Nghiên cứu vai trò của một số dấu ấn sinh học trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung research on the role of some biomarkers in the diagnosis of ectopic pregnancy TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO NGUYÊN HÙNG NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC TRONG CHẨN ĐỐN CHỬA NGỒI TỬ CUNG TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 CƠNG TRÌNH ĐƢỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Phạm Thị Thanh Hiền PGS.TS Trần Văn Khoa Phản biện 1: PGS.TS Lê Hoàng Phản biện 2: PGS TS Nguyễn Khang Sơn Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Xuân Hợi Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp Trường, họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi…… giờ…… ngày…… tháng…… năm…… Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện Học viện Quân y ĐẶT VẤN ĐỀ Chửa tử cung (CNTC) tượng trứng thụ tinh, làm tổ phát triển buồng tử cung, cấp cứu sản phụ khoa, không chẩn đốn, xử trí kịp thời, khối thai vỡ gây chảy máu ổ bụng đe dọa tính mạng người bệnh chí tử vong Hiện có 20 dấu ấn sinh học chửa tử cung xác đinh, có nhiều tiến chẩn đốn chửa ngồi tử cung cịn muộn, tỉ lệ chẩn đốn chưa đáng kể, phân biệt với chửa tử cung giai đoạn sớm cịn khó khăn nên làm ảnh hưởng đến kết điều trị sinh sản tương lai bệnh nhân kết hợp lâm sàng, siêu âm dấu ấn sinh học Hormon hướng sinh dục rau thai (βhCG), Activin-A, Protein huyế tương A liên quan đến thai kỳ (PAPP-A) huyết có giá trị chẩn đốn chửa tử cung? Một vấn đề cần giải chúng tơi thực nghiên cứu với mục tiêu là: Xác định nồng độ dấu ấn sinh học β-hCG, Activin-A PAPP-A huyết bệnh nhân chửa tử cung Khảo sát giá trị chẩn đoán dấu ấn sinh học β-hCG, ActivinA PAPP-A chẩn đoán chửa ngồi tử cung NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây nghiên cứu Việt Nam về dấu ấn sinh học βhCG, Activin-A PAPP-A chẩn đốn chửa ngồi tử cung Nghiên cứu tính ngưỡng cut-off β-hCG 2197,0 mUI/ml, chẩn đốn chửa ngồi tử cung có Se: 82,2%%; Sp: 78,4,0%; độ xác: 80,1%, nguy chửa ngồi tử cung gấp 16,7 lần Tỉ lệ phần trăm nồng độ β-hCG tăng sau 48h 50,74%, chẩn đốn chửa ngồi tử cung có Se: 68,1%, Sp: 79,0%, độ xác: 74,8%, nguy chửa tử cung gấp 8,0 lần Xác định ngưỡng cut-off Activin-A huyết 3233,7 pg/ml, chẩn đốn chửa ngồi tử cung có Se: 87,1%; Sp: 27,3%; độ xác: 60,4%, nguy chửa tử cung gấp 2,6 lần Nồng độ PAPP-A huyết khơng có ý nghĩa chẩn đốn chửa tử cung Khi nồng độ β-hCG Activin-A huyết ngưỡng cut-off nguy chửa tử cung gấp 18,5 lần (CI95%:10,8 - 31,8; p < 0,001) Khi nồng độ β-hCG, Activin-A huyết ngưỡng cut-off với siêu âm phần phụ có khối nguy chửa tử cung gấp169,9 lần (CI95%: 51,7 558,8; p < 0,001) CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án có 111 trang gồm chương, 45 bảng, biểu đồ, sơ đồ, hình Đặt vấn đề: trang Chương 1: Tổng quan tài liệu có 27 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu có 18 trang Chương 3: Kết nghiên cứu có 29 trang Chương 4: Bàn luận có 32 trang Kết luận: 02 trang Kiến nghị: 01 trang Tài liệu tham khảo: 128 tài liệu Cơng trình liên quan đến luận án: 05 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa Chửa tử cung (CNTC) trường hợp trứng thụ tinh làm tổ tử cung Trứng thường thụ tinh ngồi vịi tử cung (VTC), di chuyển làm tổ buồng tử cung Nếu trứng không di chuyển dừng lại gi a đường, gây chửa tử cung 1.2 Các dấu ấn sinh học chửa tử cung Phát triển dấu ấn sinh học cho ứng dụng lâm sàng thường chia thành bốn giai đoạn: (I) thăm dò tiền lâm sàng, (II) phát triển thử nghiệm lâm sàng, (III) đánh giá khả dự đoán nghiên cứu hồi cứu ca lâm sàng (IV) thiết lập giá trị chẩn đốn Hiện nay, có 20 dấu ấn sinh học CNTC giai đoạn III, IV nghiên cứu Hình 1.2: Phân loại theo vị trí dấu ấn sinh học 1.3 Vai trị hCG chẩn đốn chửa ngồi tử cung - Ở thai kỳ bình thường phát hCG sau đỉnh LH 9-11 ngày tức khoảng ngày sau phóng nỗn ngày sau phôi làm tổ Trước tuần, nồng độ hCG tăng gấp đôi ngày đạt đỉnh tuần 8-10 Sau đó, nồng độ hCG giảm dần đạt cực tiểu thời điểm 16-20 tuần gi ổn định mức đển cuối thai kỳ Đường biểu diễn biến thiên nồng độ hCG nước tiểu mẹ đồng dạng với đường biểu diễn biến thiên nồng độ hCG huyết Nồng độ hCG nước tiểu thay đổi không phụ thuộc vào thời điểm ngày mà phụ thuộc vào lưu lượng nước tiểu Theo dõi diễn biến nồng độ hCG giúp dự đốn tình trạng thai bệnh lý thai Theo Kadar cộng (1981) có tới ¾ trường hợp CNTC có nồng độ hCG ngưỡng bình thường so với tuổi thai nên gợi ý việc xác định nồng độ hCG huyết phân biệt thai nghén khơng bình thường CNTC Kadar đưa ngưỡng phân biệt gi a thai nghén bình thường thai nghén bất thường - Thơng thường, nồng độ β-hCG đạt mức 1500 mIU/mL thấy hình ảnh túi thai buồng tử cung qua siêu âm đường âm đạo Nếu không thấy hình ảnh túi thai điểm cắt cần nghĩ đến CNTC, thai ngưng tiến triển sẩy Khi β-hCG 4000 mIU/mL siêu âm thấy hình ảnh phơi thai với hoạt động tim thai Khi β-hCG đạt mức 5000-6000 mIU/mL thấy hình ảnh túi thai qua siêu âm đường bụng Nồng độ hCG huyết tương cao bất thường liên quan đến bệnh lý ngun bào ni, tình trạng đa thai hay tán huyết thai Ngược lại, nồng độ hCG huyết tương thấp gia tăng không phù hợp với dự đốn (gấp đơi sau ngày) gợi ý thai kỳ đầu thất bại sớm (kể thai tử cung) Nếu sau 48h, nồng độ β-hCG huyết tăng 66% không tăng siêu âm khơng thấy túi thai buồng tử cung phải nghĩ tới CNTC 1.4 Activin chửa tử cung - Nồng độ Activin-A huyết tăng suốt thai kỳ Nồng độ Activin-A giảm tế bào nuôi ngừng phát triển Do đó, Activin-A nghiên cứu dấu ấn sinh học tiềm để chẩn đoán phân biệt gi a chửa tử cung (CTTC) bình thường với sẩy thai sớm CNTC Tuy nhiên, kết báo cáo giá trị chẩn đoán CNTC Activin-A gây tranh cãi - Nghiên cứu Florio (2007) định lượng Acctivin-A lần cho 536 bệnh nhân có thai chưa rõ vị trí túi ối, phân biệt gi a CTTC bình thường, sẩy thai CNTC với độ nhạy 100% độ đặc hiệu 99,6% với ngưỡng cut-off nồng độ Activin-A 370 pg/mL Kết cho thấy nồng độ Activin-A huyết thấp đáng kể 30 bệnh nhân chẩn đoán CNTC VTC so sánh với nhóm chứng độ nhạy 96,7% với độ đặc hiệu 100% cho chẩn đoán CNTC ngưỡng cut-off 430 pg/mL Nghiên cứu Daponte (2013) với ngưỡng cut-off nồng độ Activin-A 504 pg/mL đạt độ nhạy 97% độ đặc hiệu 93,5% chẩn đoán CNTC VTC - Ngược lại, hai nghiên cứu khác báo cáo xét nghiệm Activin-A huyết lần có độ nhạy độ đặc hiệu thấp so với β-hCG chẩn đoán thai kỳ đầu thất bại (gồm CNTC, sẩy thai sớm/thai tự tiêu) Kết cho thấy nồng độ Activin-A huyết có diện tích đường cong (AUC) 0,61 thai tự tiêu/sẩy sớm, 0,64 thai buồng tử cung 0,51 CNTC, β-hCG huyết có AUC 0,95 thai tự tiêu/sẩy sớm, 0,97 cho thai buồng tử cung 0,67 cho CNTC - Sự không thống giá trị ngưỡng cut-off Activin-A nghiên cứu khác lý giải phát triển tế bào nuôi phù hợp màng rụng trình làm tổ thời điểm khác Người ta đề xuất số tế bào nuôi CNTC ngừng hoạt động giống thai lưu, số khác hoạt động giống CTTC Một nguyên nhân quan trọng đối tượng nghiên cứu khác nhau, số lượng mẫu khác hay số ngày chậm kinh khác nhau, đưa nh ng giải thích cho biến thể báo cáo nồng độ Activin-A huyết phụ n CNTC 1.5 PAPP-A chửa tử cung - PAPP-A tổng hợp tế bào đệm Nồng độ PAPP-A tăng dần đến thai đủ tháng, phát triển tế bào đệm Tuy nhiên, tế bào tìm thấy nh ng người khơng mang thai có nh ng vị trí ngồi tử cung bao gồm nang nỗn, tế bào hồng thể VTC Ở nam giới, protein có túi tinh tinh dịch - Sinosich (1985) nghiên cứu 116 bệnh nhân, bao gồm 87 phụ n không mang thai, 16 bệnh nhân CNTC VTC 13 phụ n có thai buồng tử cung bình thường Tác giả đo nồng độ PAPP-A, hCG SP1 164 mẫu huyết 29 mẫu mô thu từ nh ng phụ n Trong nhóm mang thai VTC, có hai số 47 mẫu huyết dương tính với PAPP-A Tác giả dấu hiệu lâm sàng CNTC (ra máu âm đạo bất thường, đau bụng dưới), β-hCG dương tính có nồng độ PAPP-A huyết giảm âm tính khả chẩn đốn CNTC cao - Sjưberg (1987), nồng độ PAPP-A huyết nhóm CNTC nhóm sẩy thai sớm thấp so với nhóm CTTC bình thường; 82% bệnh nhân nhóm CNTC 55% nhóm sẩy thai sớm có nồng độ PAPP-A huyết âm tính Do đó, xác suất bệnh nhân mang thai có mức PAPP-A khơng phát có CNTC tính 30%; sẩy thai sớm 29% CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1.1 Đối tƣợng nghiên cứu Phụ n độ tuổi sinh đẻ, xét nghiệm thai (Quickstick) dương tính nh ng tuần đầu thai kỳ đến khám Bệnh viện Quân y 103 Bệnh viện Phụ sản Trung ương - Tiêu chuẩn lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu + Tiêu chuẩn chọn trường hợp chửa tử cung: Các trường hợp CNTC vòi tử cung điều trị phẫu thuật, kết mơ bệnh học có hình ảnh gai rau nguyên bào nuôi sản bào + Tiêu chuẩn chọn trường hợp chửa tử cung: phụ n có thai siêu âm có hình ảnh túi ối buồng tử cung, có chưa có phôi tim thai, đơn thai ≤ tuần (49 ngày), xét nghiệm nồng độ β-hCG, Activin-A, PAPP-A huyết lần khám tiếp tục theo dõi có tim thai + Nếu sau khám lâm sàng, siêu âm, xét nghiệm β-hCG mà chẩn đoán chưa xác định tiếp tục theo dõi diễn biến lâm sàng, xét nghiệm lặp lại nồng độ β-hCG huyết siêu âm sau 48 chẩn đoán xác định + Nghiên cứu khơng phân biệt hình thức có thai (có thai tự nhiên, có thai IUI IVF), nhiên có thai kỹ thuật IVF chọn trường hợp chuyển đơn phôi - Tiêu chuẩn loại trừ + Nhóm chửa ngồi tử cung: chửa khơng VTC, CNTC điều trị nội khoa phẫu thuật khơng có hình ảnh gai rau ngun bào ni sản bào; vừa CTTC vừa CNTC + Nhóm chửa tử cung: tuổi thai > tuần, đa thai, thai bệnh lý, thai lưu, sót rau, sẩy thai 2.2 Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Quân y 103, BV Phụ sản Trung ương 2.3 Thời gian nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành năm (từ 9/2017 đến 1/2019) 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang * Cỡ mẫu nghiên cứu Ước tính cỡ mẫu nhóm chửa ngồi tử cung: Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho ước lượng tỉ lệ quần thể: - n mẫu nghiên cứu - Z1-α hệ số tin cậy, với mức α = 0,05 ta có Z1-α = 1,96 - p: tỉ lệ chửa tử cung Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2013, p = 6,67% - d: khoảng sai lệch mong muốn gi a tỉ lệ thu từ mẫu tỉ lệ quần thể, chọn d = 0,04% Thay giá trị vào cơng thức ta có: 150 Cỡ mẫu nhóm bệnh nhân chửa ngồi tử cung chúng tơi thu thập 194 Nhóm chửa tử cung 157 trường hợp, theo tỉ lệ ~1 :1 2.3 Các biến số nghiên cứu * Biến số phụ thuộc - Chửa tử cung: bệnh nhân CNTC điều trị phẫu thuật, thai VTC, vi thể có hình ảnh gai rau nguyên bào nuôi sản bào - Chửa tử cung: có thai siêu âm có hình ảnh túi thai buồng tử cung, có chưa có phơi tim thai, đơn thai ≤ tuần, theo dõi thai đến có tim thai 11 There was no difference in the concentration of β-hCG between gestational age groups In the IUP group, the concentration of β-hCG increased gradually by gestational age (p