Tổng quan về lợi ích và tiềm năng của các hoạt chất sinh học từ biển ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm

Trong phạm vi bài viết, các tác giả tổng hợp tài liệu nhằm mô tả sự đa dạng sinh-hóa học của tài nguyên biển và ứng dụng của những hợp chất tự nhiên từ biển trong trị liệu ở người cũng như xu hướng nghiên cứu hiện nay trong nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Tổng quan TỔNG QUAN VỀ LỢI ÍCH VÀ TIỀM NĂNG CỦA CÁC HOẠT CHẤT SINH HỌC TỪ BIỂN ỨNG DỤNG TRONG CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM Nguyễn Thị Ngọc Dung*, Nguyễn Đức Tuấn* Tóm tắt: Từ xưa đến nay, phần lớn hoạt chất tự nhiên sử dụng trị liệu người có nguồn gốc từ sinh vật đất liền, sinh vật biển đóng vai trị nguồn thực phẩm quan trọng sinh vật sống trái đất Chỉ đến năm 50 kỷ 20, ứng dụng tài nguyên biển công nghiệp dược phẩm phát nhờ vào việc định danh spongothymidin spongouridin từ bọt biển Caribe Cryptotethia crypta Từ đến nay, ngành cơng nghiệp có tiến vượt bậc với 10 thuốc FDA công nhận xuất thị trường với tác dụng chống ung thư, kháng virus, hạ triglycerid giảm đau Sự đa dạng sinh học loài đa dạng hóa học sản phẩm chuyển hóa thứ cấp nguồn nguyên liệu quan trọng nghiên cứu thành phần dược liệu Việc nâng cao nhận thức tầm quan trọng biển đại dương giúp khai thác tiềm to lớn biển góp phần đưa chiến lược hiệu để bảo tồn nguồn tài nguyên Từ khóa: hoạt chất sinh học, sinh vật biển ABSTRACT OVERVIEW OF BENEFITS AND POTENTIAL OF MARINE BIOACTIVE COMPOUNDS APPLIED IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY Nguyen Thi Ngoc Dung, Nguyen Duc Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 24 - No - 2020: - Until now, most of the natural active ingredients used in human therapies have come from terrestrial organisms, while marine organisms only serve as an important food source for living-beings on Earth In the 1950s, the application of marine resources in the pharmaceutical industry was discovered through the identification of spongothymidine and spongouridine from the Caribbean Cryptotethia crypta Since then, the industry has made great strides with 10 FDA-approved drugs which appear on the market for anti-cancer, antiviral, anti-triglyceride and analgesic effects Biodiversity of marine species and chemical diversity of secondary metabolites are an important source in the study of new medicinal materials Raising awareness of the importance of the sea and oceans will help to explore the immense potential of the sea and contribute to help to propose effective strategies for conserving this resource Keywords: bioactive compound, marine organism ĐẶT VẤNĐỀ Biển đại dương chiếm 70% diện tích bề mặt trái đất Với đa dạng loài hệ sinh thái, biển đại dương cung cấp tài nguyên thiết yếu cho sống người: nguồn thực phẩm chính, nguồn nhiên liệu nguồn vật liệu cho nghiên cứu y sinh học (sản xuất protein huỳnh quang xanh từ Sứa biển)(1) Ngoài ra, hệ sinh thái biển đóng vai trị thiết yếu việc điều hịa khí hậu trái đất Tầm quan trọng biển vậy, người, sinh hoạt sản xuất, tiếp tục gây ô nhiễm biển phá hủy lồi hệ sinh thái biển Do đó, nhu cầu cấp bách xây dựng chiến lược khai thác hợp lý, song song với việc bảo tồn tài nguyên biển Trong phạm vi báo, tác giả tổng hợp tài liệu nhằm mô tả đa dạng sinh-hóa học tài nguyên biển ứng dụng hợp chất tự nhiên từ biển Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn ĐT: 0913799068 * B - Khoa học Dược Email: ductuan@ump.edu.vn Tổng quan trị liệu người xu hướng nghiên cứu nghiên cứu phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên SỰ ĐA DẠNG SINH HỌC CỦA HỆ SINH THÁI BIỂN VÀ SỰ ĐA DẠNG HÓA HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT TỪ BIỂN Trong trình phát triển sinh tồn, sinh vật biển sản xuất chất chuyển hóa thứ cấp đặc trưng Đây chế thích nghi thiết yếu để tồn môi trường chúng(2) Sự đa dạng cấu trúc chất chuyển hóa thứ cấp có liên quan đến đa dạng sinh học biển Hơn nữa, số loài sống điều kiện sinh thái khác nhau, gọi kiểu sinh thái (ecotype), tạo chất chuyển hóa khác nhau, tùy thuộc hồn tồn vào điều kiện mơi trường, vị trí địa lý, độ sâu độ pH nước, góp phần vào đa dạng hóa học biển(3) Nhờ kỹ thuật phân tích đại, Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 ngân hàng cấu trúc hoạt chất xây dựng Sự đa dạng sinh học hóa học sản phẩm tự nhiên nguồn nguyên liệu quan trọng nghiên cứu thành phần dược liệu mới(4) Trên đất liền, chất chuyển hóa thứ cấp sản xuất chủ yếu từ thực vật động vật chân đốt biển chất chủ yếu sản xuất Tảo biển (Algae), Bọt biển/ Hải miên (Sponges), Sứa biển (Cnidarians), Động vật hình rêu (Bryozoans) Hải tiêu (Urochordates) Một số nhóm khác, chẳng hạn vi khuẩn, vi khuẩn cổ nấm sợi, cung cấp chất chuyển hóa có loại cấu trúc, môi trường biển đất liền(3) Từ 2016 đến 2018, Blunt cộng đưa phân tích sản phẩm tự nhiên phân lập từ vi sinh vật biển (vi khuẩn, nấm), thực vật phù du tảo biển(5–7) (Hình 1) Hình Phân bố theo ngành sản phẩm tự nhiên biển xác định giai đoạn 1971-2015 Phần lớn phân tử từ sinh vật biển chiết xuất từ động vật thân lỗ (Porifera), sứa biển (Cnidaria) nấm túi (Ascomycota) với tỷ lệ tương ứng 32%, 16% 11% Nguồn : [Blunt et al Nat Prod Rep 2017] sesterterpen, macrolid polyether Những cấu Trong nhóm Tảo biển (Algae), Tảo nâu trúc độc đáo khác biệt so với cấu (Phaeophyta) tổng hợp diterpen; Tảo đỏ trúc phân lập từ sinh vật đất liền Nhóm (Rhodophyta) sản xuất terpen halogen loài Sứa hộp (Cubozoa), thuộc ngành Sứa biển acetogenin C15; Tảo lục (Chlorophyta) tạo (Cnidarians), sản xuất polypeptid có độc tính cyclopeptid sesquiterpen aldehyd Nhóm Bọt với cấu trúc đặc biệt, chứa tuyến nọc độc biển (Sponges) tổng hợp chủ yếu alkaloid, B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 loài Ở lớp San hơ (Anthozoa), terpenoid tổng hợp có cấu trúc tương tự loài thực vật đất liền Động vật hình rêu (Bryozoa) biển cung cấp macrolid bryostatin Trong số động vật thân mềm (Mollusca), có lồi sống biển biết đến với khả sản xuất chất chuyển hóa acid okadaic, độc tố polyether Các polypropionat sản xuất từ động vật thân mềm, vi khuẩn lam, tảo động vật biển không xương sống Các alkaloid steroid, đặc biệt pyrazin squalamin có hoạt tính sinh học cao, đặc trưng tương ứng loài Ciona savignyi cá mập Scymnus borealis(3) Nhìn chung, sinh vật biển tạo chất chuyển hóa với cấu trúc đặc biệt độc đáo Dựa cấu trúc hóa học chúng, sản phẩm tự nhiên biển xác định thuộc số nhóm hợp chất: polyketid, terpen, saponin steroid triterpen, carbohydrat, hợp chất aliphatic, acid amin, alkaloid, peptid, lipopeptid protein Peptid chiếm tỷ lệ cao hợp chất hoạt tính sinh học(8) Trong số loài, Tảo biển (Algae), gồm rong biển (macroalgae) vi tảo biển (microalgae), từ lâu sử dụng làm thực phẩm Thành phần hóa học tảo biển đa dạng phong phú, gồm glucid, protein, acid amin, lipid, sắc tố Trong quan trọng glucid: monosaccharid (gồm mannitol, fucose, galactose ) polysaccharid (gồm fucoidan, laminaran, alginate, agar carageenan), với hoạt tính sinh học đa dạng ứng dụng ngành dược Chẳng hạn như, fucoidan giúp tăng cường miễn dịch, chống đông máu, kháng viêm, kháng virus, điều trị rối loạn đường huyết hỗ trợ điều trị ung thư; laminaran chống đông máu kháng ung thư; agar alginate tạo màng điều chế thuốc trị bỏng (9)… Ngoài ra, Bọt biển (Sponges) coi nguồn quan trọng nhằm sản xuất phân tử có hoạt tính Có 5.000 lồi Bọt biển giàu B - Khoa học Dược Tổng quan hợp chất thiết yếu khác nhau, chẳng hạn acid béo, protein, alkaloid, peroxyd terpen, biểu khả kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, kháng ký sinh trùng sốt rét, diệt giun, ức chế miễn dịch kháng viêm(10) Một số hợp chất số biết đến với tác dụng hỗ trợ apoptosis – dạng chết tế bào theo chương trình, ứng dụng nghiên cứu thuốc chống ung thư(11): Các alkaloid Aptamin, isoaptamin, crambescidin 800, fascaplysin, lamellarin D, akulavamin, manzamin A, monanchocidin A, renieramycin M, nortopsentines A-C Terpenoid 10-acetylirciformonin B, heteronemin, stellettin A B, smenospongin Macrolid Pelorusid A, salarin, tedanolid; Các nhóm hoạt chất khác Agelasin B, didesoxypetrosynol jasplakinolid, psammaplysen A A, ỨNG DỤNG CỦA CÁC HOẠT CHẤT TỰ NHIÊN BIỂN TRONG TRỊ LIỆU Ở NGƯỜI Phần lớn hoạt chất tự nhiên sử dụng trị liệu người có nguồn gốc từ sinh vật đất liền Tuy nhiên, đề cập trên, hoạt chất tự nhiên từ biển có đa dạng lớn cấu trúc hoạt tính sinh học Vào năm 1950, việc xác định hai nucleosid (spongothymidin spongouridin) từ Bọt biển Caribbean Cryptotethia crypta, cho thấy tiềm to lớn hoạt chất từ biển trị liệu cho người(12) Thật vậy, hoạt chất từ biển có khung phân tử độc đáo có hiệu điều trị cao hoạt chất từ sinh vật đất liền, đặc biệt liệu pháp chống ung thư Ví dụ, nghiên cứu so sánh năm 1999, 1,3% mẫu từ biển cho thấy khả chống khối u, so với 0,3% mẫu từ đất liền (số lượng thử nghiệm 8.412 Tổng quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 18.727 mẫu)(13) Do vậy, chất chuyển hóa sinh vật biển coi phân tử hóa học đầy hứa hẹn trị liệu người Sự khám phá chất trung gian hóa học từ sinh vật đất liền đến sinh vật đất liền minh chứng cho tiềm nguồn tài nguyên biển Prostaglandin (PGs), chất trung gian hóa học nhóm lipid, họ eicosanoid, nhân tố nhiều q trình sinh lý bệnh lý, ví dụ điều hịa trương lực mạch máu, viêm, truyền tín hiệu, cầm máu, sinh sản điều hịa giấc ngủ động vật có vú Các phân tử tìm thấy số lồi động vật khơng xương sống biển, số loài tảo biển chi Gracilaria Laminaria, gần loài vi tảo biển (marine microalges)(14) Cho đến tháng 1/2020, khoảng 30.000 phân tử từ sinh vật biển xác định (http://pubs.rsc.org/marinlit), 10 phân tử FDA chấp thuận xuất thị trường thuốc chống ung thư, kháng virus, hạ triglycerid giảm đau, bao gồm midostaurin(15) (http://marinepharmacology.midwestern.edu/cli nical_pipeline.html; https://www.fda.gov) (Bảng 1) Ngoài ra, 29 phân tử giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác (www.clinicaltrials.gov): phân tử giai đoạn III, 14 phân tử giai đoạn II 10 phân tử giai đoạn I Tính chất độc tế bào chống ung thư đại diện cho hoạt tính sinh học phân tử từ sinh vật biển(16-17) Các chương trình nghiên cứu toàn cầu dược học biển giai đoạn tiền lâm sàng tiếp tục tạo nguồn liệu đáng kể cho số nhóm dược lý, như: kháng khuẩn, chống đái tháo đường, kháng nấm, chống viêm, chống nhiễm trùng, chống lao, chống virus, thuốc ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch thần kinh (5,18–21) Bảng Danh sách phân tử FDA phê duyệt cho sử dụng lâm sàng (cập nhật đến tháng năm 2020) Sinh vật biển Nhóm chất Nhà sản xuất Chỉ định Năm cơng nhận Cytarabine, ara-C (Cytosar-U®) Bọt biển Nucleosid Pfizer Chống ung thư 1969* Vidarabine, ara-A (Vira-A®) Bọt biển Nucleosid Mochida Pharmaceuticals Kháng virus 1976* Ziconotide (Prialt®) Động vật thân mềm Peptid Jazz Pharmaceuticals Giảm đau 2004* Omega-3-acid ethyl esters (Lovaza®) Cá Acide béo omega-3 GlaxoSmithKline Hạ triglycerid 2004* Midostaurin (Rydapt®) Hải tiêu Indolocarbazol Eribulin mesylate (E7389, Halaven®) Bọt biển Macrolid Brentuximab vedotin (Adcetris®) Động vật thân mềm/ Vi khuẩn lam Trabectedin (ET-743, Yondelis®) Hoạt chất (Biệt dược) Novartis Chống ung thư Pharmaceuticals, Inc 2007* Eisai Inc Chống ung thư 2010* ADC (MMAE) Seattle Genetics Chống ung thư 2011* Hải tiêu Alkaloïd PharmaMar Chống ung thư 2015* Plitidepsin (Aplidin®) Hải tiêu Depsipeptid PharmaMar Chống ung thư 2018** Polatuzumab vedotin Động vật thân mềm/ Vi khuẩn lam ADC (MMAE) Genentech/Roche Chống ung thư 2019* Enfortumab Vedotin -ejfv Động vật thân mềm/ (PADCEV TM) Vi khuẩn lam ADC (MMAE) Astellas Pharma & Seattle Genetics Chống ung thư 2019* (PolivyTM) * Công nhận FDA (USA);** Công nhận Úc; Ara-A: 9-β-D-arabinofuranosyladenin; Ara-C: cytosin arabinosid; ADC (antibody-drug conjugate): liên hợp kháng thể-thuốc; MMAE: monomethyl auristatin E B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 XU HƯỚNG SÀNG LỌC HƯỚNG ĐÍCH TRONG NGHIÊN CỨU HOẠT CHẤT TỪ TỰ NHIÊN BIỂN ỨNG DỤNG TRỊ LIỆU Trong mười năm qua, để cải thiện hiệu tính chọn lọc phân tử hoạt tính, đặc biệt việc phát triển thuốc chống ung thư, sàng lọc theo đích tác động điều trị cụ thể phát triển đáng kể so với sàng lọc sản phẩm gây độc tế bào Ở mức độ phân tử, protein kinase trở thành mục tiêu sử dụng nhiều để làm bật phân tử lợi ích trị liệu(21) Hai chất ức chế protein kinase (PKI, protein kinase inhibitor) có nguồn gốc từ biển phê duyệt midostaurin (Rydapt®), plitidepsin (Aplidin®) 11 chất đưa vào thử nghiệm lâm sàng tiền lâm sàng: chất thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (meisoindigo, lestaurtinib, enzastaurin), chất giai đoạn II (UCN-01, kahalalid F, CEP-2563, CEP-1347), chất giai đoạn I (isokahalalid F) chất nghiên cứu tiền lâm sàng (staurosporin, variolin B, fascaplysin) Các PKI sử dụng để điều trị chống ung thư, ngoại trừ CEP-1347 dùng cho điều trị bệnh Parkinson(17,22-23) Ở mức độ tế bào, chết tế bào theo chương trình trở thành đích tác động ưa thích, đặc biệt nghiên cứu thuốc chống ung thư(24) Ba chất điều hòa chết tế bào có nguồn gốc từ biển phê duyệt trình đánh giá lâm sàng trabectedin (ET-743, Yondelis®), bryostatin-1 kahalalid F Staurosporin, chất ức chế protein kinase, coi nguồn cảm hứng để thúc đẩy phát triển PKI Alkaloid indalocarbazol phát vào năm 1977 loại vi khuẩn cạn (Streptomyces staurosporeus) số loài sinh vật biển Hải tiêu Eudistoma toealensis Giun dẹp Pseudoceros sp.(25–27) Hoạt chất ức chế tăng sinh 12 dòng tế bào ung thư bạch cầu(28) Mặc dù staurosporin độc không ứng dụng lâm sàng, chất tương tự phát triển sử dụng số giai đoạn thử B - Khoa học Dược Tổng quan nghiệm lâm sàng FDA chấp thuận, ví dụ midostaurin (Rydapt®)(15) Midostaurin nhắm mục tiêu số protein kinase FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3), PKC (protein kinase C) VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) Hoạt chất nghiên cứu đặc biệt để điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính, giúp ngăn chặn tế bào phát triển tăng sinh So với cấu trúc staurosporin, việc bổ sung nhóm phenol làm tăng khả hấp thụ phân tử (nồng độ huyết tương đạt đỉnh sau lần dùng đầu tiên) giảm độc tính phân tử (liều 50-225 mg/ngày) Do nhóm phenol mang lại hiệu an toàn cho midostaurin Xu hướng phát triển chất ức chế kinase từ cấu trúc hit, chẳng hạn staurosporin Việc sử dụng phương pháp docking máy tính (in silico) nghiên cứu phân tử có hoạt tính cần thiết nhằm hiểu rõ tương tác với kinase đích định hướng tổng hợp dẫn xuất hóa học Các kỹ thuật khác quang phổ tinh thể (crystallography) phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) sử dụng để xác định cấu trúc ba chiều, sau đánh giá hoạt tính sinh học phương pháp docking Các phân tử có nguồn gốc biển, có staurosporin, ứng cử viên tốt việc phát triển loại thuốc dẫn xuất sử dụng trị liệu người(22) KẾT LUẬN Các nghiên cứu nêu vai trò ứng dụng hoạt chất tự nhiên từ biển ngành công nghiệp dược phẩm Thật vậy, phân tử sử dụng trị liệu tác nhân chống ung thư hay tác nhân bảo vệ thần kinh Các hoạt chất từ biển có khả điều biến chết tế bào ung thư theo chế khác Sự đa dạng chế hoạt động giúp vượt qua kháng thuốc tế bào ung thư phương pháp điều trị Tuy nhiên, việc sử dụng phân tử từ sinh vật biển, để điều trị điều trị bổ sung, cịn hạn chế độc tính khơng mong muốn Tổng quan thiếu liệu chế hoạt động chúng Song song với việc tìm kiếm tác nhân trị liệu có nguồn gốc biển, cần phải tiến hành biến đổi cấu trúc hóa học phân tử, nhằm khơng cải thiện hiệu mà giảm tác dụng phụ chúng Tóm lại, hoạt chất tự nhiên từ biển dẫn xuất tổng hợp chúng nguồn hoạt chất quan trọng cho ngành công nghiệp dược phẩm Tổng quan tài liệu dẫn đến nguồn tài nguyên lớn hoạt chất sinh học từ biển: Bọt biển(29) Thật vậy, nhóm biết đến với việc sản xuất chất chuyển hóa thứ cấp có hoạt tính mạnh: alkaloid, terpenoid macrolid, kết từ cộng sinh Bọt biển - vi sinh vật biển Sự cộng sinh thay đổi theo điều kiện môi trường (địa lý, độ sâu, nhiệt độ, pH) tạo đa dạng cấu trúc hoạt tính sinh học Các kỹ thuật phân tử (molecular technique) kỹ thuật mơ tả sử dụng kính hiển vi (microscopy technique) sử dụng để mô tả cộng đồng vi sinh vật cộng sinh với Bọt biển(30) Từ nghiên cứu này, tiến hành biến đổi cộng đồng vi sinh vật này, cách gây stress phi sinh học (ví dụ giảm độ pH nước) để tạo hợp chất hoạt tính sinh học tương lai(31) TÀI LIỆU THAM KHẢO Norse EA (1993) Global marine biological diversity: a strategy for building conservation into decision making, pp.417 Island Press, USA Rinehart KL (1992) Secondary metabolites from marine organisms Ciba Found Symp, 171:236-254 Pietra F (2002) Biodiversity and natural product diversity V21, 1st ed, pp.367 Elsevier, United Kingdom, UK Giordano D, Coppola D, Russo R, Denaro R, Giuliano L, Lauro FM, et al (2015) Marine microbial secondary metabolites: pathways, evolution and physiological roles Adv Microb Physiol, 66:357-428 Blunt JW, Carroll AR, Copp BR, Davis RA, Keyzers RA, Prinsep MR (2018) Marine natural products Nat Prod Rep, 35(1):8-53 Blunt JW, Copp BR, Keyzers RA, Munro MHG, Prinsep MR (2017) Marine natural products Nat Prod Rep, 34(3):235-294 Blunt JW, Copp BR, Keyzers RA, Munro MHG, Prinsep MR (2016) Marine natural products Nat Prod Rep, 33(3):382-431 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Lindequist U (2016) Marine - derived pharmaceuticals - challenges and opportunities Biomol Ther, (6):561-571 de Jesus RMF, de Morais AMB, de Morais RMSC (2015) Marine polysaccharides from algae with potential biomedical applications Mar Drugs, 13(5):2967-3028 10 Anjum K, Abbas SQ, Shah SAA, Akhter N, Batool S, Hassan SSU (2016) Marine sponges as a drug treasure Biomol Ther, 24(4):347-362 11 Ercolano G, De Cicco P, Ianaro A (2019) New drugs from the sea: pro-apoptotic activity of sponges and algae derived compounds Mar Drugs, 17(1):1-31 12 Werner B, Burke DC (1955) Contributions to the study of marine products xxxix the nucleosides of sponges iii1 spongothymidine and spongouridine2 J Org Chem, 20(11):1501-1507 13 Munro MHG, Blunt JW, Dumdei EJ, Hickford SJH, Lill RE, Li S, et al (1999) The discovery and development of marine compounds with pharmaceutical potential J Biotechnol, 70(1):15-25 14 Di Costanzo F, Di Dato V, Ianora A, Romano G (2019) Prostaglandins in marine organisms: a review Mar Drugs, 17(7) 15 Kim ES (2017) Midostaurin: first global approval Drugs, 77(11):1251-1259 16 Simmons TL, Andrianasolo E, McPhail K, Flatt P, Gerwick WH (2005) Marine natural products as anticancer drugs Mol Cancer Ther, 4(2);333-342 17 Song X, Xiong Y, Qi X, Tang W, Dai J, Gu Q, et al (2018) molecular targets of active anticancer compounds derived from marine sources Mar Drugs, 16(5):1-21 18 Abadines IB, Le K, Newman DJ, Glaser KB, Mayer AM (2019) The marine pharmacology and pharmaceuticals pipeline in 2018 FASEB J, 33(S1):504.1 19 Mayer AMS, Glaser KB, Cuevas C, Jacobs RS, Kem W, Little RD, et al (2010) The odyssey of marine pharmaceuticals: a current pipeline perspective Trends Pharmacol Sci, 31(6):255-265 20 Mayer AMS, Rodríguez AD, Taglialatela-Scafati O, Fusetani N (2017) Marine pharmacology in 2012–2013: marine compounds with antibacterial, antidiabetic, antifungal, anti-inflammatory, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities, affecting the immune and nervous systems, and other miscellaneous mechanisms of action Mar Drugs, 15(9):273 21 Mayer AM, Nguyen M, Kalwajtys P, Kerns H, Newman DJ, Glaser KB (2017) The marine pharmacology and pharmaceuticals pipeline in 2016 The FASEB Journal, 31(S1):818.1 22 Bharate SB, Sawant SD, Singh PP, Vishwakarma RA (2013) Kinase inhibitors of marine origin Chem Rev, 113(8):6761-6815 23 Ning C, Wang HMD, Gao R, Chang YC, Hu F, Meng X, et al (2018) Marine-derived protein kinase inhibitors for neuroinflammatory diseases Biomed Eng OnLine, 17 24 Guzmán EA (2019) Regulated cell death signaling pathways and marine natural products that target them Mar Drugs, 17(2):76 25 Omura S, Iwai Y, Hirano A, Nakagawa A, Awaya J, Tsuchiya H, et al (1977) A new alkaloid am-2282 of streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization J Antibiot (Tokyo), 30(4):275-282 26 Schupp P, Eder C, Proksch P, Wray V, Schneider B, Herderich M, et al (1999) staurosporine derivatives from the ascidian Eudistoma toealensis and its predatory flatworm Pseudoceros sp J Nat Prod, 62(7):959-962 B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 27 Schupp P, Proksch P, Wray V (2002) Further new staurosporine derivatives from the ascidian Eudistoma toealensis and its predatory flatworm Pseudoceros sp J Nat Prod, 65(3):295-298 28 Schupp P, Steube K, Meyer C, Proksch P (2001) Antiproliferative effects of new staurosporine derivatives isolated from a marine ascidian and its predatory flatworm Cancer Lett, 174(2):165-172 29 Becerro MA (2012) Advances in sponge science: physiology, chemical and microbial diversity, biotechnology In: Lesser M, Fuiman LA, Young CM (eds) Advances in marine biology, V62 1st ed, pp.376 Elsevier, Lon don UK 30 Dupont S, Corre E, Li Y, Vacelet J, Bourguet-Kondracki ML (2013) First insights into the microbiome of a carnivorous sponge FEMS Microbiol Ecol, 86(3):520-531 B - Khoa học Dược Tổng quan 31 Padiglia A, Ledda FD, Padedda BM, Pronzato R, Manconi R (2018) Long-term experimental in situ farming of Crambe crambe (Demospongiae: Poecilosclerida) PeerJ, 1-24 Ngày nhận báo: 04/02/2020 Ngày phản biện nhận xét báo: 04/06/2020 Ngày báo đăng: 20/07/2020 ... tác dụng phụ chúng Tóm lại, hoạt chất tự nhiên từ biển dẫn xuất tổng hợp chúng nguồn hoạt chất quan trọng cho ngành công nghiệp dược phẩm Tổng quan tài liệu dẫn đến nguồn tài nguyên lớn hoạt chất. . .Tổng quan trị liệu người xu hướng nghiên cứu nghiên cứu phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên SỰ ĐA DẠNG SINH HỌC CỦA HỆ SINH THÁI BIỂN VÀ SỰ ĐA DẠNG HÓA HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT TỪ BIỂN Trong. .. Bọt biển Caribbean Cryptotethia crypta, cho thấy tiềm to lớn hoạt chất từ biển trị liệu cho người(12) Thật vậy, hoạt chất từ biển có khung phân tử độc đáo có hiệu điều trị cao hoạt chất từ sinh