Đang tải... (xem toàn văn)
TỮơng tác thuốc (TTT) là một trong những nguyên nhân gây ra các biến cố bất !ợi cùa thuốc như xuất hiện độc tính hoặc phản ứng cổ hại, điều trị kém hiệu quả hoặ[r]
(1)và bổ sung dần Magnesi carbonat vào thời điểm sau 24h lên men; hiệu suất tạo Magnesi lacíat với mơi trường MRS bồ sung 2,6% sữa 67,9%
TÀI LIỄU THAM KHAO
1 P J M Baets (2013), "Process for the fermentative production of lactic acid from a pianỉ extract the presence of a caustic magnesium salt” WIPO Patent Application, EP2604696 A1
2 Bộ Y Tế (2012), Dược điển việt Nam IV, tr 375. British Pharmacopoeia Commission (BPC) (2010), Bristish Phaunacopedia, pp 1325
4 A M Eyal, p R Gruber, p McWilliams and D R Witkze, (1998), A process for the recovery of lactic acid, PCT Int, Appl, (Cargill incorporated USA) 26 pp.
5 J V Krrieken, R Otto, G N Nanninga, J j De Vries (2005), "Process for the preparation of lactic acid or lactate from a magnesium lactate comprising medium", United States Patent Office,u s 7705180 B2
6 Đàm Thanh Xuân, Lê Ngọc Khánh, Lê Thị Thu Hiền (2012) Nghiên cứu sử dụng tế bào vi khuần L acidophilus cố định chất mang alginaỉ lên men sản xuất calci iactat Tạp chí Hóa học, 50 (50A) pp117-121
7 F Widdei (2010), "Theory and Measurement of Bacterial Growth", Grvndpraktikum Mikrobiologie, Sem (BSc), Universitat Bremen, pp 4-11.
Phụ lục
Mg£.-D20-lí!
¥ t r ™
0SH1MAOZU
;£iil ™ty,gi*v/!CU m ' ' 'mì' ‘ “ m" ' ')í^ J Phụ lục Phổ hồng ngoại sản phẩm
■rỉ\sỳ
Phụ lục Phổ khối lượng MS sản phâm
Phụ lục Phổ cộng hường từ hat nhân proton sản phầm
, cực QUÂN V CỘNG HÒA XÀ.ilộl Cilú NGHĨA VIỆT NAM
vẰmMrniiKiBvrtcmvNix')! IB-Trán HiMTSng-HS Nội ĐT: 009555071.- 069553105
PIHẾỤ KIỂM NGHIỆM
(Kèi Qktỉlỉrh '«! «‘ifn<tlh()
SỐKN: 1SN-ŨỈ
Mâu để kiểm nxhiệm: MACNKSIUM LACTATE DiIIYDRA TE
iVn/ sàn xì: Bộ mơn Cống njjliiip Duọc-Dịì i lục Dược I lồ Nội
Sá lô; SSX: hạn đùng: Klùmj.cú SÍĐKSX; Khơng «ỏ
Nịịuờì rà mágiií m áu: Nguyen Miĩiíi Học in.iC I!à Nội
Ngái nhận mẫu: 21/10/2014 Kgttùi Ithệit mâu: !)S Vưungllửu QuJn
Yỉu cảu k tm nghiệm.' Kídm lr.1 clitị lưựHg
nứtheo: ÌÌR20I0 ịị
T in h Irọng m ấu th i Iiliiịn I'd k h i n iỡ m é n ip l m g t lí k ìỉ iu ttịihiiịiừl
Màn dóng trọng lúi Itiiun kill Nirâi rị rÌMg |r~ Y ẩ ĩỉc A Íi ” ™ “ " Ĩ C T \ \
1 Ttiili chái: iiội kei tinh líiing gỉỉi 'rihir ĩtỉĩig Dệ lan; Tan nirốc, liì lan Irong nước sủi II
lan Uong Kihaiiol %% -V tíịnli líitli: ■ Kíiàii ủng cùa ion Lacliii
- Pháiiú^ửrkmltíiái
4 Cóc p!(íj) lliír S : \ \ - Bị ironạ & rail! sắỉ^iíìts'Hichì livw
• C^ísỉUỈỊỊỊipiu
- sãl.tQ prill l ì ■ Kim ÌKỊĨĩìỷtigỵĩŨ ppírt
s Mái filioiwjiig liu lỉim khù: Từ RO-17,0%
6 lỉịnhlMợngiHimlin.mgMagncsi líictat (C6H!3MgOs)lừ
98.9-102,%, tinh ihcochố plàm tlíĩ làm kliỏ Đạt <98,25%)
KếUtiỊn; Máu kiíin tea đạt yiucấiciiciisuchidií Ihừiheo BP2010
Ha »ÍJJỈ 07 liuiii'i l ì nám WIJ , " ciìỉyi.n ố c
Ii0w; 'muNG
Phục lục Phiếu kiểm nghiệm sản phẩm
(2)-NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DANH SÁCH TƯƠNG TÁC THUỐC GIỮA MỘT SĨ THlÍỐC ĐIÈU TRỊ BA BỆNH THƯỜNG
GẬP Ở NGƯỜI CAO TUỎI TẠI TRÀ VINH
Nguyễn Ngọc Anh Đào (Dược sĩ, B ộ m ôn D ược trư n g Đ ại học Trà Vinh) TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Tương tác thuốc gây cốc biến cố bắt lợi, khiến điều trị hiệu quả, tăng nguy tử vong, đặc biệt bệnh nhân cao tuổi.
Mục tiêu: Xây dựng danh sâch tương tâc thuốc để xuất biện phấp x lý.
Đồi tượng va phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu thực hiẹn cắc đơn thuốc bệnh án bệnh nhân 60 - 69 tuổi điều trị Bệnh viện đa khoa tỉnh Trà vinh từ 01/01 - 31/12/2012 Danh sách tuưng tác thuốc được xây dựng dựa đống thuận sở liệu: (1) Tuưng tác thuốc ý định, (2) British National Formulary, (3) Drug interactions checker (www.drugs.com), (4) Drug interactions checker (www.medscape.com).
Kết quả: Nghiên cứu xây dựng danh sách 20 tuưng tác cần ý điều trị ba bệnh mãn tính tăng huyết áp, đài thào đường type II, thối hóa cột sổng khơng xốc đỉnh.
Kết luận: Danh sâch cấc tương tốc thuốc có triển vọng áp dụng khoa lâm sàng nhằm giảm thiểu tương tác đơn thuốc.
Từ khóa: Tương tấc thuốc SUMMARY
DEVELOPING A LIST OF IMPORTANT DRUG INTERACTIONS IN MEDICATION OF THE THREE MOST COMMON CHRONIC DISEASES IN ELDERLY PATIENTS IN TRA VINH PROVINCE
Nguyen Ngoc Anh Dao (Pharmacist, Department of Pharmacy, Tra Vinh University)
Background: Drug interactions can cause adverse events, make the treatment less effective, increase the risk of death, particularly in elderly patients
Objectives: To develop a list o f significant drug interactions and provide guidelines for circumventing or minimizing interactions.
Materials and methods: Data were collected from the prescriptions and medical records o f patients aged 60 - 69 years that were treated at Tra Vinh general hospital from 01/01 to 31/12/2012 The construction o f the list was based on the agreement among four drug interaction compendia: (1) Drug interactions and caution when prescribing, (2) British National Formulary, (3) Drug interactions checker (www.dnjgs.com), (4) Drug interactions checker (www.medscape.com)■
Results: A list o f 20 clinically important drug interactions in medication o f hypertension, type II diabetes, spondylosis was developed.
Conclusions: This list has the high potential to be applied to minimize the risk o f drug interactions in clinical practice.
Keyw ords: significant drug ĐẬT VÁN ĐỀ
TỮơng tác thuốc (TTT) nguyên nhân gây biến cố bất !ợi cùa thuốc xuất độc tính phản ứng cổ hại, điều trị hiệu thất bại, kéo dài thời gian điều trị, tăng chi phí điều trị vả chí tăng nguy tử vong bệnh nhân Người cao tuồi thường bị suy giảm chức quan đặc biệt gan, thận mắc nhiều bệnh lý mãn tỉnh đòi hỏi phải phối hợp thuốc thời gian đài Một số íhuốc có phạm vi điều trị hẹp, ỉíềm tàng nhiều độc tính, có nguy tương tác cao phối hợp
Tại Việt Nam, phần mềm chuyên ngành y dược phần mem quan iý thuốc bệnh viện đá phần chưa tích hợp chức quản lý tương tác írong đơn thuốc bệnh nhân, thay vào ổó phần mềm duyệt TTT sừ dụng cơng cụ tham khảo khong thức (2) Tuy nhiên, cốc sở liệu (CSDL) tra cứu thường không thống nhận định đánh giá mức độ nghiêm trọng tương tác Có tương tác xảy in vitro, in vivo iại không xảy lâm sàng Tỉ iệ cảnh báo
giả hệ thống phát TTT có ỉhể từ 17 ~ % <4,6) Việc cỏ nhiều cảnh báo đặc biệt cành báo giả dẫn đến việc bác sĩ bỏ qua số tương tác írong điều trị Điều ảnh hưởng xấu tới bệnh nhân họ bỏ qua cânh báo tương tác nghiêm trọng
Mục tiêu
Xẩy dựng mộỉ danh sách bao gồm tương tác nghiêm trọng, cần ý thuốc điều trị ba bệnh thương gặp ngứời cao íuổi Bệnh viện đa khoa tình Trà Vinh
Đề xuất biện pháp xử lý tương tác ĐÓI TựơNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN u Thỉết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hịi cứu Đơi tượng nghiên cứu
Tát 'đơn thuốc ngoại trú bệnh án nội trú bệnh nhân từ 60 - 69 tuổi điều trị Bệnh viện đa khoa tỉnh Trà Vinh thời gjan 01/01 -31/12/2012
Phương pháp thu thập số liệu
Các liệu đơn thuốc bệnh án cung
(3)-cấp từ phần mềm quản lý bệnh viện Thông tin chi tiết thuốc sử duncj bệnh án điều trị ba bệnh có tỉ lệ mắc cao nhat thu thập ghi vào phiếu khảo sáí
Phương pháp x lý phân tích số iiệu
Các số liệu xử lý phần mềm Microsoft Excel 2007
Tỉ lệ phần trăm nhóm bệnh thống kê để xác định bệnh mãn ỉính chiếm tỉ iệ cao Từ nhữnạ thuốc đưực sử dụng đơn thuốc bệnh án diễu trị ba bệnh này, lựa chọn hoạt chất đưa vào nghiên cứu thỏa man tiêu chuẩn sau:
Tiêu chuắn lựa chọn:
• Thuốc có tác dụng tồn thân
• Thuốc sử dụng phỗ biến dựa tổng liều sử dụng trung binh ngày D D D /100 bệnh nhân cao nhấí bão phủ họ dược lý
Tiêu chuẩn loại trừ:
• Thuốc sử dụng chỗ, dịch truyền, thuốc pha chế
• Thuốc thành phẩm có nguồn gốc từ dược liệu, vị thuốc y học cồ truyền
Trên sở thuốc xác định, tra cứu thông tin tương tác bốn CSDL:
• Tương tác thuốc va ý định - Bộ y t ế (1) • Phụ lục - Dược thư Anh 61 (British National Formulary )(3>
• Drug Interactions Checker (www.drugs.com) • Drug Interactions Checker (www.medscape.com) Danh sách cuối TTT cần ý đưa dựa đồng thuận CSDL theo hai mức đ ộ (5):
• Tương tác chống định:
TTT nhắt 3/4 CSDL ghi nhận mức độ Nếu chì xuất hay CSDL phải ghi nhận íí 2/3 2/2 CSDL mức độ
• Tương tác cần theo dõi:
TTT không đạt mức độ ỉỉ nhấỉ 3/4 CSDL ghi nhận mửc độ 2, phải co CSQL ghi nhận mức độ Nếu xuất CSDL TTT phải 2/3 2/2 CSĐL ghi nhận mức độ 2, írong cỏ CSDL ghi nhận mức độ
KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Ba bệnh có tì lệ măc cao người cao tu ổ i bệnh viện Trà Vinh
Năm 2012 có 28.294 bệnh nhân íừ 60 - 69 tuổi đến khám điều trị Bệnh viện đa khoa tình Trà Vinh Bệnh nhân nội trú chiếm 14,43%, ngoại trú chiếm 85,57% Tỉ lệ nam giới 55,7%, nữ giới íà 44,3% Tuổi trung bình bệnh nhân 63,50 ± 2,76 tuồi
30
2 5
2 0
15
10
s o
Ị 25.77
i '^‘ỉỉ_
1L
12.19 S?nạ
í~p
-SS-10.71
Ịp<Ị3S m SSH
II. fills
Ill jpìi| 2.63
1.43 5!® !
íìiiii KF Sì1 III PI Bag 11 ẸSM 1.21 1.17 1.23
/đ 2?
<&■ ■& & ■i?
„e»
■Q? Kt y
- 4
O’ é i&
4
jsr & lử
:ề 4T ^
Hình 1: TI lệ nhóm bệnh đư ợ c chần đoán xác định theo IC D 10
Trong năm 2012, ba nhóm bệnh có tỉ lệ cao bệnh nhân từ 60 “ 69 tuổi đến khám điều trị Bệnh viện đa khoa tỉnh Trà Vinh theo thứ tự bệnh hệ tuần hoàn, bệnh nội tiết dinh dưỡng chuyển hóa, bệnh hệ xương khớp mơ iiên Kết, ứng với nhóm bệnh, xác định bệnh chiếm tỉ lệ cao để khảo sát Các bệnh lần iượỉ tăng huyết áp vô (nguyên phát) chiếm 63.74% nhóm tuần hồn, bệnh đáí tháo đường khơng phụ thuộc insulin chiếm 80.14% nhóm nội tiết, thối hóa cột sống khơng xác định chiếm 20.38% tronq nhóm bệnh hệ xương khớp
Ngồi chan đốn bệnh chính, người cao tuổi thường mắc kèm số bệnh Trên đối tượng bệnh nhân nội trú, trũng bình mơt bệnh nhân mắc 1,69 ± 0,55 bệnh Như vậy, thấy đa số người cao tuồi điều trị nọí ỉrú Bẹnh viện đa khoa Trà Vinh có từ mọt bệnh mắc kèm trở ỉên Đây nguyên nhân đưa đến khả xảy TTT họ phải sử dụng phối hợp nhiều thuốc để chữa trị bệnh mắc lúc
(4)Bảng 1: Những thuốc thường dùng điều trị ba bệnh khảo sáí
NHOM THUOC NGOAI TRU NOI TRÚ
HOẠT CHAT Ị DDD/100BN HOAT CHAT I DDD/100BN THUOC ĐÍÊU TRI TÀNG HUYÊT Ap
ức chế thần kinh giao cảm trimetazidln 1226 trimetazidin ' 505 Giãn mạch trực tièp nitroglycerin 410 nitroglycerin 456 Kháng angiotensin receptor iỉ vaisartan 313 irbesartan 31
Ưc chế men chuyên perindopril 261 perindopri! 1157 Chẹn receptor beta - adrenergic bisoproloí 161 atenolol 24
Chen kênh calci nifedipin 129 nifedipin 17 Lợi tiêu hypoỉhiaãd 13 furosemid 25
THUOC ĐIÊU TRI ĐẰI THAO ĐƯỞNG
Dẫn chắt biguanid metformin 3896 metformin 212 Sulfamid hạ đường huyêt gliclazide 821 qliclazide 418 Hormon tuyên tụy insulin 215 insulin 358 ức chế alpha glucosidase acarbose 59 _
THUOC ĐIÊU TRI THOAI HOA COT SÔNG
Giãn mephenesin 573 eperison 667 NSAID ức chề chọn ỉọc c o x - celecoxib 132 celecoxib 1000
NSAID meloxicam 109 diclofenac 375 Khoáng chát calcium 98 -
-Corticoid betamethason 96 methyl prednisoion 533 Phòng trị bệnh khớp glucosamin 96 -
-ừc chê bơm proton (Thuốc hố trợ) omeprazoi 94 esomeprazol 1333 Opiate codein 46 codein 2300 Chốnq trâm cảm ba vịnq amitriptyiirì -
-Số lượng thuốc sử dụng trung bình bệnh nhân nội trú 5,62 ± 2,10 thuốc, số bệnh nhân ngoại trú 4,09 ± 1,46 thuốc Nhiều bệnh mắc kèm, nhiều thuốc sử dụng đống thời, ghi nhận trường hợp điển hình bệnh nhân nội trú cho sử dụng 13 thuốc lúc, yếu tố nguy dẫn tới TTT
Bảng 2: Danh sách tương tác thuổc ghi nhận từ sờ liệu hướng xử trí
A I Tương tác chônq đinh
Chưa ghi nhân tươnq tác chồnq đinh theo tiêu chí đề B Tươnq tảc cân theo dõi chặt chẽ
STT Cặp tương tác Hâu ỉươnq tác Hướnq xử trí betamethason -
insulin
Corticoid làm giảm tác dụng thuốc trị đái tháo đường vỉ chúng có
the gày ỉăng đường huyết
-Theo dõi chặt chẽ đường huyết bệnh nhân ỉrình điều trị rút corticoid khỏi phác đồ -Chỉnh liều thuốc tri đái tháo đường cần thiết -Chú ý theo dõi corticoid dùng da dạng
phun xịt gây tác dụng toồn thẩn betamethason -
metformin
Giảm tác dụng metformin celecoxib -furosemid Làm giảm tác dụng lợi tiêu tác
dụng hạ huyếí áp, tăng nguy suy thận, suy tim xung huyết
-Cân nhắc dùng nhóm thuốc giảm đau khác -Trong trườnq hợp bắt buộc phối hợp thường phải tăng
liều thuoc lợi tiểu tùy vào đáp ưng lâm sang -Theo dõi chặt chẽ chức thận, nong độ cảc chất
điện giải, tránh tránh nước cho bệnh nhân -Nếu có bết thường chức thận tăng K máu, hai thuốc nên ngưng cho đen tình trạng
được cải thiện celecoxib -
hypothiazid diclofenac - furosemid diclofenac “
hypothiazid meloxicam ~
furosemid
8 celecoxib - diclofenac Gia tăng ổơc tính cùa NSAIDs, tăng nguy xuất huyết tiêu hóa, suy
thận
-Các NSAID khơng nên dùng đồng thời -Giảm bớt NSAiD/ thay paracetamol, nểu
không cải thiện cân nhắc dùng thuốc giảm đau gây nqhiện
9 celecoxib - meloxicam
10 furosemid - atenolol Mặc dù dùng lâm sàng, phối hợp làm tăng glucose huyết, íăng nguy tụt huyết
áp, loạn nhịp thất tỉnh trạng giảm K gây bời thuốc lợi tiểu
-Theo dõi sò huyết ốp, đường huyết, nồng độ K huyết
-Khuyến cáo bệnh nhân thông báo cho bác sĩ xuất triệu chứng chóng mặi, suy nhược, ngầt, tim đập nhanh hoăc khơng đếu, háy
mẩt kiểm sốt đường huyết với bệnh nhân đái tháo đườnq
11 furosemid - bisoproloi Tăng nguy tụt huyết áp làm chậm nhịp tim
12 furosemid - irbesartan Thường hiệu gây nguy tụt huyết áp đặc biệt !à sau liều phổi
hợp K huyết thay đỗi khó dự đốn
(5)14 hypothiazid -
bisoprolol Tăng nguy tụí huyét áp chậm nhịp tỉm. -Khuyến cáo bệnh nhân thông báo cho bốc sĩ nếu xuất triệu chứng chóng mặt, suy nhược, ngất, tim đập nhanh không đều, mắt kiểm
soát đường huyet -Cân nhắc hiệu chỉnh liều -Theo dõi huyết áp thườnq xuyên 1b nifedipin - atenolol Phối hơp beta blocker thuốc
chẹn kênh calci thường có hiệu Tuy nhiên, sử dụng beỉa bíocker nifedipin báo cáo có khả gây hạ huyểt áp nghiêm trọng, suy
tim
-Cân nhắc sử dụng íhc chẹn kênh caỉci khác loại gây tương tác felodipin,
isradjpin, lacidipin, nicardipin, nimodipin -Cân nhắc giảm liều hai thuốc
-Theo dõi chức tim mạch bệnh nhân -Chú ý theo dõi bệnh nhân dùng beta blocker nhỏ
mắt 16 nifedipin - bisoprolol
17 perindopril - furosemid Sự kếí hơp thường an toàn hiệu quả, dẩu hiệu
hạ huyết áp (chỏng mặt, choáng, ngất xỉu) có thề xảy liều phổi
hợp đau ỉiên, đặc biệt liều thuốc lợi tiểu cao Tăng K huyết, suy thận
chí suy thận cấp
-Nêu bệnh nhân dùng furosemid lièu > 80 mg/ngàỵ, xem xét tạm thời ngừng thuốc lợi tiều giảm iieu
lượng vài ngày trước dùng ức che men chuyển
-Nếu việc giảm liều thuốc lợi tiểu khơng thích hợp, Ịiều ức chế men chuyển nên giắm sát chặí chẽ, băt đầu từ liều thấp nên uống trước
ngủ
-Tư vấn cho bệnh nhân vấn đề gặp, thấy dấu hiệu hạ huyết áp (chóng mật, chống) nên
nằm xuống
-Nếu hạ huyết áp tiếp diễn nên tạm giảm liều lợi tiểu
-Các chế phẩm phối hợp sẵn nên dùng bệnh nhân có tình trạng bệnh ổn định
-Theo dõi K huyết, chức thận Khi urê creatinin huyết íăng, giảm liều/ ngưng lợi tiều và/ ức chế men chuyền, điều tri phục hổi thề tích dich vả điên qiải 18 perindopril -
hypothiazid
19 perindopril -
irbesartan Tăng nguy hạ huyêt áp, suy thận, tăng K đăc biệt người suy tim -Theo dõi chức thận K huyết chặt chẽ 20 perindopril - valsartan
Đề xuất danh sách tư ng tác ngbiêm trọng hướng xử trí
Tra cứu írên CSDL, có 21 TTT thỏa mãn điều kiện Tương tác furosemid hypothiazid loại vi có khả gặp ịâm sàng tinh hai thuốc lợi tiểu phối hợp với nhìau Kết qua trình bày bảng 2, có 20 tương tác cần lưu ý mức độ 2, khồng có tương tác mức độ (chống định) Hướng xử trí đối chiếu, chọn ý kiến kiểm soát tương tác ghi nhận nhiều CSDL
Các tương tác liên quan tới thuốc trị tăng huyết áp chiếm íỉ lệ cao gồm 12 tương tác nhom lợi tiểu, nhóm chẹn beta, cùa nhóm ức chế men chuyển, nhóm ức chế angiotensin II receptor, nhóm ức chế kênh Ca Các tương íác liên quan tới thuốc điều trị thối hóa cột sống gồm nhóm NSAIDs, nhóm corticoid Các tương tác liên quan tới thuốc trị đái tháo đường type chiếm tỉ iệ thấp gồm insulin nhóm biguanid
KẾT LUẬN
Nghiên cứu xây dựng danh sách 20 tương tác cần ý thực hành lâm sàng Bệnh viện đa khoa tình Trà Vinh dựa sờ sử dụng CSDL có uy tín chứng ghi nhận y văn đồng thời đưa đề xuất hướng xử trí bắt buộc phải sử dụng cặp phổi hợp Danh sách có triển
vọng áp dụng khoa lâm sàng nhằm giảm ìhiểu tương tác đơn thuốc
TAI LIỆU THAM KHẢO
1 Bộ Y ỉế 2006 Tương tác thuốc ý định Nhà xuất bần Y học Hà Nội.
2 Hồng Thị Kim Huyền 2011 Kiểm sốt tương tác thuốc điều trị Bộ Y tế, Chăm sóc dược Nha xuất Y học Hà Nội
3 Joini Formulary Committee 2011 British National Formulary 61 British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London
4 Miile, Frederic 2008 Analysis o f overridden alerts in a drug-drug interaction detection system international Journal for Quality in Health Care 20 (6), pp 400-405
5 Nguyễn Đức Phương 2012 Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tâc thuốc càn ý thực hành khoa c - xương - khớp bệnh viện Bạch Mai Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường Đại học Dược Ha Nội Hà Nội
6 Yang, Hsuan-Chia 2010 Proactive Identification o f False Alert fo r Drug-Drug Interaction World Academy of Science Engineering and Technology 44 pp 1417-1420
www.drugs.com www.medscape.com www.dnjgs.com