Hóa lý học, Phản ứng thủy phân, Phương pháp hóa tin, Hoạt tính xúc tác, Enzym

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỐNG THỊ THU CÚC GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG THỦY PHÂN ACETYLCHOLINE VỚI XÚC TÁC ENZYM ACETYLCHOLINESTERASE BẰNG PHƢƠNG PHÁP HÓA TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỐNG THỊ THU CÚC GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG THỦY PHÂN ACETYLCHOLINE VỚI XÚC TÁC ENZYM ACETYLCHOLINESTERASE BẰNG PHƢƠNG PHÁP HĨA TIN Chun ngành: Hóa lý thuyết Hóa lý Mã số: 62.44.01.19 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC CẤP ĐẠI HỌC QUỐC GIA TS Nguyễn Hữu Thọ GS TSKH ĐẶNG ỨNG VẬN GS TS Lâm Ngọc Thiềm Hà Nội - 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác Tác giả Tống Thị Thu Cúc MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .6 MỞ ĐẦU 10 CHƢƠNG TỔNG QUAN .13 1.1 Tổng quan đối tƣợng nghiên cứu 13 1.1.1 Cấu trúc 13 1.1.2 Cơ chế phản ứng xúc tác enzym 21 1.1.3 Một số chất ức chế acetylcholinesterase 24 1.2 Tình hình nghiên cứu 26 1.3 Tổng quan phƣơng pháp nghiên cứu 27 1.3.1 Phƣơng pháp học phân tử 27 1.3.2 Phƣơng pháp phiếm hàm mật độ 31 1.3.3 Phƣơng pháp kết hợp học lƣợng tử - học phân tử (QM/MM) 37 1.3.4 Kĩ thuật protein docking .39 CHƢƠNG NGUỒN DỮ LIỆU VÀ CÔNG CỤ NGHIÊN CỨU 41 2.1 Nguồn liệu 41 2.2 AutoDock Vina 1.1.1 45 2.3 Gaussian 09W GaussView 5.0.8 .45 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .49 3.1 Kết khảo sát docking cho chất acetylcholine 49 3.1.1 Kết docking acetylcholinesterase cá đuối điện 49 3.1.2 Kết docking acetylcholinesterase ngƣời .54 3.2 Kết tính QM/MM cho phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ xúc tác enzym cá đuối điện ngƣời 57 3.2.1 Kết tính QM/MM cho phản ứng cá đuối điện 57 3.2.2 Kết tính QM/MM cho phản ứng ngƣời .76 3.3 Kết khảo sát ảnh hƣởng số chất đến acetylcholinesterase 96 3.3.1 Kết docking donepezil .98 3.3.2 Kết docking galantamin 101 3.3.3 Kết docking tacrin 105 3.3.4 Kết docking neostigmin 109 3.3.5 Kết docking physostigmin 112 3.3.6 Kết docking rivastigmin .116 3.3.7 Ảnh hƣởng chất ức chế gắn kết hốc phản ứng 119 KẾT LUẬN .122 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO .123 CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 124 TÀI LIỆU THAM KHẢO .125 PHỤ LỤC .138 PHỤ LỤC .139 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt AMBER B3LYP Tiếng Anh Tiếng Việt Assisted Model Building AMBER with Energy Refinement (Tên trƣờng lực) Becke Lee-Yang-Parr Becke Lee-Yang-Parr (Tên phiếm hàm) DFT Density Functional Theory Lý thuyết phiếm hàm mật độ EE Electronic Embedding Nhúng điện tử GAFF General Amber Force Field Trƣờng lực AMBER khái quát GGA Generalized Gradient Sự gần gradient suy rộng Approximation HF Hartree – Fock LDA Local Hartree – Fock Density Sự gần mật độ địa phƣơng Approxiamtion MM Molecular Mechanics ONIOM Our Cơ học phân tử N-layered Obitan phân tử Cơ học phân tử tích own Integrated molecular Orbital hợp N lớp and molecular Mechanics PDB Protein Data Bank Ngân hàng liệu protein QM Quantum Mechanics Cơ học lƣợng tử RMSD Root Mean Square Độ lệch (căn) bình phƣơng trung bình (Độ lệch chuẩn) Deviation * Trên hình vẽ luận án, dấu "." đƣợc dùng để ngăn cách phần thập phân dii khoảng cách nguyên tử thứ i cấu * trúc thứ nguyên tử thứ i cấu trúc thứ hai DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Kết docking acetylcholine lên acetylcholinesterase 48 cá đuối điện Bảng 3.2 Kết docking acetylcholine lên acetylcholinesterase 49 cá đuối điện nhánh Ser200 His 440 quay tự Bảng 3.3 Kết docking acetylcholine lên acetylcholinesterase 52 ngƣời Bảng 3.4 Năng lƣợng momen lƣỡng cực Model phản ứng cá 67 đuối điện Bảng 3.5 Khoảng cách (Å) số nguyên tử trạng thái 74 Tp_INT1 Ho_INT1 Bảng 3.6 Năng lƣợng momen lƣỡng cực Model phản ứng 84 ngƣời Bảng 3.7 Kết docking donepezil lên acetylcholinesterase cá 93 đuối điện Bảng 3.8 Kết docking donepezil lên acetylcholinesterase 94 ngƣời Bảng 3.9 Kết docking galantamin lên acetylcholinesterase 96 cá đuối điện Bảng 3.10 Kết docking galantamin lên acetylcholinesterase 98 ngƣời Bảng 3.11 Kết docking tacrin lên acetylcholinesterase cá 100 đuối điện Bảng 3.12 Kết docking tacrin lên acetylcholinesterase 102 ngƣời Bảng 3.13 Kết docking neostigmin lên acetylcholinesterase cá đuối điện 104 Bảng 3.14 Kết docking neostigmin lên acetylcholinesterase 106 ngƣời Bảng 3.15 Kết docking physostigmin lên 108 acetylcholinesterase cá đuối điện Bảng 3.16 Kết docking physostigmin lên 109 acetylcholinesterase ngƣời Bảng 3.17 Kết docking rivastigmin lên acetylcholinesterase 111 cá đuối điện Bảng 3.18 Kết docking rivastigmin lên acetylcholinesterase 113 ngƣời Bảng 3.19 Độ lệch tiêu chuẩn cấu trúc phức có chất ức chế gắn kết bên hốc phản ứng 115 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Cấu trúc bậc acetylcholinesterase cá đuối điện 16 Hình 1.2 Cấu trúc bậc acetylcholinesterase ngƣời 17 Hình 1.3 Vị trí tâm xúc tác phân tử acetylcholinesterase 18 Hình 1.4 Cấu trúc bậc acetylcholinesterase cá đuối điện 19 Hình 1.5 Cấu trúc bậc acetylcholinesterase ngƣời 19 Hình 1.6 Ánh xạ từ khơng gian cấu hình lên tập số thực 38 Hình 2.1 Ảnh hƣởng độ phân giải đến khả xác định xác cấu trúc từ nhiễu xạ đồ 40 Hình 2.2 Cấu trúc acetylcholinesterase cá đuối điện (1EVE) 41 Hình 2.3 Cấu trúc acetylcholinesterase ngƣời (4EY4) 42 Hình 2.4 Phân vùng QM, MM cho hệ phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ xúc tác acetylcholinesterase 45 Hình 3.1 Cấu trúc tối ƣu momen lƣỡng cực acetylcholine 46 Hình 3.2 Cấu trúc acetylcholine đƣợc đƣa vào khảo sát docking 46 Hình 3.3 Không gian khảo sát docking enzym cá đuối điện Hình 3.4 Các vị trí gắn kết thuận lợi acetylcholine lên acetylcholinesterase cá đuối điện Hình 3.5 Trạng thái gắn kết có mức lƣợng thấp acetylcholine lên enzym cá đuối điện Hình 3.6 Không gian khảo sát docking acetylcholinesterase ngƣời Hình 3.7 Các vị trí gắn kết thuận lợi acetylcholine lên enzym ngƣời Hình 3.8 Trạng thái gắn kết có mức lƣợng âm acetylcholine lên enzym ngƣời 47 49 51 51 53 54 Hình 3.9 Cấu trúc tối ƣu Tp_INT1 55 Hình 3.10 Sự biến đổi cấu trúc acetylcholine nằm hốc 56 phản ứng enzym cá đuối điện so với acetylcholine tự Hình 3.11 Sự biến đổi cấu trúc tâm xúc tác enzym cá đuối điện trạng thái Tp_INT1 so với chƣa có chất 57 Hình 3.12 Cấu trúc tối ƣu Tp_INT2 58 Hình 3.13 Cấu trúc tối ƣu Tp_INT3 59 Hình 3.14 Đƣờng quét giai đoạn tạo phức cá đuối điện theo khoảng cách C(24) – O(6) Hình 3.15 Cấu trúc trạng thái chuyển tiếp giai đoạn tạo phức Tp_TS1 Hình 3.16 Cấu trúc tối ƣu điểm ảnh số đƣờng quét giai đoạn tạo phức Hình 3.17 Đƣờng quét giai đoạn tách choline cá đuối điện theo khoảng cách N(11) – H(14) Hình 3.18 Cấu trúc trạng thái chuyển tiếp giai đoạn tách choline Tp_TS2 Hình 3.19 Sơ đồ biến đổi lƣợng trình tạo phức tách choline cá đuối điện Hình 3.20 Tiến trình phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ enzym cá đuối điện 60 61 62 63 64 65 66 Hình 3.21 Cấu trúc Tp_Vir1 68 Hình 3.22 Cấu trúc Tp_Vir2 68 Hình 3.23 Cấu trúc Tp_Vir3 69 Hình 3.24 Sự biến đổi cấu trúc phản ứng thủy phân acetylcholine cá đuối điện 70 Hình 3.25 Cấu trúc Tp_Vir1Trp 71 Hình 3.26 Cấu trúc Tp_Vir2Trp 72 Hình 3.27 Cấu trúc tối ƣu Ho_INT1 73 Hình 3.28 Phần QM trạng thái Tp_INT1 Ho_INT1 74 Hình 3.29 Sự biến đổi cấu trúc tâm xúc tác enzym ngƣời trạng thái Ho_INT1 so với chƣa có chất Hình 3.30 Cấu trúc tối ƣu Ho_INT2 75 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lâm Ngọc Thiềm (2008), Cơ sở hóa học lượng tử, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Đặng Ứng Vận (2003), Động lực học phản ứng hóa học, NXB Giáo dục, Hà Nội Đặng Ứng Vận (2007), Giáo trình Hóa tin sở, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội Tiếng Anh Agarwal P K., Billeter S R., Rajagopalan P T R., Benkovic S J., and Hammes-Schiffer S (2002), "Network of coupled promoting motions in enzyme catalysis", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99(5), pp 2794-2799 Agarwal P K (2005), "Role of Protein Dynamics in Reaction Rate Enhancement by Enzymes", Journal of the American Chemical Society 127(43), pp 15248-15256 Bazelyansky M., Robey E., and Kirsch J F (1986), "Fractional DiffusionLimited Component of Reactions Catalyzed by Acetylcholinesterase", Biochemistry 25(1), pp 125-130 Becke A D (1992), “Density-functional thermochemistry III The role of exact exchange”, J Chem Phys 98(7), pp 5648-5652 Birks J., Harvey R J (2006), "Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease", Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD001190 Birks J (2006), "Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease", Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD005593 10 Blake C C F., Koenig D F., Mair G A., North A C T., Phillips D C., and Sarma V R (1965), "Structure of Hen Egg-white Lysozyme: A Three- 125 dimensional Fourier Synthesis at Å Resolution", Nature 206(4986), pp 757-761 11 Bourne Y., Taylor P., Radic Z., Marchot P (2003), “Structural insights into ligand interactions at the acetylcholinesterase peripheral anionic site”, The EMBO Journal 22(1), pp 1-12 12 Briggs G E., Haldane J B S (1925), "A note on the kinetics of enzyme action", Journal of Biochemistry 19(2), pp 338-339 13 Buckley A W., Sassower K., Rodriguez A J., Jennison K., Wingert K., Buckley J., Thurm A., Sato S., and Swedo S (2011), "An Open Label Trial of Donepezil for Enhancement of Rapid Eye Movement Sleep in Young Children with Autism Spectrum Disorders", Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 21(4), pp 353-357 14 Burn D., Emre M., McKeith I., Deyn P P D., Aarsland D., Hsu C., and Lane R (2006), "Effects of Rivastigmine in Patients With and Without Visual Hallucinations in Dementia Associated With Parkinson's Disease", Movement Disorders 21(11), pp 1899-1907 15 Cheung J., Rudolph M J., Burshteyn F., Cassidy M S., Gary E N., Love J., Franklin M C., and Height J J (2012), “Structures of Human Acetylcholinesterase in Complex with Pharmacologically Important Ligands”, Journal of Medicinal Chemistry 55(22), pp 10282-10286 16 Chez M G., Buchanan T M., Becker M., Kessler J., Aimonovitch M C., and Mrazek S R (2003), "Donepezil hydrochloride: a double-blind study in autistic children", Journal of Pediatric Neurology 1(2), pp 83-88 17 Colletier J., Fournier D., Greenblatt H M., Stojan J., Sussman J L., Zaccai G., Silman I., and Weik M (2006), “Structural insights into substrate traffic and inhibition in acetylcholinesterase”, The EMBO Journal, 25(12), pp 2746-2756 126 18 Colovic M B., Krstic D Z., Lazarevic-Pasti T D., Bondzic A M., and Vasic V M (2013), “Acetylcholinesterase inhibitors: Pharmacology and Toxicology”, Current Neuropharmacology 11(3), pp 315-335 19 Cornell W D., Cieplak P., Bayly C I., Gould I R., Merz K M., Ferguson D M., Spellmeyer D C., Fox T., Caldwell J W., and Kollman P A (1995), "A Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic Acids, and Organic Molecules", Journal of the American Chemical Society 117(19), pp 5179-5197 20 Dvir H., Silman I., Harel M., Rosenberry T L., and Sussman J L (2010), “Acetylcholinesterase: From 3D structure to function”, Chemico-Biological Interactions 187, pp 10-22 21 Eisenmesser E Z., Bosco D A., Akke M., and Kern D (2002), "Enzyme Dynamics During Catalysis", Science 295(5559), pp 1520-1523 22 Eisenmesser E Z., Millet O., Labeikovsky W., Korzhnev D M., Wolf-Watz M., Bosco D A., Skalicky J J., Kay L E., and Kern D (2005), "Intrinsic dynamics of an enzyme underlies catalysis", Nature 438, pp 117-121 23 Ellis J M., DO (2005), "Cholinesterase Inhibibitors in the Treatment of Dementia", The Journal of the American Osteopathic Association 105(3), pp 145-158 24 Emre M., Aarsland D., Albanese A et al (2004), "Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson's Disease", The New England Journal of Medicine 351(24), pp 2509-2518 25 Feller D., Davidson E R (1990), “Basis Sets for Ab Initio Molecular Orbital Calculations and Intermolecular Interactions”, Reviews in Computational Chemistry Vol 1, pp 1-43 26 Fersht A (1984), Enzyme structure and mechanism (Second Edition), W H Freeman, New York 27 Froede H C., Wilson I B (1984), “Direct Determination of Acetyl-enzyme Intermediate in the Acetylcholinesterase-catalyzed 127 Hydrolysis of Acetylcholine and Acetylthiocholine”, Journal of Biological Chemistry 259(17), pp 11010-11013 28 Garret R H., Grisham C M (2010), Biochemistry (fourth edition), Brooks/Cole, Cengage Learning 29 Gaussian 09, Revision A.02, M J Frisch, G W Trucks, H B Schlegel, G E Scuseria, M A Robb, J R Cheeseman, G Scalmani, V Barone, B Mennucci, G A Petersson, H Nakatsuji, M Caricato, X Li, H P Hratchian, A F Izmaylov, J Bloino, G Zheng, J L Sonnenberg, M Hada, M Ehara, K Toyota, R Fukuda, J Hasegawa, M Ishida, T Nakajima, Y Honda, O Kitao, H Nakai, T Vreven, J A Montgomery, Jr., J E Peralta, F Ogliaro, M Bearpark, J J Heyd, E Brothers, K N Kudin, V N Staroverov, R Kobayashi, J Normand, K Raghavachari, A Rendell, J C Burant, S S Iyengar, J Tomasi, M Cossi, N Rega, J M Millam, M Klene, J E Knox, J B Cross, V Bakken, C Adamo, J Jaramillo, R Gomperts, R E Stratmann, O Yazyev, A J Austin, R Cammi, C Pomelli, J W Ochterski, R L Martin, K Morokuma, V G Zakrzewski, G A Voth, P Salvador, J J Dannenberg, S Dapprich, A D Daniels, O Farkas, J B Foresman, J V Ortiz, J Cioslowski, and D J Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009 30 Handen B L., Johnson C R., McAuliffe-Bellin S., Murray P J., and Hardan A Y (2011), "Safety and Efficacy of Donepezil in Children and Adolescents with Autism: Neuropsychological Measures", Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 21(1), pp 43-50 31 Hariharan P C., Pople J A (1973), “The Influence of Polarization Functions on Molecular Orbital Hydrogenation Energies”, Theoretica Chimica Acta 28, pp 213-222 32 Heinrich M., Teoh H L (2004), "Galantamine from snowdrop – the development of a modern drug against Alzheimer's disease from local 128 Caucasian knowledge", Journal of Ethnopharmacology 92(2-3), pp 147162 33 Hohenberg P., Kohn W (1964), “Inhomogeneous Electron Gas”, Physical Review Vol.136(3B), pp B864-B871 34 Hutchinson E G., Thornton J M (1996), "Promotif – A program to identify and analyze structural motifs in proteins", Protein Science 5(2), pp 212-220 35 Jann M W (2000), "Rivastigmine, a New-Generation Cholinesterase Inhibitor for the Treatment of Alzheimer's Disease", Pharmacotheray: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 20(1), pp 1-12 36 Jensen F (1999), Introduction to Computational Chemistry, John Wiley & Sons, England 37 Kamerlin S C L., Chu Z T., and Warshel A (2010), "On Catalytic Preorganization in Oxyanion Holes: Highlighting the Problems with the GasPhase Modeling of Oxyanion Holes and Illustrating the Need for Complete Enzyme Models", The Journal of Organic Chemistry 75(19), pp 6391-6401 38 Kamerlin S C L., Warshel A (2010), "At the dawn of the 21st century: Is dynamics the missing link for understanding enzyme catalysis?", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 78(6), pp 1339-1375 39 Kamerlin S C L., Warshel A (2011), "Multiscale modeling of biological functions", Physical Chemistry Chemical Physics 13, pp 10401-10411 40 Kamerlin S C L., Warshel A (2011), "The empirical valence bond model: theory and applications", Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science 1(1), pp 30-45 41 Koch W., Holthausen M C (2001), A Chemist’s Guide to Density Functional Theory (Second Edition), Wiley-VCH, Germany 42 Kopelman R (1988), "Fractal Reaction Kinetics", Science 241(4873), pp 1620-1626 43 Koshland D E (1994), “The Key-Lock Theory and the Induced Fit Theory”, Angewandte Chemie International Edition in English 33, pp 2375-2378 129 44 Kryger G., Silman I., Sussman J L (1999), “Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs”, Structure 7(3), pp 297-307 45 Lee C., Yang W., Parr R G (1988), “Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density”, Physical Review 37(2), pp 785-789 46 Lundberg M., Kawatsu T., Vreven T., Frisch M J., and Morokuma K (2009), “Transition States in a Protein Environment – ONIOM QM:MM Modelling of Isopenicillin N Synthesis”, Journal of Chemical Theory and Computation Vol 5, pp 222-234 47 Malouf R., Birks J (2004), "Donepezil for vascular cognitive impairment", Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD004395 48 Masgrau L., Roujeinikova A., Johannissen L O., Hothi P., Basran J., Ranaghan K E., Mulholland A J., Sutcliffe M J., Scrutton N S., Leys D (2006), "Atomic Description of an Enzyme Reaction Dominated by Proton Tunneling", Science 312(5771), pp 237-241 49 Matta C F (2010), Quantum Biochemistry, Wiley-VCH, Weinheim, Germany 50 Moraes W., Poyares D., Sukys-Claudino L., Guilleminault C., and Tufik S (2008), "Donepezil Improves Obstructive Sleep Apnea in Alzheimer Disease: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study", Chest Journal 133(3), pp 677-683 51 Morris G M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M F., Belew R K., Goodsell D S and Olson A J (2009), “Autodock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexiblity”, Journal of Computational Chemistry 16: 2785-91 52 Neet K E (1995), "Cooperativity in Enzyme Function: Equilibrium and Kinetic Aspects", Methods in Enzymology 249, pp 519-567 130 53 Nemukhin A V., Grigorenko B L., Morozov D I., Kochetov M S., Lushchekina S V., Varfolomeev S D (2013), “On quantum mechanical – molecular mechanical (QM/MM) approaches to model hydrolysis of acetylcholine by acetylcholinesterase”, Chemico-Biological Interactions 203, pp 51-56 54 Noetzli M., Eap C B (2013), "Pharmacodynamic, Pharmacokinetic and Pharmacogenetic Aspects of Drugs Used in the Treatment of Alzheimer's Disease", Clinical Pharmacokinetics 52(4), pp 225-241 55 Olsson M H M., Parson W W., and Warshel A (2006), "Dynamical Contributions to Enzyme Catalysis: Critical Tests of A Popular Hypothesis", Chemical Review 106(5), pp 1737-1756 56 Ordentlich A., Barak D., Kronman C., Flashner Y., Leitner M., Segall Y., Ariel N., Cohen S., Velan B., and Shafferman A (1993), "Dissection of the Human Acetylcholinesterase Active Center Determinants of Substrate Specificity", The Journal of Biological Chemistry 268(23), pp 17083-17095 57 Osterman L A (1984), Methods of Protein and Nucleic Acid Research Volume 2: Immunoelectrophoresis, Application of Radioisotopes, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg 58 Petersen R C., Thomas R G., Grundman M et al (2005), "Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment", The New England Journal of Medicine 352(23), pp 2379-2388 59 Pisliakov A V., Cao J., Kamerlin S C L., and Warshel A (2009), "Enzyme millisecond conformational dynamics not catalyze the chemical step", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106(41), pp.17359-17364 60 Plotnikov N V., Kamerlin S C L., and Warshel A (2011), "Paradynamics: An Effective and Reliable Model for Ab Initio QM/MM Free-Energy Calculations and Related Tasks", Journal of Physical Chemistry B 115(24), pp 7950-7962 131 61 Plotnikov N V., Warshel A (2012), "Exploring, Refining, and Validating the Paradynamics QM/MM Sampling", Journal of Physical Chemistry B 116(34), pp 10342-10356 62 Plotnikov N V., Prasad B R., Chakrabarty S., Chu Z T., and Warshel A (2013), "Quantifying the Mechanism of Phosphate Monoester Hydrolysis in Aqueous Solution by Evaluating the Relevant Ab Initio QM/MM FreeEnergy Surfaces", Journal of Physical Chemistry B 117(42), pp 1280712819 63 Pohanka M (2012), “Acetylcholinesterase inhibitors: a patent review (2008present)”, Expert Opinion on Therapeutic Patents 22(8), pp 871-886 64 The PyMOL (TM) Educational Product (2010), Schrodinger, LLC 65 Qizilbash N., Whitehead A., Higgins J., Wilcock G., Schneider L., Farlow M (1998), "Cholinesterase Inhibition for Alzheimer Disease: A Metaanalysis of the Tacrine Trials", The Journal of the American Medical Association 280(20), pp 1777-1782 66 Quinn D M (1987), “Acetylcholinesterase: Enzyme Structure, Reaction Dynamics, and Virtual Transition States”, Chem Rev Vol 87, pp 955-979 67 Raves M L., Harel M., Pang Y., Silman I., Kozikowski A P., and Sussman J L (1997), “Structure of acetylcholinesterase complexed with the nootropic alkaloid, (-)-hupezine A”, Nature Structural Biology 4, pp 57-63 68 Rojas-Fernandez C H (2001), "Successful Use of Donepezil for the Treatment of Dementia with Lewy Bodies", Annals of Pharmacotherapy 35(2), pp 202-205 69 Rosenberry T L (1975), “Acetylcholinesterase”, Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology 43, pp 103-218 70 Rosenberry T L (2010), “Strategies to Resolve the Catalytic Mechanism of Acetylcholinesterase”, Journal of Molecular Neuroscience, 40, pp 32-39 71 Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A., Gauthier S., Agid Y., Dal-Bianco P., Stahelin H B., Hartman R., Gharabawi M (1999), "Efficacy and safety of 132 rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial", The BMJ 318(7184), pp 633-638 72 Sanner M F (1999), “Python: A Programming Language for Software Integration and Development”, Journal of Molecular Graphics and Modelling Vol 17, pp 57-61 73 Savageau M A (1995), "Michaelis-Menten mechanism Reconsidered: Implications of Fractal Kinetics", Journal of Theoretical Biology 176(1), pp 115-124 74 Schnell S., Turner T E (2004), "Reaction kinetics in intracellular environments with macromolecular crowding: simulations and rate laws", Progress in Biophysics and Molecular Biology 85, pp 235-260 75 Scott L J., Goa K L (2000), "Galantamine: A Review of its Use in Alzheimer's Disease", Drugs 60(5), pp 1095-1122 76 Shafferman A., Kronman C., Flashner Y et al (1992), "Mutagenesis of Human Acetylcholinesterase: Identification of Residues involved in catalytic activity and in polypeptide folding", The Journal of Biological Chemistry 267(25), pp 17640-17648 77 Simoes M C R., Viegas F P D., Moreira M S et al (2014), "Donepezil: An Important Prototype to the Design of New Drug Candidates for Alzheimer's Disease", Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 14(1), pp 2-19 78 Singh N., Warshel A (2010), "Absolute binding free energy calculations: On the accuracy of computational scoring of protein-ligand interactions", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 78(7), pp 1705-1723 79 Singh N., Warshel A (2010), "A comprehensive examination of the contributions to the binding entropy of protein-ligand complexes", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 78(7), pp 1724-1735 80 Singh U C., Kollman P A (1986), “A combined Ab Initio Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Method for Carrying out Simulations on Complex Molecular Systems: Applications to the CH3Cl + Cl- Exchange 133 Reaction and Gas Phase Protonation of Polyethers”, Journal of Computational Chemistry 7(6), pp 718-730 81 Sussman J L., Harel M., Frolow F., Oefner C., Goldman A., Toker L., Silman I (1991), “Atomic Structure of Acetylcholinesterase from Torpedo californica: A Prototypic Acetylcholine-binding protein”, Science 253, pp 872-879 82 Tachikawa H., Igarashi M., Nishihira J., Ishibashi T (2005), “Ab initio model study on acetylcholinesterase catalysis: potential energy surfaces of the proton transfer reactions”, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 79, pp 11-23 83 Torrent M., Vreven T., Musaev D G., and Morokuma K (2002), “Effects of the Protein Environment on the Structure and Energetics of Active Sites of Metalloenzymes ONIOM study of Methane Monooxygenase and Ribonucleotide Reductase”, Journal of American Chemical Society 124(2), pp 192-193 84 Touchon J., Bergman H., Bullock R., Rapatz G., Nagel J., and Lane R (2006), "Response to rivastigmine or donepezil in Alzheimer's patients with symptoms suggestive of concomitant Lewy body pathology", Current Medical Research and Opinion 22(1), pp 49-59 85 Tougu V (2001), "Acetylcholinesterase: Mechanism of Catalysis and Inhibition", Current Medicinal Chemistry – Central Nervous System Agents 1(2), pp 155-170 86 Tousignant A., Pelletier J N (2004), "Protein Motions Promote Catalysis", Chemistry and Biology 11, pp 1037-1042 87 Traub S J., Nelson L S., and Hoffman R S (2002), "Physostigmine as a Treatment for Gamma-Hydroxybutyrate Toxicity: A Review", Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 40(6), pp 781-787 88 Tripathi A., Srivastava UC (2008), "Acetylcholinesterase: A versatile Enzyme of Nervous System", Annals of Neurosciences 15(4), pp 106-111 134 89 Trott O., Olson A J (2010), “AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading”, Journal of Computational Chemistry 31, pp 455-461 90 Villà J., Strajbl M., Glennon T M., Sham Y Y., Chu Z T., and Warshel A (2000), "How important are entropic contributions to enzyme catalysis?", Proceedings of the National Academy of the United States of America 97(22), pp 11899-11904 91 Wang J., Wolf R M., Caldwell J W., Kollman P A., and Case D A (2004), "Development and testing of a general AMBER force field", Journal of Computational Chemistry 25(9), pp 1157-1174 92 Warshel A., Levitt M (1976), “Theoretical Studies of Enzymic Reactions: Dielectric, Electrostatic and Steric Stabilization of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysozyme”, Journal of Molecular Biology 103, pp 227-249 93 Warshel A (2002), "Molecular Dynamics Simulations of Biological Reactions", Accounts of Chemical Research 35(6), pp 385-395 94 Warshel A., Sharma P K., Kato M., Xiang Y., Liu H., and Olsson M H M (2006), "Electrostatic Basis for Enzyme Catalysis", Chemical Reviews 106, pp 3210-3235 95 Warshel A (2014), "Multiscale Modeling of Biological Functions: From Enzymes to Molecular Machines (Nobel Lecture)", Angewandte Chemie International Edition 53(38), pp 10020-10031 96 Whittaker V P (1990), "The contribution of drugs and toxins to understanding of cholinergic function", Trends in Pharmacological Sciences 11(1), pp 8-13 97 Woodruff-Pak D S., Vogel R W III, and Wenk G L (2001), "Galantamine: Effect on nicotinic receptor binding, acetylcholinesterase inhibition, and learning", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98(4), pp 2089-2094 135 98 Wright D W., Hall B A., Kenway O A., Jha S., and Coveney P V (2014), “Computing Clinically Relevant Binding Free Energies of HIV-1 Protease Inhibitors”, Journal of Chemical Theory and Computation 10(3), pp 12281241 99 Xu F., Ding H (2007), "A new kinetic model for heterogeneous (or spatially confined) enzymatic catalysis: Contributions from the fractal and jamming (overcrowding) effects", Applied Catalysis A: General 317(1), pp 70-81 100 Yang L., Bahar I (2005), "Coupling between Catalytic Site and Collective Dynamics: A Requirement for Mechanochemical Activity of Enzymes", Structure 13, pp 893-904 101 York D M., Lee T (2009), Multi-scale quantum models for Biocatalysis: Modern Techniques and Applications, Springer 102 Zhou Y., Wang S., Zhang Y (2010), “Catalytic Reaction Mechanism of Acetylcholinesterase Determined by Born-Oppenheimer ab initio QM/MM Molecular Dynamics Simulations”, Journal of Physical Chemistry B 114(26), pp 8817-8825 103 Zvosec D L., Smith S W., Litonjua R., and Westfal R E J (2007), "Physostigmine for gamma-hydroxybutyrate coma: Inefficacy, adverse events, and review", Clinical Toxicology 45(3), pp 261-265 Websites 104 http://www.chemcraftprog.com 105 RCSB PDB Protein Data Bank, Crystal structure of Recombinant Human Acetylcholinesterase in the Apo state, 106 RCSB PDB Protein Data Bank, Looking at Structures, 136 107 RCSB PDB Protein Data Bank, Three dimensional structure of the antiAlzheimer drug, E2020 (Aricept), complexed with its target acetylcholinesterase, 108 RCSB PDB Protein Data Bank, 109 UniProt, P04058 – Aces_Torca, 110 UniProt, P21836 – Aces_Mouse, 111 UniProt, P22303 – Aces_Human, 137 PHỤ LỤC KÍ HIỆU CÁC AMINO AXIT Tên amino axit Tên viết tắt Kí hiệu Alanine Ala A Arginine Arg R Asparagine Asn N Axit Aspartic Asp D Cysteine Cys C Axit Glutamic Glu E Glutamine Gln Q Glycine Gly G Histidine His H Isoleucine Ile I Leucine Leu L Lysine Lys K Methionine Met M Phenylalanine Phe F Proline Pro P Serine Ser S Threonine Thr T Tryptophan Trp W Tyrosine Tyr Y Valine Val V PHỤ LỤC BẢNG QUY ĐỔI ĐƠN VỊ NĂNG LƢỢNG Hartree kJ/mol kcal/mol eV cm-1 Hartree 2625,50 627,509 27,212 2,1947x105 kJ/mol 3,8088 0,239 1,036x10-2 83,593 kcal/mol 1,594x10-3 4,184 4,336x10-2 349,75 eV 3,675x10-2 96,485 23,061 8065,5 cm-1 4,556x10-6 1,196x10-2 2,859x10-3 1,2398x10-4 ... sáng tỏ chế xúc tác nhóm enzym xúc tác cho phản ứng thủy phân - enzym esterase, cụ thể enzym acetylcholinesterase phƣơng pháp hóa tin - Nghiên cứu chế giai đoạn acetyl hóa phản ứng thủy phân acetylcholine... phƣơng pháp hóa tin để làm rõ yếu tố xác định hoạt tính enzym Lý lựa chọn đề tài Ngày nay, với hồn thiện phƣơng pháp tính hóa lƣợng tử, xâm nhập hóa học lý thuyết vào lĩnh vực xúc tác enzym ngày... 3.2 Kết tính QM/MM cho phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ xúc tác enzym cá đuối điện ngƣời 57 3.2.1 Kết tính QM/MM cho phản ứng cá đuối điện 57 3.2.2 Kết tính QM/MM cho phản ứng ngƣời