MicroRNA làm giảm tác động của cocaine

MicroRNA làm giảm tác động của cocaine Người sử dụng cocaine sẽ bị nghiện càng ngày càng nặng. Tuy nhiên, về lâu dài, cocaine bị hấp thu vào cơ thể sẽ cảm ứng sự biểu hiện của một loại vi RNA (microRNA) trong não. MicroRNA này dường như có khả năng làm giảm lượng cocaine mà con nghiện phải dung nạp. Bộ não có một khả năng đáp ứng lại với những tín hiệu từ môi trường rất to lớn và do đó những điều kiện khác thường cũng dần dần trở nên bình thường. Việc sử dụng lâu dài những chất gây nghiện như cocaine, heroin, và nicotine sẽ dẫn đến sự thích nghi về mặt thần kinh, làm cho người sử dụng bị “lờn thuốc”, kém nhạy cảm với những chất này. Một người nghiện lâu năm chỉ có phản ứng vừa phải với một lượng heroin tương đối lớn, trong khi đó lượng heroin này có thể gây các phản ứng sốc quá liều đối với những người mới “tập tành”. Do đó những con nghiện lâu năm chỉ cảm thấy bình thường nếu có heroin trong người, và liều chất gây nghiện phải ngày càng cao thì mới gây những cảm giác hưng phấn cho họ. Nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Paul J. Kenny tại Viện nghiên cứu Scripps ở bang Florida (Hoa Kỳ) vừa công bố trên Tạp chí Nature số 466 (năm 2010) về việc phát hiện một cơ chế phân tử giới hạn lượng chất gây nghiện cần cho chuột đã bị nghiện cocaine trong thời gian dài. Những thay đổi trong mạng lưới tế bào thần kinh (neuron) làm cho phản ứng của cơ thể đối với một loại chất gây nghiện giảm dần, thường được gọi là “quen thuốc”. Sự linh hoạt của hệ thống nội cân bằng này khởi đầu từ những phản ứng ở mức phân tử và tế bào của mạng tế bào thần kinh đối với những thay đổi môi trường. Chúng có liên quan đến sự kích hoạt các phản ứng thích nghi thứ cấp ở mức phân tử buộc các chức năng tế bào và mạng thần kinh quay trở lại mức bình thường. Tuy nhiên, nếu sử dụng chất gây nghiện trong thời gian dài thì khả năng thích nghi này sẽ bị phá vỡ, dẫn đến nhiều thay đổi trong hành vi như lên cơn nghiện và cảm giác thôi thúc phải dung nạp thêm thuốc. Nhóm nghiên cứu trên đã tìm ra một microRNA, gọi là miR-212, có tác động làm giảm biểu hiện của một nhóm gene có liên quan đến hành vi tìm kiếm thuốc ở chuột. Thí nghiệm của nhóm cho thấy nếu làm tăng sự biểu hiện của miR-212 thì lượng cocaine cần thiết giảm đi ở chuột cho nghiện đã lâu, trong khi nếu ức chế sự biểu hiện của microRNA này thì chuột phải cần có nhiều cocaine hơn. Các microRNA được nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Victor Ambros (Đại học Harvard, bang Massachussetts, Hoa Kỳ) phát hiện lần đầu tiên vào năm 1993 ở tuyến trùng Caenorhabditis elegans và sau đó được chứng minh là có khả năng bất hoạt các gene liên quan đến phát triển. Bộ gene người mang hơn 1000 loại trình tự có khả năng là microRNA. Điều này khiến cho các nhà khoa học đặt ra giải thiết rằng các trình tự không mã hóa cho protein này có thể có vai trò quan trọng trong việc điều phối các thay đổi ở mức phân tử dẫn tới sự thay đổi hành vi cơ thể như trong trường hợp ở chuột. Công trình của nhóm Paul J. Kenny về khả năng microRNA giới hạn các thay đổi hành vi ở chuột nghiện cocaine mở ra một phương thức mới nhằm tìm hiểu các cơ chế tiến hóa chống lại sự nghiện hút ở người. Một phát hiện nữa rất thú vị từ nghiên cứu của nhóm Paul J. Kenny là miR- 212 điều hòa hoạt động của CREB, đây là một nhân tố điều hòa phiên mã có liên quan đến cảm giác “phê” cocaine. Hai nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Eric J. Nestler (Đại học Yale, bang Conneticut) và Tiến sĩ Robert C. Malenka (Đại học Standford, bang California) ở Mỹ đã chứng minh rằng làm giảm hoạt động của CREB ở vùng vân bụng, tức là vùng kiểm soát cảm giác “phê” cocaine trên não, thì cảm giác “phê” thuốc sẽ tăng lên và ngược lại. Nhóm của Paul J. Kenny cho rằng cho chuột sử dụng cocaine trong thời gian dài sẽ làm tăng hoạt động của cả CREB lẫn cofactor của nó là TORC và cả hai sẽ điều hòa sự phiên mã của miR-212. Cơ chế này tạo ra một vòng điều hòa phản hồi, CREB-TORC làm tăng sự biểu hiện của miR-212, rồi đến lượt miR-212 làm tăng hoạt động của CREB-TORC và do đó làm giảm lượng cocaine cần phải sử dụng. Tuy nhiên, cơ chế này chỉ có tác dụng ở cơ thể của những con nghiện lâu năm. Nhóm Paul J. Kenny còn xác định con đường phân tử giới hạn lượng cocaine sử dụng của miR-212 (xem hình). Hầu hết các microRNA ngăn cản sự phiên mã của gene mục tiêu. MicroRNA trong công trình mới này cũng không phải là ngoại lệ, khi miR- 212 được tăng biểu hiện thì các protein giới hạn hoạt tính của Raf1 (một GTPase nhỏ, có vai trò then chốt trong việc phát sinh chất truyền tín hiệu thứ cấp AMP-vòng nhờ enzyme adenylyl cyclase) bị giảm biểu hiện. Các tác giả xác định một vị trí bám chuyên biệt cho miR-212 trên vùng promoter của gene mã hóa cho SPRED1, một trong những protein giới hạn sự truyền tín hiệu do Raf1 điều hòa. Khi biểu hiện một dạng “kháng” miR-212 của SPRED1 thì miR-212 không còn khả năng giới hạn lượng cocaine sử dụng nữa. Khi miR- 212 ức chế sự biểu hiện của SPRED1 và các protein ức chế Raf1 khác thì hoạt tính của Raf1 tăng lên, tạo ra nhiều AMP-vòng hơn, dẫn đến tăng hoạt tính phosphoryl hóa và hoạt tính của CREB. Ở mỗi bước trong con đường truyền tín hiệu này, các tác giả đều chứng minh rằng bắt chước theo hoạt động của miR-212 thì lượng cocaine sử dụng sẽ bị giới hạn, còn ngược lại thì làm tăng lượng cocaine sử dụng ở chuột nghiện. Hình: Con đường hoạt động của miR- 212 Nghiên cứu này có ý nghĩa rất to lớn. Vì các nhân tố môi trường có thể cảm ứng sự biểu hiện của các microRNA chuyên biệt dẫn đến thay đổi sự nội cân bằng nên khoa học có thể phát triển các phương pháp chữa trị nghiện thuốc hay ma túy ở người bằng cách lặp lại hoạt động của các microRNA. Khả năng thay đổi nội cân bằng dẫn tới sự “quen” thuốc. Để tiếp tục nghiên cứu này, các nhà khoa học nên tìm hiểu xem miR-212 có liên quan đến việc cơ thể “quen” với cocaine không; và một khi con nghiện ngưng sử dụng cocaine, sự “quen” thuốc có làm tăng các triệu chứng rối loạn khi cai nghiện hay không. Người dịch: Nguyễn Trịnh Đôn Theo TT CNSH TPHCM . MicroRNA làm giảm tác động của cocaine Người sử dụng cocaine sẽ bị nghiện càng ngày càng nặng. Tuy nhiên, về lâu dài, cocaine bị hấp thu. tìm ra một microRNA, gọi là miR-212, có tác động làm giảm biểu hiện của một nhóm gene có liên quan đến hành vi tìm kiếm thuốc ở chuột. Thí nghiệm của nhóm