Nghiên cứu động học phân hủy milrino trong dung dịch và ứng dụng bào chế thuốc tiêm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ ĐÀO ANH NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC PHÂN HUỶ MILRINON TRONG DUNG DỊCH VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ THUỐC TIÊM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ ĐÀO ANH MSV: 1501012 NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC PHÂN HỦY MILRINON TRONG DUNG DỊCH VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ THUỐC TIÊM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Với tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới TS Nguyễn Trần Linh (Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội) người thầy tận tâm hướng dẫn, nhắc nhở, động viên, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt trình học tập, làm nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy giáo, cô giáo, anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ em nhiều suốt trình làm khóa luận Em muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo, phịng ban liên quan mơn nhà trường tạo điều kiện, giúp đỡ thiết thực sở vật chất, trang thiết bị hóa chất thí nghiệm q trình em thực khóa luận Cuối từ tận đáy lịng, em xin chân thành cảm ơn gia đình em, bạn bè, thầy, cô, anh, chị, em, bạn bên cạnh em, ủng hộ cho em, giúp đỡ động viên em suốt năm học tập thời gian thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2020 Sinh viên Ngô Đào Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT I DANH MỤC CÁC BẢNG II DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ III ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề độ ổn định dung dịch tiêm 1.1.1 Độ ổn định thuốc đường phân hủy thuốc 1.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc 1.1.3 Sơ lược động học phân hủy thuốc 1.2 Đại cương milrinon 1.2.1 Cơng thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Đặc điểm dược động học 1.2.4 Cơ chế tác dụng 10 1.2.5 Chỉ định, chống định tác dụng không mong muốn 10 1.2.6 Tương tác, tương kị 11 1.2.7 Phương pháp định lượng milrinon 11 1.2.8 Một số biệt dược milrinon thị trường 12 1.2.9 Một số nghiên cứu độ ổn định dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon 12 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu 15 2.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.3 Nội dung nghiên cứu 16 2.4 Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1 Phương pháp bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat 16 2.4.2 Phương pháp định lượng milrinon 17 2.4.3 Phương pháp nghiên cứu phân hủy milrinon dung dịch nước 18 2.4.4 Bước đầu xây dựng công thức bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền 19 2.4.5 Phần mềm xử lý số liệu 20 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .21 3.1 Thẩm tra phương pháp định lượng milrinon 21 3.1.1 Khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký 21 3.1.2 Tính đặc hiệu 22 3.1.3 Tính tuyến tính 22 3.1.4 Độ 23 3.2 Khảo sát tác nhân phân hủy 24 3.3 Nghiên cứu động học phân hủy milrinon dung dịch nước 25 3.3.1 Hàm lượng dược chất lại 26 3.3.2 Hàm lượng tạp 34 3.4 Đánh giá ảnh hưởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc 39 3.4.1 Hàm lượng dược chất lại 39 3.4.2 Hàm lượng tạp 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 PHỤ LỤC 49 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AIC Akaike’s information criterion: tiêu chuẩn thông tin Akaike cAMP Cyclic adenosine monophosphate: Adenosin monophosphat vòng DDQ 2,3-diclo-5,6-dicyanobenzoquinon DĐVN V Dược điển Việt Nam V DMSO Dimethyl sulfoxyd EP8 European Pharmacopoeia: Dược điển châu Âu HPLC High – performance liquid chromatography: Hệ thống sắc ký lỏng hiệu cao PCA Acid p-cloranilic PKA Protein kinase A PVC Polyvinyl clorid USP The United States Pharmacopeia: Dược điển Mỹ i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Mơ hình động học phân hủy theo bậc phản ứng .6 Bảng 1.2 Một số dạng phương trình hệ phương trình Arrhenius Bảng 1.3 Độ tan milrinon số dung môi Bảng 1.4 Một số biệt dược dạng dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat .12 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 15 Bảng 3.1 Kết kiểm tra tính thích hợp hệ thống (n=6) 21 Bảng 3.2 Mối tương quan nồng độ diện tích pic (n=6) 22 Bảng 3.3 Kết kiểm tra độ phương pháp (n=3) .23 Bảng 3.4 Kết định lượng dược chất thêm hydrogen peroxyd (n=3) .25 Bảng 3.5 Kết định lượng dược chất thêm natri hydroxyd (n=3) .25 Bảng 3.6 Các mơ hình biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH khác .27 Bảng 3.7 Hệ số phương trình động học phân hủy giá trị pH 28 Bảng 3.8 Các mơ hình biểu diễn hàm lượng tạp theo thời gian nhiệt độ pH khác .36 Bảng 3.9 Hệ số phương trình động học tạp giá trị pH 37 Bảng 3.10 Các mơ hình biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 3,6 điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid 41 Bảng 3.11 Hệ số phương trình động học phân hủy pH 3,6 thêm không thêm cystein hydroclorid 41 Bảng 3.12 Kết hàm lượng tạp theo thời gian 90oC điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid (n=3) .43 ii DANH MỤC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Hình 3.1 Đường chuẩn thể mối tương quan nồng độ milrinon diện tích pic 23 Hình 3.2 Kết hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH khác .26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 3,2 28 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 3,4 29 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 3,6 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 3,8 30 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 4,0 30 Hình 3.8 Hàm lượng cịn lại dược chất pH 3,2 sau năm 30oC 31 Hình 3.9 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ pH 3,2 31 Hình 3.10 Hàm lượng cịn lại dược chất pH 3,4 sau năm 30oC 32 Hình 3.11 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ pH 3,4 32 Hình 3.12 Hàm lượng cịn lại dược chất pH 3,6 sau năm 30oC 32 Hình 3.13 Mối tương quan thời gian, hàm lượng cịn lại nhiệt độ pH 3,6 33 Hình 3.14 Hàm lượng lại dược chất pH 3,8 sau năm 30oC 33 Hình 3.15 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ pH 3,8 33 Hình 3.16 Hàm lượng lại dược chất pH 4,0 sau năm 30oC 34 Hình 3.17 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ pH 4,0 34 Hình 3.18 Kết hàm lượng tạp theo thời gian nhiệt độ pH khác 35 Hình 3.19 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 3,2 .37 Hình 3.20 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 3,4 .37 Hình 3.21 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 3,6 .38 Hình 3.22 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 3,8 .38 Hình 3.23 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 4,0 .38 iii Hình 3.24 Kết hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid 0,1% pH 3,6 40 Hình 3.25 Hàm lượng cịn lại dược chất khơng thêm cystein hydroclorid sau năm 30oC 42 Hình 3.26 Mối tương quan thời gian, hàm lượng cịn lại nhiệt độ khơng thêm cystein hydroclorid 42 Hình 3.27 Hàm lượng cịn lại dược chất thêm cystein hydroclorid 0,1% sau năm 30oC 42 Hình 3.28 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ thêm cystein hydroclorid 0,1% 43 iv ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tim mối quan tâm nhiều quốc gia số người suy tim ngày tăng lên với gánh nặng không nhỏ chi phí điều trị Suy tim làm giảm đáng kể chất lượng sống người bệnh nguyên nhân tử vong hàng đầu Do đó, việc tìm thuốc giúp cải thiện tình trạng suy tim cần thiết Năm 1982, Evans cộng đề xuất nhóm thuốc điều trị suy tim dẫn xuất bipyridin [12] Nhóm có tác dụng tăng co bóp tim giãn mạch làm giảm áp lực lên tim, cải thiện tình trạng suy tim [10] Hai chất điển hình sử dụng amrinon milrinon Tuy nhiên, theo nghiên cứu đánh giá milrinon có tác dụng mạnh 10-30 lần có khả dung nạp tốt amrinon [17] Theo thử nghiệm công bố năm 1991, milrinon đường uống khơng khơng cải thiện tình trạng suy tim mà tăng tỷ lệ nhấp viện tăng nguy tử vong cho bệnh nhân [15] Milrinon dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch có tác dụng điều trị ngắn hạn suy tim sung huyết nặng, không đáp ứng với điều trị trì thơng thường đồng thời sử dụng để điều trị cho bệnh nhân suy tim cấp tính, bao gồm tình trạng cung lượng thấp sau phẫu thuật tim [6], [7] Dạng bào chế phổ biến milrinon dung dịch pha thuốc tiêm truyền, thường biết đến bán thị trường với tên thương hiệu Primacor® sản xuất hãng Sanofi - Aventis Hiện nay, Việt Nam chưa có chế phẩm chứa milrinon sản xuất lưu hành [4] Vì nhằm đáp ứng nhu cầu sử dụng nước giảm bớt chi phí y tế cho bệnh nhân, thực đề tài “Nghiên cứu động học phân hủy milrinon dung dịch ứng dụng bào chế thuốc tiêm” với mục tiêu sau: Đánh giá ảnh hưởng pH nhiệt độ đến phân huỷ milrinon dung dịch nước Xây dựng mơ hình động học phân hủy milrinon dung dịch nước bước đầu ứng dụng bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền + Tại pH 3,6 Hình 3.21 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 3,6 + Tại pH 3,8 Hình 3.22 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 3,8 + Tại pH 4,0 Hình 3.23 Hàm lượng tạp sau năm 30oC pH 4,0 Nhận xét: Kết ngoại suy cho thấy pH 3,6 sau năm (17520 giờ) điều kiện 30oC hàm lượng tạp nhỏ (0,454632%) Tại giá trị pH, thời gian để hàm 38 lượng tạp trì 0,5% điều kiện 30oC, khoảng tin cậy 95% nhỏ (cận có giá trị âm) Đây kết ngoại suy thêm tác nhân phân hủy Vì vậy, chưa thể kết luận dung dịch dược chất ổn định, khẳng định pH 3,6 dung dịch dược chất ổn định Kết luận: Dựa kết hàm lượng dược chất cịn lại hàm lượng tạp, kết luận pH 3,6 milrinon ổn định Vì lựa chọn pH 3,6 để bước đầu ứng dụng pha chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat 3.4 Đánh giá ảnh hưởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc Các kết mục 3.3 cho thấy vấn đề liên quan đến tạp nghiêm trọng suy giảm hàm lượng dược chất dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat Qua tham khảo tài liệu [11], cystein hydroclorid 0,1% lựa chọn thêm vào dung dịch pha thuốc tiêm truyền để tăng độ ổn định thuốc 3.4.1 Hàm lượng dược chất lại Với giá trị pH xác định 3,6 thực phương pháp nghiên cứu nêu mục 2.4.4 (không sử dụng tác nhân phân hủy) Kết hàm lượng dược chất theo thời gian nhiệt độ điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid 0,1% thể Hình 3.29 Kết chi tiết ghi Phụ lục 39 Hàm lượng cịn lại (%) Thời gian (giờ) Hình 3.24 Kết hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid 0,1% pH 3,6 Tiếp tục sử dụng phầm mềm JMP Pro 14.2.0 xác định mơ hình động học phân hủy milrinon dung dịch với điều kiện không thêm tác nhân phân hủy Kết mơ hình pH 3,6 thêm khơng thêm cystein hydroclorid 0,1% thể Bảng 3.10 40 Bảng 3.10 Các mơ hình biểu diễn hàm lượng dược chất lại theo thời gian nhiệt độ pH 3,6 điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid Điều kiện Mơ hình Khơng Bậc thêm (kiểu 3) cystein Bậc hydroclorid (kiểu 4) Thêm Bậc cystein (kiểu 3) hydroclorid Bậc Phương trình 𝑌 = 𝑏0 + 𝑏1 𝑒 −𝑏2.𝑒 𝑌 = 𝑏0 𝑒 −𝑏1.𝑒 𝑏2 (𝑋0 −𝑋) 𝑡 𝑌 = 𝑏0 + 𝑏1 𝑒 −𝑏2.𝑒 𝑌 = 𝑏0 𝑒 −𝑏1.𝑒 𝑏3 (𝑋0 −𝑋) 𝑡 𝑏3 (𝑋0 −𝑋) 𝑡 𝑏2 (𝑋0 −𝑋) 𝑡 -loglikelihood AIC 12,595112 40,190223 12,976356 37,029634 8,3287126 31,657425 8,3262125 27,729348 (kiểu 4) Tại giá trị pH 3,6 với điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid, mơ hình có giá trị AIC nhỏ mơ hình động học bậc (kiểu 4) Điều với kết mục 3.3 − Hệ số phương trình động học phân hủy bậc (kiểu 4) với khoảng tin cậy 95% trình bày Bảng 3.11 Bảng 3.11 Hệ số phương trình động học phân hủy pH 3,6 thêm không thêm cystein hydroclorid pH Không thêm Thêm cystein cystein hydroclorid Hệ số hydroclorid 𝑏0 99,93 100,59 𝑏1 1,18×10-7 1,95×10-7 𝑏2 1,55 1,46 − Ngoại suy điều kiện 30oC, độ tin cậy 95% hàm lượng dược chất lại 90% (theo chuyên luận “Milrinone lactate injection” USP 42) kết sau: 41 + Không thêm cystein hydroclorid Hình 3.25 Hàm lượng cịn lại dược chất khơng thêm cystein hydroclorid sau năm 30oC Hình 3.26 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ không thêm cystein hydroclorid + Thêm cystein hydroclorid 0,1% Hình 3.27 Hàm lượng cịn lại dược chất thêm cystein hydroclorid 0,1% sau năm 30oC 42 Hình 3.28 Mối tương quan thời gian, hàm lượng lại nhiệt độ thêm cystein hydroclorid 0,1% Nhận xét: Cả hai mẫu thêm không thêm cystein hydroclorid 0,1% cho kết hàm lượng dược chất lại sau năm, bảo quản 30oC 90% thời gian để hàm lượng dược chất trì 90% 30oC với độ tin cậy 95% năm (61320 giờ) 3.4.2 Hàm lượng tạp Thực theo phương pháp nghiên cứu nêu mục 2.4.4 để xác định hàm lượng tạp tính theo hàm lượng dược chất ban đầu Kết cho thấy 70oC 80oC không thấy xuất pic tạp (hàm lượng tạp 0%) Tại 90oC, kết hàm lượng tạp trình bày Bảng 3.12 Bảng 3.12 Kết hàm lượng tạp theo thời gian 90oC điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid (n=3) Thời gian 0 0,0004 0,0011 0,0021 0 0,0005 0,0013 0,0022 (giờ) Hàm Không lượng thêm tạp cystein (%) Thêm cystein Nhận xét: Tạp xuất đun nóng nhiệt độ 90oC sau giờ, điều kiện 30oC hàm lượng tạp gần không Theo số liệu Bảng 3.12, hàm lượng tạp không thêm cystein hydroclorid nhỏ so với thêm cystein hydroclorid 43 Như vậy, dược chất ổn định dung dịch pha thuốc tiêm truyền hai điều kiện thêm khơng thêm cystein hydroclorid 0,1% Vì khơng cần thêm chất chống oxy hóa vào dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Các kết luận sau rút từ kết nghiên cứu: Nghiên cứu động học phân hủy milrinon dung dịch nước Xác định mơ hình động học phân hủy milrinon dung dịch nước với tác nhân phân hủy natri hydroxyd M năm giá trị pH 3,2; 3,4; 3,6; 3,8 4,0 mơ hình bậc kiểu Từ dự đốn tuổi thọ thuốc nhiệt độ 30oC với tác nhân phân hủy natri hydroxyd M Kết trình phân hủy cho thấy suy giảm hàm lượng dược chất không lớn xuất tạp đáng kể Tại pH 3,6 tạp xuất nhất, giá trị pH mà dược chất ổn định 3,6 Đánh giá ảnh hưởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định thuốc Qua khảo sát cho thấy dược chất ổn định hai điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid Tuy nhiên, không thêm cystein hydroclorid hàm lượng tạp phân hủy 90oC nhỏ nên dung dịch dược chất ổn định so với thêm cystein hydroclorid Vì khơng thêm cystein hydroclorid vào dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat Công thức thuốc tiêm Dựa kết thực nghiệm, công thức đề xuất cho ml dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon lactat sau: Milrinon mg Dextrose vừa đủ đẳng trương Acid lactic 90% vừa đủ tạo muối điều chỉnh pH Natri hydroxyd 10% vừa đủ để điều chỉnh pH Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ ml Kiến nghị Do thời gian thực nghiên cứu có hạn, chúng tơi xin đề xuất số vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu để hoàn thiện thêm đề tài này: − Tối ưu hóa cơng thức nâng quy mô bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon − Đánh giá độ ổn định dài hạn thuốc 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Môn Bào Chế - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr 19-21 Bộ Môn Bào Chế - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2016), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, tr 103-140 Bộ Mơn Vật Lý Hóa Lý - Trường Đại Học Dược Hà Nội (2014), Hóa lý dược, Nhà xuất Y học, tr 169-177 Bộ Y Tế, Thông tin liên quan đến Danh mục thuốc cấp phép nhập theo quy định điều 65,66,67,68,69 Nghị định 54/2017/NĐ-CP, cập nhật 2020, truy cập tại: https://moh.gov.vn/ Tài liệu tiếng Anh Akkerman S R., Zhang H., Mullins R E., et al (1999), "Stability of milrinone lactate in the presence of 29 critical care drugs and iv solutions", American journal of health-system pharmacy, 56(1), pp 63-68 Alousi A A., Canter J M., Montenaro M J., et al (1983), "Cardiotonic activity of milrinone, a new and potent cardiac bipyridine, on the normal and failing heart of experimental animals", Journal of cardiovascular pharmacology, 5(5), pp 792-803 Baim D S., Mcdowell A V., Cherniles J., et al (1983), "Evaluation of a new bipyridine inotropic agent—milrinone—in patients with severe congestive heart failure", New England Journal of Medicine, 309(13), pp 748-756 Drugbank, Milrinone, updated 05/23/2020, cited 05/24/2020, available from: https://www.drugbank.ca/ Emc, Milrinone 1mg/ml Solution for injection/infusion, updated 06/18/2019, cited 05/24/2020, available from: https://www.medicines.org.uk/ 10 Farah A., Alousi A., Schwarz Jr R (1984), "Positive inotropic agents", Annual review of pharmacology and toxicology, 24(1), pp 275-328 11 Hao Z., inventor (2012), Stable milrinone medicament composition for injection, patent 12 Honerjäger P (1991), "Pharmacology of bipyridine phosphodiesterase III inhibitors", American heart journal, 121(6), pp 1939-1944 46 13 Madfai F A., Zaidi S T R., Ming L C., et al (2018), "Stability of milrinone in continuous ambulatory delivery devices", The Bulletin of the American Society of Hospital Pharmacists, 75(9), pp e241-e245 14 Nguyen D., Gill M A., Wong F (1998), "Stability of Milrinone Lactate in 5% Dextrose Injection and 0.9% Sodium Chloride Injection at Concentrations of 400, 600, and 800 micrograms/mL", International journal of pharmaceutical compounding, 2(3), pp 246-248 15 Packer M., Carver J R., Rodeheffer R J., et al (1991), "Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure", New England Journal of Medicine, 325(21), pp 1468-1475 16 Riley C M (1988), "Stability of milrinone and digoxin, furosemide, procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, quinidine gluconate, or verapamil hydrochloride in 5% dextrose injection", American journal of hospital pharmacy, 45(10), pp 2079-2091 17 Robertson D W., Beedle E., Swartzendruber J K., et al (1986), "Bipyridine cardiotonics: the three-dimensional structures of amrinone and milrinone", Journal of medicinal chemistry, 29(5), pp 635-640 18 Rowe R C., Sheskey P., Quinn M (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Monograph: Lactic acid, dextrose, cystein hydroclorid, Libros Digitales-Pharmaceutical Press 19 Sandoz Canada Inc (2009), MILRINONE LACTATE INJECTION mg/mL 20 Siddiqui M., Tariq A., Ahmad A., et al (2009), "Application of DDQ and pchloranilic acid for the spectrophotometric estimation of milrinone in pharmaceutical formulations", Asian Journal of Scientific Research, 2(3), pp 135-145 21 The United States Pharmacopeia 42 (2019), Milrinone, updated 2019, available from: https://online.uspnf.com/uspnf 22 The United States Pharmacopeia 42 (2019), Mirinone lactate injection, updated 2019, available from: https://online.uspnf.com/uspnf 23 Wang F., Sheng S., inventors (2013), Study of the Thermal Stability of Milrinone, patent 24 Wang L., inventor (2018), The preparation method of Milrinone injection, patent 47 25 Wilson T D., Forde M D., Crain A V., et al (1986), "Stability of milrinone in 0.45% sodium chloride, 0.9% sodium chloride, or 5% dextrose injections", American journal of hospital pharmacy, 43(9), pp 2218-2220 26 Wong F., Gill M A (1998), "Stability of milrinone lactate 200 mcg/mL in 5% dextrose injection and 0.9% sodium chloride injection", International journal of pharmaceutical compounding, 2(2), pp 168 27 Xiang C., inventor (2012), Milrinone lactate injection and preparation method thereof, patent 28 Zhiquan Z., Qiang W., inventors (2007), Pharmaceutical composition containing milrinone, patent 48 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ mẫu thử chứa dược chất, tá dược dung môi Phụ lục 2: Sắc ký đồ mẫu trắng chứa tá dược dung môi 49 Phụ lục 3: Kết hàm lượng dược chất lại (%) theo thời gian nhiệt độ pH khác (n=3) pH Thời gian 70oC 100,00 99,57 99,68 100,65 99,78 99,40 80 oC 100,00 99,40 99,88 100,43 101,13 99,60 90 oC 100,00 100,22 101,00 98,90 98,50 96,77 70oC 100,00 100,32 99,30 100,15 99,50 99,42 80 oC 100,00 98,81 99,51 101,06 100,19 99,56 90 oC 100,00 99,18 99,40 97,09 95,83 94,48 70oC 100,00 99,28 99,40 100,23 99,63 99,37 80 oC 100,00 99,30 99,58 100,20 99,05 99,14 90 oC 100,00 100,47 100,37 98,21 96,57 95,20 70oC 100,00 100,03 99,70 100,32 99,32 99,24 80 oC 100,00 98,56 99,58 99,71 99,06 99,23 90 oC 100,00 99,98 99,72 97,93 96,64 96,05 70oC 100,00 99,18 100,41 99,77 98,88 98,85 80 oC 100,00 99,61 99,64 100,03 100,28 99,12 90 oC 100,00 100,66 85,46 84,29 83,78 83,58 (giờ) Nhiệt độ 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 50 Phụ lục 4: Kết hàm lượng tạp (%) theo thời gian nhiệt độ pH khác (n=3) Thời gian pH 70oC 0,00 0,00 0,02 0,08 0,17 0,31 80 oC 0,00 0,02 0,10 0,51 1,17 1,99 90 oC 0,00 0,10 0,51 1,93 4,19 7,92 70oC 0,00 0,00 0,02 0,08 0,19 0,32 80 oC 0,00 0,02 0,10 0,49 1,18 1,85 90 oC 0,00 0,09 0,52 1,99 4,19 8,14 70oC 0,00 0,00 0,02 0,08 0,19 0,37 80 oC 0,00 0,03 0,10 0,50 1,09 1,83 90 oC 0,00 0,10 0,51 2,48 4,80 8,01 70oC 0,00 0,00 0,02 0,09 0,19 0,35 80 oC 0,00 0,02 0,08 0,52 1,13 1,96 90 oC 0,00 0,11 0,45 1,99 4,24 8,10 70oC 0,00 0,00 0,02 0,09 0,18 0,32 80 oC 0,00 0,02 0,11 0,53 1,09 1,92 90 oC 0,00 0,10 1,16 2,56 4,32 8,38 (giờ) Nhiệt độ 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 51 Phụ lục 5: Kết hàm lượng dược chất lại (%) theo thời gian nhiệt độ điều kiện thêm không thêm cystein hydroclorid 0,1% pH 3,6 (n=3) Điều Thời gian kiện (giờ) Nhiệt độ Không 70oC 100,00 101,29 101,74 101,08 100,20 100,81 thêm 80 oC 100,00 100,66 100,57 99,76 100,75 99,65 90 oC 100,00 100,27 99,91 99,67 99,29 99,10 70oC 100,00 100,18 99,55 100,26 99,20 100,37 80 oC 100,00 99,83 98,92 99,02 99,86 100,07 90 oC 100,00 100,10 99,54 99,25 98,39 98,20 Thêm 52 ... hình động học phân hủy milrinon dung dịch nước bước đầu ứng dụng bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền milrinon... hình động học phân hủy dược chất, lựa chọn natri hydroxyd M làm tác nhân phân hủy 3.3 Nghiên cứu động học phân hủy milrinon dung dịch nước Tiến hành nghiên cứu động học phân hủy dược chất dựa vào... ảnh hưởng pH nhiệt độ đến phân huỷ milrinon dung dịch nước Xây dựng mơ hình động học phân hủy milrinon dung dịch nước bước đầu ứng dụng bào chế dung dịch pha thuốc tiêm truyền CHƯƠNG 1: TỔNG