Tổng hợp một số amide là dẫn xuất của 3 aminocoumarin luận văn tốt nghiệp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HOÁ HỮU CƠ CHUYÊN NGÀNH HOÁ HỮU CƠ Tên đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE LÀ DẪN XUẤT CỦA GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: NGUYỄN THỊ MỸ ANH Khóa: 2009 - 2013 TP Hồ Chí Minh, năm 2013 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành tốt đề tài tốt nghiệp này, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Cơng, người thầy tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt q trình hồn thành đề tài Bên cạnh đó, em xin bày tỏ lịng biết ơn thầy cô công tác khoa Hố học, thầy phụ trách phịng thí nghiệm khoa Hố trường Đại học Sư phạm TP HCM cho em vốn tri thức, giúp đỡ tạo điều kiện cho em hoàn thành đề tài thuận lợi Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Trần Thị Minh Định anh chị, bạn sinh viên Phịng thí nghiệm Vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm TP HCM hướng dẫn giúp đỡ em nhiều trình đo hoạt tính sinh học Cuối xin cảm ơn anh chị sinh viên khoá K34, bạn sinh viên K35, K36 phòng Tổng hợp hữu tập thể lớp K35C đồng hành, giúp đỡ, động viên suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành đề tài Xin gửi lời tri ân sâu sắc lời chúc sức khoẻ đến tất quý thầy cô, anh chị bạn Nguyễn Thị Mỹ Anh MỤC LỤC MỤC LỤC Danh mục bảng Danh mục hình vẽ LỜI MỞ ĐẦU PHẦN I TỔNG QUAN I.1 Tổng quan coumarin I.1.1 Giới thiệu chung I.1.2 Một số phương pháp tổng hợp I.2 Tổng quan aminocoumarin I.2.1 Tổng quan 3-aminocoumarin I.2.2 Tổng quan 4-aminocoumarin 14 I.2.3 Tổng quan 6-aminocoumarin 15 I.2.4 Tổng quan 7-aminocoumarin 18 I.3 Tổng quan amide 19 PHẦN II THỰC NGHIỆM 23 II.1 Sơ đồ tổng hợp 23 II.2 Quy trình tổng hợp chất 23 II.2.1 Tổng hợp acetylglycine (1) 23 II.2.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) 24 II.2.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3) 25 II.2.4 Tổng hợp amide 3-aminocoumarin (4a-c) 26 II.3 Xác định R f , nhiệt độ nóng chảy cấu trúc hợp chất 27 II.3.1 Đo R f 27 II.3.2 Nhiệt độ nóng chảy 28 II.3.3 Phổ hồng ngoại (IR) 28 II.3.4 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 28 II.3.5 Phổ khối lượng ion phân tử phân giải cao (HR-MS) 28 II.4 Đo hoạt tính kháng khuẩn hợp chất 28 PHẦN III KẾT QUẢ - THẢO LUẬN 30 III.1 Tổng hợp acetylglycine (1) 30 III.1.1 Phương trình phản ứng: 30 III.1.2 Nhận xét: 30 III.2 Tổng hợp 3-acetylaminocoumarin (2) 31 III.2.1 Phương trình phản ứng 31 III.2.2 Nhận xét 31 III.2.3 Phân tích phổ hồng ngoại (IR) phổ cộng hưởng từ proton (1HNMR) 32 III.3 Tổng hợp 3-aminocoumarin (3) 36 III.3.1 Phương trình phản ứng 36 III.3.2 Nhận xét 36 III.3.3 Phân tích phổ hồng ngoại (IR) phổ cộng hưởng từ proton (1HNMR) 37 III.4 Tổng hợp amide 3-aminocoumarin 39 III.4.1 Phương trình phản ứng 39 III.4.2 Nhận xét 39 III.4.3 Phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ proton (1HNMR) phổ khối lượng (HR-MS) 41 III.5 Bảng tóm tắt kết 47 III.6 Kết đo hoạt tính kháng khuẩn 49 PHẦN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 Danh mục bảng Bảng 1.1 Kết kháng khuẩn dẫn xuất 3-aminocoumarin 12 Bảng 1.2 Kết kháng nấm dẫn xuất 3-aminocoumarin 12 Bảng 1.3 Kết kháng khuẩn dẫn xuất 4-aminocoumarin 15 Bảng 2.1 Tính chất vật lý amide (4a-c) 27 Bảng 3.1 Các tín hiệu đặc trưng phổ IR hợp chất (4a-c) 42 Bảng 3.2 Các tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất (4a-c) 46 Bảng 3.3 Bảng tóm tắt kết phổ hồng ngoại (IR) chất 47 Bảng 3.4 Bảng tóm tắt kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) chất 48 Bảng 3.5 Bảng tóm tắt kết phổ HR-MS chất 49 Bảng 3.6 Đường kính vơ khuẩn amide (D-d, mm) 49 Danh mục hình vẽ Hình Phổ hồng ngoại 3-acetylaminocoumarin (2) 32 Hình 3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 3-acetylaminocoumarin (2) 33 Hình 3.3 Phổ hồng ngoại 3-aminocoumarin (3) 37 Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 3-aminocoumarin (3) 38 Hình 3.5 Phổ hồng ngoại (4b) 41 Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (4a) 44 LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, ngành hoá học, đặc biệt hố học hữu có bước phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc kĩ càng, đồng thời ứng dụng vào nhiều lĩnh vực đời sống Trong đó, hóa dược chiếm phần khơng nhỏ nghiên cứu ứng dụng hóa học hữu Cùng với phát triển xã hội, nhiều loại bệnh nghiên cứu tìm thuốc chữa trị Ngành hoá học hữu có đóng góp lớn việc tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả chống lại bệnh gây ảnh hưởng xấu đến sức khoẻ tính mạng người Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy nhóm chức amide có nhiều tác động đến sức khoẻ ứng dụng để trị nhiều bệnh từ thông thường trị cảm cúm, trị ngủ,… đến bệnh nguy hiểm ung thư, HIV/AIDS,… Ngoài ra, hợp chất chứa dị vịng coumarin tỏ có hoạt tính mạnh điều trị bệnh: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống đơng máu, chống oxi hố, giảm đau,… Các aminocoumarin cịn có tác dụng tích cực điều trị ung thư, thoái hoá thần kinh, bệnh tim mạch,… Từ ứng dụng quan trọng với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu thêm cấu tạo hoạt tính dị vịng coumarin chứa nhóm chức amide, chúng tơi định chọn đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE LÀ DẪN XUẤT CỦA 3-AMINOCOUMARIN” Nhiệm vụ đề tài: Đi từ chất đầu glycine anhydride acetic, tiến hành phản ứng để tổng hợp chất chìa khố 3-aminocoumarin, sau tiến hành chuyển hố 3-aminocoumarin thành amide thông qua phản ứng với chloride acid Phương pháp nghiên cứu: Tiến hành phản ứng, thu sản phẩm Việc nghiên cứu cấu trúc tính chất sản phẩm dựa chất dựa vào việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) phổ ion phân tử (HR-MS) Sau xác định cấu trúc, tiến hành khảo sát hoạt tính hoạt tính sinh học sản phẩm amide PHẦN I TỔNG QUAN I.1 Tổng quan coumarin I.1.1 Giới thiệu chung Coumarin, hay gọi benzo-𝛼-pyrone, họ hợp chất phong phú có vai trị quan trọng cơng nghiệp hương liệu, dược phẩm mĩ phẩm Cấu trúc coumarin gồm vịng pyrone gắn với vịng benzene nhóm carbonyl vị trí carbon số Những nghiên cứu coumarin tiến hành từ 200 năm trước (Vogel tổng hợp lần vào năm 1820) Qua người ta có nhiều hiểu biết ứng dụng nhóm hợp chất Coumarin (tên hệ thống: 2H-chromen-2-one) có cơng thức phân tử C H O , khối lượng phân tử M=146 đvC Công thức cấu tạo coumarin: O O Phân tích tia X, người ta nhận thấy coumarin có cấu tạo gần phẳng Độ dài liên kết (pm) phân bố electron sau [2]: (-0,075) (+0,068) (-0,1126) 143,1 (-0,173) (+1,129) (-0,058) (-0,174) O (-0,701) O 136,9 143,1 134,4 134,4 136,8 120,4 139,1 137,8 138,3 O 136,7 O Các hợp chất mang vòng coumarin thường hấp thụ tia cực tím bước sóng khoảng 320 nm Tuy nhiên, bước sóng xác cịn phụ thuộc vào nhóm gắn vịng coumarin Coumarin có nhiều đồng phân Một số đồng phân thường gặp là: • Chromone (tên hệ thống 4H-chromen-4-one): O O • Isocoumarin (tên hệ thống 1H-isochromen-1-one): O O Coumarin dẫn xuất comarin tìm thấy nhiều lồi thực vật Trong đó, chúng phân lập chủ yếu từ loài Umbellifferae, Rutaceae Leguminoase Một điều thú vị số vi khuẩn có khả tự sản xuất isocoumarin Hơn 1000 dẫn xuất coumarin tổng hợp ứng dụng ngành hương liệu, mỹ phẩm Không vậy, dẫn xuất coumarin ngày quan tâm nghiên cứu ứng dụng vào sản phẩm dược phẩm: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, chống đơng máu, chống oxi hố, giảm đau,… I.1.2 Một số phương pháp tổng hợp I.1.2.1 Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin Theo phương pháp Perkin, vịng coumarin hình thành nhờ vào q trình phản ứng salicylaldehyde anhydride acetic nhiệt độ cao có mặt chất xúc tác natri acetate [8] CHO + (CH3CO)2O H+ CH3COONa OH OH COONa O O Santana dùng phương pháp để tổng hợp nên dị vòng coumarin Phản ứng xảy dẫn xuất salicylaldehyde 3,5- dimethyloxyphenylacetic có mặt DCC dung môi DMSO sinh sản phẩm sau [17]: O O O OH O DCC, DMSO + R OH O O R O O HI acid acetic R = H, OMe, OH OH OH R O O I.1.2.2 Tổng hợp theo phương pháp Pechmann Theo phương pháp Pechmann, phản ứng ngưng tụ vòng coumarin xảy nhờ vào phản ứng phenol 𝛽-keto ester, ví dụ ethyl acetoacetate hay methyl acetoacetate Phản ứng thường dùng thêm xúc tác dị thể HClO SiO OH O O O O HClO4.SiO2 + OR 130oC 30-90 phút R = Et hay Me Khi Thimons tiến hành resorcinol ethyl acetoacetate dung môi toluene, xúc tác acid cho sản phẩm vòng coumarin [17]: HO OH + O Naf ion 417 hay Amberlyst IR 120 O O HO O O Toluene I.1.2.3 Tổng hợp theo phương pháp Knoevenagel Nhìn chung, phản ứng Knoevenagel xảy salicylaldehyde mang nhóm hợp chất methylene hoạt động có mặt xúc tác amine Heravi tiến hành tổng hợp coumarin theo phương pháp cho 2- the 7-Amino-4-carbamoylmethylcoumarin (ACC) Fluorophore”, J Org Chem., 67, 910-915 [8] Girma Sisay, Synthesis and Characterizaion of some transition metal complexes with O,N,O and O,O donor ligands, Addis ABBA University, 1-4 [9] K C Pandya, Tejpal Singh Sodhi (1939), “A New Synthesis of 3aminocoumarin”, Current Science, 208-209 [10] Katharina Welser, Jakob Grillj, Eric Vauthey, Jonathan W Aylott and Weng C Chan (2008), “Protease responsive nanoprobes with tethered fluorogenic peptidyl 3-arylcoumarin subtrates”, Chem Commun., 671-673 [11] M A Al-Haiza, M S Mostafa and M Y El-Kady (2005), “Preparation of Some New Coumarin Derivatives with Biological Activity”, Scientific Jounal of King Faisa University (Basic and Applied Sciences), Vol 6, No 1, 81-87 [12] Michelle Pacholec, Caren L Freel Meyers, Markus Oberthur, Daniel Kahne and Christopher T Walsh (2005), “Characterization of the Aminocoumarin Ligase SimL from the Simocylinone Pathway and Tandem Incubation with NovM,P,N from the Novobiocin Pathway”, Biochemistry, 44, 4949-4956 [13] Sagar A Mayekar & Vinata V Mulwad (2008), “Synthesis and antibacterial activity of 6-(5-phenyl—[1,3,4]thiadiazol-2-ylamino)- benzopyran-2-ones”, Indian Journal of Chemistry, Vol 47B, 1438-1442 [14] Sagar A Mayekar & Vinata V Mulwad (2008), “Synthesis of various heterocycles using coumarinyl isothiocyanates”, Indian Journal of Chemistry, Vol 47B, 1254-1259 [15] Tao Meng, Yiquang Zou, Oleg Khotev, Yu Jin, Huayong Zhou, Yongliang Zhang, Dingyu Hu, Lanping Ma, Xin Wang and Jingkang Shen (2011), “Simple and Efficient Copper(I)-Catalyzed Access to Three Versatile Aminocoumarin-Based Scaffords using Isocyanoacetate”, Adv Synth Catal, 353, 918-924 [16] Tetsuya Sakata, Yukio Kawashima, Haruyuki Nakano (2009), “Low-Lying Excited States of 7-aminocoumarin Derivatives: A Theoretical Study”, International Journal of Quantum Chemistry, Vol 109, 19440-1949 [17] Thompho Jason Rashamuse (2008), “Studies towards the sythesis of Novel, Coumarin-based HIV-1 Protease Inhibitors”, Department of chemistry, Rhodes University, Grahamstown, 2-4, 11-21 [18] V Maddi, S N Mamledesai, D Satyarayana, S Swamy (2007), “Synthesis and antiinflammatory activity of subtituted (2-oxochromen-3yl)benzamides”, Short Communication, Vol 69, Issue 6, 847-849 [19] Veeresh S Maddi, “Synthesis and anti-inflammatory activity of Phenylalanine analogs”, Institute of Pharmaceutical Sciences, Nanthoor, Mangalore, 61-62 [20] Vinata V Mulwad, Abid Ali Mir & Hitesh T Parmar (2009), “Synthesis and antimicrobial screening of 5-benzylidine-2-imino-3-(2-oxo2H-benzopyran-6-yl)-thiazolidin-4-one and its derivaives”, Indian Journal of Chemistry, Vol 48B, 137-141 [21] Vinata V Mulwad, Bhusahan P Langi and Atul C Chaskar (2011), “Synthesis of Novel Biological Active Heterocyclic compounds from 2-oxo2H-benzopyran-6-yl-imidazolidine”, Acta Polniae Pharmaceutica – Drug Resaerch, Vol 68, No 1, 39-47 [22] Vinata V Mulwad, Hitesh T Parmar and Abid A Mir (2011), “Synthesis of biological active 1-(2-oxo-2H-6-yl)-5’-hydroxy-2’- methylindole-3’-amido-thiazolidene-4’’-ones”, Acta Polniae Pharmaceutica – Drug Resaerch, Vol 68, No 1, 49-55 [23] Vinata V Mulwad & Sagar A Mayekar (2007), “Synthesis and anitimicrobial screening of 5-(4,7-dimethyl-2-oxo-2H-benzopyran-6-ylazo)-2methyl-6-morpholin-4-yl-2,3-dihydro-3H-pyrimidin-4-one and 5-(4,7- dimethyl-2-oxo-2H-benzopyran-6-ylazo)-2-methyl-6-piperidin-1-yl-2,3dihydro-3H-pyrimidin-4-one”, Indian Journal of Chemistry, Vol 46B, 18731878 [24] Vinata V Mulwad & Sagar A Mayekar (2008), “Synthesis of biological active 3-(2-oxo-2H-benzopyran-6-yl)-2-(2-oxo-2H-benzopyran-6ylimino)-thiazolidin-4-one and its derivatives”, Indian Journal of Chemistry, Vol 47B, 1397-1401 Phụ lục Phổ IR hợp chất (4a) Phụ lục Phổ IR hợp chất (4c) O O H NH O O Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (2) H22 NH N O O Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (3) Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4a) Phụ lục6 Phổ 1H-NMR hợp chất (4b) Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4b) Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất (4c) Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (4c) Phụ lục 10 Phổ HR-MScủa hợp chất (4a) Phụ lục 11 Phổ HR-MS hợp chất (4b) Phụ lục 12 Phổ HR-MScủa hợp chất (4a) Phụ lục 13 Phổ HR-MS hợp chất (4b) ... II.1 Sơ đồ tổng hợp 23 II.2 Quy trình tổng hợp chất 23 II.2.1 Tổng hợp acetylglycine (1) 23 II.2.2 Tổng hợp 3- acetylaminocoumarin (2) 24 II.2 .3 Tổng hợp 3- aminocoumarin. .. chức amide, định chọn đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE LÀ DẪN XUẤT CỦA 3- AMINOCOUMARIN? ?? PHẦN II THỰC NGHIỆM II.1 Sơ đồ tổng hợp CHO H2C COOH (CH3CO)2O NH2 OH H3C C NH CH2 COOH Pyperidine O (1) CH3... thơm 33 31 2950 1708 1682 1605 34 28 33 29 31 00 1709 1 639 1590 4a 33 08 30 80 2960 1709 1682 1609 4b 33 37 2969 2866 1709 1678 1624 16 03 333 7 4c 2950 30 50 1717 1682 1600 Bảng 3. 4 Bảng tóm tắt kết phổ cộng