Tổng hợp các dẫn xuất của pichromene 1

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hà Sỹ Trung TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hà Sỹ Trung TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE Chuyên ngành : Hóa Hữu Cơ Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Cán hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng Hà Nội - 2013 LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành Phịng Thí nghiệm Hóa Dược, Bộ mơn Hố hữu cơ, Khoa Hố học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TSKH.Lưu Văn Bôi giao đề tài, tận tình hướng dẫn tạo điều kiện để tơi thực thành công luận văn Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng tận tình hướng tơi suốt thời gian thực luận văn Đồng thời, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới thầy, cô, cán Bộ mơn Hố hữu tồn thể bạn Phịng Thí nghiệm Hóa Dược giúp đỡ, chia sẻ tạo điều kiện đểtơi hồn thành phần thực nghiệm đề tài nghiên cứu với hiệu chất lượng tốt Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình ln thông cảm, động viên tạo động lực để hồn thành tốt chương trình cao học Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2013 Sinh viên Hà Sỹ Trung MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương – TỔNG QUAN 1.1 Hoạt tính sinh học 2H-chromene 1.2 Điều chế 2H-chromene 1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde alkene liên hợp 1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vịng aryl propargyl ether 1.2.3 Phương pháp đóng vịng nội phân tử tổng hợp chromene 1.2.4 Phản ứng đóng vịng vinyl quinines 1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene potassium vinyltrifluoroborate 1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng salicylaldehyde ester buta-2,3dienoate 1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene tác dụng lò vi sóng 1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ dị vòng khác 1.3 Tính chất vật lý dẫn xuất 2H-chromene 1.4 Tính chất hóa học dẫn xuất 2H-chromene 1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene Chương – THỰC NGHIỆM 2.1 Nguyên liệu phương pháp 2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e 3.3 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i 3.4 Tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene dẫn xuất 3.1.1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene 2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene dẫn xuất 3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng phản ứng salicylaldehyde βnitrostyrene 3.1.4 Dữ liệu phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3.1.5 Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng salicylaldehyde βnitrostyrene xúc tác hữu 2.1.6 Tổng hợp vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde 3.2.1 Khảo sát xúc tác dùng phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3carbaldehyde 3.2.2 Tổng hợp dẫn xuất 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG) 3.2.3 Dữ liệu phổ 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ESI: electron-spray ionization EWG: electron withdrawing group DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide IR: phổ hồng ngoại MS: phổ khối lượng NMR: phổ cộng hưởng từ hạt nhân TLC: sắc ký lớp mỏng TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine -2- DANH MỤC BẢNG BIỂU Hình – 2H-chromene Hình – Pichromene Hình – Precocene I & II Hình – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ Brown Algae Hình – Vài 2H-chromene tiêu biểu hoạt tính sinh học chúng Hình – Daurichchromenic acid Hình – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng Hình – Cơ chế phản ứng oxa-Michael Hình – Cấu trúc hóa học vài dẫn xuất Salicylaldehyde Hình 10 – Cơ chế phản ứng phản ứng oxa-Michael/ Aldol Sơ đồ – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ đồ – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene Kasawe Sơ đồ – Tổng hợp 2H-chromene môi trường nước Sơ đồ – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu Sơ đồ – Tổng hợp bất đối 2H-chromene Arvidsson Sơ đồ - Tổng hợp bất đối 2H-chromene Cordova et al Sơ đồ – Phản ứng đóng vịng Claisen Sơ đồ – Phản ứng đóng vịng nội phân tử phản ứng tổng hợp 2H-chromene Sơ đồ – Phản ứng tổng hợp đóng vịng 2H-chromene tác dụng nhiệt Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene Potassium Vinylrifluoroborate Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate -3- Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene lị vi sóng Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene lị vi sóng Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa 2,2-dimethylchromene Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 16 – Phản ứng 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole Sơ đồ 17 – Phản ứng nitroalkane 2H-chromene-3-carbaldehyde Sơ đồ 18 – Phản ứng hợp chất carbonyl 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng sodium azide với 3-nitro-2H-chromene Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry Bảng – Tổng hợp β-nitrostyrene Bảng – Dữ liệu phổ dẫn xuất β-nitrostyrene Bảng – Khảo sát xúc tác sử dụng phản ứng Salicylaldehyde β-nitrostyrene Bảng – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Bảng – Phổ NMR dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Bảng – Các xúc tác dùng cho phản ứng 3-methoxy salicylaldehyde cinamaldehyde Bảng – Khảo sát dung mơi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid Bảng – Tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde Bang – Phổ khối lượng NMR dẫn xuất 2-phenyl-2H-chromene-3carbaldehyde -4- MỞ ĐẦU 2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) khung hữu đa vòng, hỗn hợp chứa vịng benzene vịng pyran (Hình 1) Hình1 2H-chromene Cấu trúc 2H-chromene tìm thấy nhiều tự nhiên [14].Hơn nữa, nhiều hợp chất có chứa 2H-chromenecịn biết tới chất chống ung thư, chống u bướu tác nhân kháng khuẩn, ví dụ acid daurichromenic chất điển hình chữa bệnh HIV [4].Gần đây, pichromene (hình2)cũng phát tác nhân pháp đồ điều trị bệnh ung thư máu [5] Người ta chứng minh pichromene ngăn ngừa phát triển tế bào u cách kiềm chế có mặt cyclin D1 D2 D3 triệt tiêu mầm tế bào gây u tủy bệnh bạch tạng Hình2 Pichromene Pichromene dẫn xuất có tiềm lớn ứng dụng điều trị bệnh ung thư máu; nhiên, có nghiên cứu khoa học phương pháp tổng hợp chung hợp chất này.Hơn nữa, gần chưa có nghiên cứu trước chất có hoạt tính sinh học Việt Nam Nghiên cứu tơi nhằm mục đích đưa phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh chi phí rẻ -5- chopichromene dẫn xuất 2H-chromene, chứanhóm vị trí số (-NO 2, CHO, etc.) Khóa luận có chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực nghiệm (chương2), kết thảo luận (chương 3), cuối phần tổng kết, danh mục tham khảo phụ lục (dữ liệu phổ) Nghiên cứu tiến hành phịng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội -6- 11 2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)-8-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3f) 0.45 0.40 0.35 Intensity 0.30 Normalized 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 148.62 153.30 3-methoxy + 3,4,5-trimethoxy (C).esp 0.60 0.55 0.50 Normalized Intensity 0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 155 150 13 C-NMR của3f -61- BO MON HOA VAT LIEU-KHOA HOA-TRUONG DHKHTN Ten may: GX-PerkinElmer-USA Resolution: 4cm-1 Date: 4/26/2012 Ten mau: DTH14 Ten mau: TN29 100.0 95 90 85 80 75 70 65 %T 60 55 50 45 40 35 30.0 4000.0 10 12 2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3g) 0.30 0.25 Normalized Intensity 0.20 0.15 0.10 0.05 H-NMR của3g -62- 154.90 160.76 163.23 42165 4-methoxy + 2Br5F (C).esp 0.55 0.50 0.45 O 0.40 Normalized Intensity 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 165 13 99.4 95 90 85 80 75 %T 70 C-NMR của3g 160 155 65 60 55 50.0 4000.0 Phổ IR 3g -63- 3600 13 2-(4’-chlorophenyl)-7-methoxy-3-nitro-2H-chromene (3h) 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 Intensity 0.40 Normalized 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 148.6 142.3 0.65 0.60 0.55 0.50 Normalized Intensity 0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 150 145 13 C-NMR của3h -64- 77.0 75 70 65 60 55 50 %T 45 40 35 30 25 20.0 4000.0 3600 IR spectrum của3h 098 14 6-bromo-2-(2’-bromo-5’-fluorophenyl)-3-nitro-2H-chromene (3i) 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 Intensity 0.40 0.35 Normalized 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 H-NMR của3i -65- 160.72 19163 0.35 0.30 Normalized Intensity 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 165 15 8-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4a) H-NMR của4a -66- 13 C-NMRcủa4a Phổ IR 4a -67- 16 6-bromo-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4b) H-NMR 4b 13 Phổ C-NMR 4b -68- Phổ IR 4b -69- ... sát xúc tác sử dụng phản ứng salicylaldehyde βnitrostyrene Lần Tỉ lệ TN (2a:1a) 1: 1 1: 1 1: 1 1: 1 4 :1 1 :1. 2 1: 1.2 1: 1.2 Sử dụng DABCO (thí nghiệm số 5) làm chất xúc tác cho kết khả quan.Hiệu suất... việc tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao 1. 2 .1 Phản ứng ngưng tụsalicylaldehyde v? ?các alkene liên hợp Đây phương pháp tổng hợp cho dẫn xuất 2H-chromene.Năm 19 78, Sakakibara tiến hành tổng. .. VÀ THẢO LUẬN 3 .1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene dẫn xuất 3 .1. 1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene 2 .1. 2 Tổng hợp β-nitrostyrene dẫn xuất 3 .1. 3 Khảo sát xúc tác sử