU251,8ung&thư0sắc tố UACC-62,ung(thư0vú MCF-7, ung&thư buồng trứng ADR/RES, OVCAR-03, ung&thư phổi NIC-H460, ung thư tiền