Bào chế bột nano rutin bằng kỹ thuật nghiền bi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC MAI THỊ THẢO BÀO CHẾ BỘT NANO RUTIN BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC MAI THỊ THẢO BÀO CHẾ BỘT NANO RUTIN BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2014Y Người hướng dẫn: ThS NGUYỄN VĂN KHANH HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô khoa Y – Dược, đại học Quốc Gia Hà Nội nói chung môn Bào chế Công nghiệp dược ph ẩ m nói riêng tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho năm học tập trường Lời cảm ơn chân thành xin gửi đến ThS Nguyễn Văn Khanh, người thầy hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi suốt trình thực khóa luận để tơi hồn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy ban giám hiệu, phịng ban cán nhân viên khoa Y – Dược, đại học Quốc Gia Hà Nội giúp đỡ suốt năm học Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Mai Thị Thảo DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai HPC Hydroxypropyl Cellulose HPH Đồng hóa với áp suất cao HPMC Hydroxypropyl Methylcellulose KTTP Kích thước tiểu phân NaCMC Natri Carboxymethyl Cellulose NaLS Natri Lauryl Sulfat NSX Nhà sản xuất PDI Chỉ số đa phân tán PE Polyethylen PEG Polyethylen Glycol PVA Polyvinyl Alcohol PVP Polyvinyl Pyrrolidon SDS Sodium Dodecyl Sulfat DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc rutin Hình 1.2 Hai kỹ thuật sản xuất nano thuốc Hình 1.3 Thiết bị nghiền bi 13 Hình 1.4 Sơ đồ thiết bị phun sấy 17 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền khô 24 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền ướt 25 Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang dung dịch rutin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200nm 28 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 30 Hình 3.3 KTTP PDI hỗn dịch nano rutin theo tần số nghiền 32 Hình 3.4 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo loại chất ổn định 34 Hình 3.5 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất ổn định 36 Hình 3.6 KTTP PDI hỗn dịch nano rutin theo loại chất diện hoạt 38 Hình 3.7 KTTP, PDI hỗn dịch nano rutin theo thời gian nghiền 30 Hình 3.8 KTTP PDI hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất diện hoạt .41 Hình 3.9 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại bi 43 Hình 3.10 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ rutin cơng thức 44 Hình 3.11 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 46 Hình 3.12.Đồ thị biểu diễn tốc độ hịa rutin thơ nano rutin môi trường nước pH 6,8 47 Hình 3.12 Phổ DSC rutin nano rutin 48 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số sản phẩm rutin thị trường Bảng 1.2: Tổng quan thuốc đường uống bào chế dạng nano th ị trường nghiên cứu dược phẩm Bảng 1.3 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin giới 18 Bảng 1.4 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin Việt Nam 20 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu 21 Bảng 2.2 Bảng đánh giá độ trơn chảy theo số C 27 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 30 Bảng 3.2 Phần trăm hòa tan rutin theo thời gian môi trường 31 Bảng 3.3 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tần số nghiền 32 Bảng 3.4 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại chất ổn định 34 Bảng 3.5 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất ổn định 36 Bảng 3.6 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại chất diện hoạt sử dụng 37 Bảng 3.7 KTTP, PDI th ế zeta hỗn dịch nano rutin theo thời gian nghiền 39 Bảng 3.8 KTTP, PDI th ế zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ chất diện hoạt 41 Bảng 3.9 KTTP, PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo loại bi 43 Bảng 3.10 KTTP PDI zeta hỗn dịch nano rutin theo tỉ lệ rutin công thức 44 Bảng 3.11 Hi ệ u suất phun sấy nano rutin theo nhiệt độ đầu vào 45 Bảng 3.12 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo tốc độ phun dich 46 Bảng 3.13 Một số đặc tính nano rutin bào chế kỹ thuật nghiền bi .4 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rutin 1.1.1 Tên gọi, công thức 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Định tính .3 1.1.4 Định lượng 1.1.5 Tác dụng sinh học .3 1.1.6 Ứng dụng rutin .4 1.1.7 Một số sản phẩm rutin thị trường 1.1.8 Một số nguồn chiết Rutin 1.1.9 Phương pháp chiế t Rutin 1.2.Tổng quan hạt nano thuốc 1.2.1.Tổng quan công nghệ nano: 1.2.2 Các tính đặc biệt giúp hoạt chất tan có sinh khả dụng cao bào chế kích thước nano 1.2.3 Các phương pháp bào chế Nano thuốc .8 1.3 Tổng quan kỹ thuật nghiền bi 12 1.3.1 Khái niệm kỹ thuật nghiền bi 12 1.3.3 Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân 13 1.3.2 Thiết bị nghiền bi: 13 1.3.4 Phân loại 14 1.4 Tổng quan phương pháp phun sấy 15 1.4.1 Khái niệm: 15 1.4.2 Ưu nhược điểm phun sấy 15 1.4.3 Thiết bị phun sấy nguyên lý trình phun sấy 16 1.4.4 Một số thông số quan trọng phun sấy 17 1.5 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin 18 1.5.1 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin giới 18 1.5.2 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin t ại Việt Nam 20 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 Mục tiêu nội dung nghiên cứu 21 2.1.1 Mục tiêu nghiên u 21 2.1.2 Nội dung nghiên u 21 2.2 Hóa chất, thiết bị đối tượng nghiên cứu 21 2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất 21 2.2.2 Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 22 2.2.3 Đối tượng nghiên cứu 22 2.3.Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang 23 2.3.2 Xác định độ tan bão hòa nước, tốc độ hòa tan nano rutin rutin nguyên liệu môi trường 23 2.3.3 Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền khô 24 2.3.4 Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền ướt 25 2.3.5 Phương pháp đánh giá số đặc tính hỗn dịch nano rutin .26 2.3.6 Phương pháp đánh giá số đặc tính bột nano rutin phun s ấ y .26 2.3.7 Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy 27 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 27 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang: 28 3.2 Khảo sát độ tan bão hòa rutin nước tốc độ hòa tan rutin môi trường rutin 29 3.3 Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 30 3.3.1 Khảo sát kỹ thuật nghiền bi 30 3.3.2 Khảo sát tần số nghiền 31 3.3.3 Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch 32 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng c nồng độ chất ổn định hỗn dịch 34 3.3.5 Lựa chọn chất di ệ n hoạt 36 3.3.6 Khảo sát thời gian nghiền 38 3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất diện hoạt 40 3.3.8 Khảo sát tăng tỉ lệ rutin công thức: 43 3.4.8 Khảo sát điều kiện phun sấy 45 3.5 Đánh giá số đặc tính Nano Rutin bào chế: 47 Bàn luận 48 3.6.1 Về phương pháp bào chế nano rutin 48 3.6.2 Về xây dựng công thức bào chế nano rutin 49 3.6.3 Về đặc tính nano rutin sau bào chế 49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 50 KẾT LUẬN 50 ĐỀ XUẤT 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Hình 3.10 KTTP, PDI zeta nano rutin theo tỉ lệ rutin công thức 44 Nhận xét: Khi tăng lượng rutin cơng thức kích thước tiểu phân nano rutin thu không thay đổi đáng kể Hỗn dịch 377,0 nm, hỗn dịch 373,7 nm hỗn dịch 371,0 nm Vì hỗn dịch có tỉ lệ rutin cao 80% (10g) nên công thức hỗn dịch lựa chọn 3.4.8 Khảo sát điều kiện phun sấy Khảo sát nhiệt độ đầu vào Tiến hành đưa hỗn dịch nano rutin tạo thành dạng bột phương pháp phun sấy mô tả mục 2.3.4 với thông số: - Tốc độ phun dịch: 3,33 ml/phút - Nhiệt độ đầu vào lần lượt: 150 °C, 160 °C, 170 °C - Tốc độ thổi gió: 0,4 m /phút - Áp suất súng phun: 15 kPa Hiệu suất phun sấy nano rutin thể bảng 3.11 Bảng 3.11 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo nhiệt độ đầu vào Nh Hiệu su Nhận xét: Ở 160 °C hiệu suất phun sấy nano rutin thu lớn (60%) Do nhiệt độ đầu vào 160 °C lựa chọn Khảo sát tốc độ phun dịch Tiến hành đưa hỗn dịch nano rutin tạo thành dạng bột phương pháp phun sấy mô tả mục 2.3.4 với thông số: Tốc độ phun dịch lần lượt: 3,33 ml/phút; ml/phút; 6,67 ml/phút; 8,33 ml/phút; 10 ml/phút; 11,67 ml/phút; 13,33 ml/phút o - Nhiệt độ đầu vào: 160 C - Tốc độ thổi gió: 0,4 m /phút - Áp suất súng phun: 15 kPa 45 Hiệu suất phun sấy nano rutin thể bảng 3.12 Bảng 3.12 Hiệu suất phun sấy nano rutin theo tốc độ phun dich Nhận xét:Với tốc độ phun dịch 10 ml/phút, hiệu suất phun sấy nano rutin thu lớn Như điều kiện tối ưu để phun sấy đạt hiệu suất cao là: nhiệt độ đầu vào 160 °C tốc độ phun dịch 10 ml/phút Từ kết quả nghiên cứu, chúng tơi có sơ đồ bào chế Nano Rutin kỹ thuật nghiền bi thể hình 3.11 sau: 10g Rutin (80%) HPMC E6 (2% 0,0125g NaLS ( 12,5 ml n Hình 3.11 Sơ đồ quy trình bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 46 3.5 Đánh giá số đặc tính nano rutin bào chế: Tiến hành bào chế nano rutin quy trình mơ tả hình 3.11 Nano Rutin bào chế đánh giá số đặc tính hình thức cảm quan, KTTP, số đa phân tán PDI, zeta, tốc độ hòa tan mơi trường, độ tan bão hịa nước, hàm ẩm, độ trơn chảy, phổ DSC, kết thể bảng 3.13, hình 3.12 hình 3.13 Bảng 3.13 Một số đặc tính nano rutin bào chế kỹ thuật nghiền bi Chỉ tiêu Nano Rutin Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn % hịa tan rutin thơ nano rutin môi trường nước, pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 theo thời gian (n=3) 47 Nhận xét: Nano rutin bào chế có kích thước tiểu phân nhỏ (406,8 nm), trị tuyệt đối zeta lớn (56,3 mV), nhiên PDI cao (0,467) chứng tỏ khoảng phân b ố kích thước tiểu phân rộng Độ tan bão hòa nano rutin nước (1181,16 mg/L) cao gấp 14 lần nano rutin nguyên liệu (84,21 mg/L) Tốc độ hịa tan nano rutin mơi trường vượt trội nhiều so với rutin nguyên liệu, sau phút nano rutin hịa tan hồn tồn nước rutin nguyên liệu hòa tan 51,26%, sau 30 phút nano rutin hịa tan hồn tồn mơi trường pH 6,8 rutin ngun liệu hòa tan 55,94% Đánh giá thay đổi trạng thái tinh thể nano rutin với rutin nguyên liệu Hình 3.12 Phổ DSC rutin nano rutin Nhận xét o Phổ DSC cho thấy rutin nguyên liệu có điểm chảy 189,4 C, cịn mẫu nano o rutin có điểm chảy gi ảm khơng nhiều xuống 182,5 C Điều chứng tỏ nghiền ướt không làm thay đổi trạng thái kết tinh nguyên liệu rutin ban đầu, thay đổi nhỏ điểm chả y có mặt HPMC E6 NaLS có cơng thức 3.6 Bàn luận 3.6.1 Về phương pháp bào chế nano rutin Đề tài lựa chọn kỹ thuật nghiền bi để bào chế nano rutin, kỹ thuật đơn giản, nhanh, thu lượng sản phẩm lớn kết đề tài dễ dàng nâng cấp quy 48 mô công nghiệp Tuy nhiên, nghiền khơ kích thước tiểu phân nano rutin thu rấ t lớn (khoảng vài µm) Để khắc phục nhược điểm trên, HPMC E NaLS thêm vào công thức để tăng độ ổn định, chống kết tụ tăng hiệu trình nghiền bi Phương pháp loại bỏ dung môi phương pháp phun sấy giúp nano rutin dạng bột mịn, tơi, dễ dàng phối hợp vào viên nang cứng, nang mềm, cố m thuốc, viên nén, hỗn dịch Bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền ướt với chất ổn định HPMC E chất diện hoạt NaLS cho kích thước tiểu phân nano rutin nhỏ nhiều so với kích thước tiểu phân nano thu kỹ thuật đồng hóa kỹ thuật nghiền bi nghiên cứu trước [23, 26, 28], lớn kích thước tiểu phân nano rutin thu nghiên cứu sử dụng kết hợp kỹ thuật nghiền bi đồng hóa [22] 3.6.2 Về xây dựng công thức bào chế nano rutin Qua tham khảo số nghiên cứu bào ch ế nano thuốc nói chung nano rutin kỹ thuật nghiền bi nói riêng, chất diện hoạt polyme thêm vào để ổn định kích thước tiểu phân, giảm kết tụ sa lắng tiểu phân nano rutin hỗn dịch Trong nghiên cứu này, HPMC E NaLS lựa chọn với tỉ lệ 10g rutin (80%) : 0,25g HPMC E6 (2%) : 0,0125 NaLS (0,1%) 12,5 ml nước cất, công thức sử dụng lượng chất mang ít, dược chất chiếm 95% Khi bào chế nano rutin với tỷ lệ nano rutin thu có kích thước tiểu phân nano rutin thu 371 nm, nhỏ nhiều so với nghiên cứu bào ch ế nano rutin phương pháp nghiền ướt [4, 23], đồng thời phân bố kích thước tiểu phân hẹp giá trị tuyệt đối zeta cao 3.6.3 Về đặc tính nano rutin sau bào chế Bột nano rutin sau bào chế có kích thước tiểu phân tương đối nhỏ (406,8nm), zeta tương đối ổn định (thế -56,3mV), nhiên kích thước tiểu phân cịn phân bố rộng (PDI = 0,467) Độ tan bão hòa nano rutin lớn (1181,16 mg/L), cao gấp 14 lần so với rutin nguyên liệu (84,21 mg/L) Tốc độ hòa tan rutin nước tăng vượt trội so với bột rutin nguyên liệu, sau phút, nano rutin bào chế hịa tan hồn tồn nước, bột rutin nguyên liệu hòa tan 51,26% Kết giải thích kích thước tiểu phân giảm, từ làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc tiểu phân với 49 mơi trường hịa tan giúp làm tăng độ hịa tan bão hòa tốc độ hòa tan tiểu phân nano rutin Kết phổ DSC cho thấy, phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh rutin Kết tốc độ hòa tan phổ DSC nano rutin tương tự nghiên cứu Muller trước [26] KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau tối ưu hóa thơng số trình, nghiên cứu bào chế nano rutin có kích thước 371,0 nm kỹ thuật nghiền bi v ới công thức hỗn dịch là: 10g rutin (80%), 0,25g HPMC E6 (2%), 0,0125g NaLS (0,1%) tần số nghiền 30 Hz thời gian 60 phút Hỗn dịch nano rutin đánh giá số tiêu như: kích thước tiểu phân (371,0 nm), phân bố kích thước tiểu phân (PDI=0,368), zeta (-51,3mV) Hỗn dịch nano rutin tạo thành đưa dạng bột phương pháp phun sấy, bột nano rutin sau phun sấy đánh giá số tiêu chất lượng như: hình thức, kích thước tiểu phân (406,8nm), phân bố kích thước tiểu phân (PDI=0,467), giá trị tuyệt đối zeta (56,3 mV), độ hòa tan bão hòa (1181,16 mg/L) tốc độ hoàn tan nước pH 6,8, hàm ẩm (3,1%), độ trơn chảy ( độ trơn chảy kém) phổ DSC (phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh rutin ĐỀ XUẤT Tiếp tục tối ưu hóa cơng thức Tiếp tục khảo sát hồn thiện quy trình nâng cấp quy mô công nghiệp Ứng dụng nano rutin vào số dạng bào chế 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Phạm Nguyễn Quỳnh Anh ( 2017), Nghiên cứu tạo hệ nano từ rutin, Luận án tiến sĩ kỹ thuật, đại học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh [2] Bộ mơn dược liệu- Đại học Dược Hà Nội (2011), Bài giảng dược liệu, 113-114 [3] Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, 848-849 [4] Nguyễn Tư Đạt (2017), Nghiên cứu bào chế Phytosome rutin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Khoa Y Dược- ĐHQGHN [5] Nguyễn Đình Hà (2013), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến đặc tính tiểu phân nano curcumin bào chế phương pháp nghiền bi kết hợp với đồng hóa tốc độ cao ứng dụng vào viên nén, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ [6] Hồng Đình Hơp (2002), Nghiên cứu chiết xuất rutin từ hoa hòe, Đại học Dược Hà Nội [7] Từ Minh Koong (2009), Kỹ Thuật sản xuất dược phẩm tập III, nhà xuất Y học [8] Phạm Khuê (1989), "Nhu cầu sử dụng hoa hòe lão khoa" [9] Nguyễn Thị Thanh Lên, sấy phun ứng dụng công nghệ dược phẩm, đồ án thực phẩm I, trường cao đẳng Công Nghệ [10] La Vũ Thùy Linh (2010), “Công nghệ nano – cách mạng khoa học kỹ thuật kỷ 21”, đại học Tôn Đức Thắng [11] Ngô Vân Thu cộng (2011), Dược liệu học tập 1, tr387-388 [12] Trương Công Trị*, Khưu Mỹ Lệ*, Nguyễn Minh Đức* “ Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân Nano Rutin ”, Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 TIẾNG ANH [13] Bandyuko va, V.A and N.V Sergee va (1974), “Rutin in some cultivated plants”, Chemistry of Natural Compounds, pp 535 – 536 BJ Gurley (2011), "Emerging technologies for improving phytochemical bioavailability: benefits and risks", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89 (6), 915-919 [14] [15] Deschner, E.E., et al (1991), “Quercetin and rutin as inhibitors of azoxymethanol-induced colonic neoplasia”, Carcinogen nesis, pp 1193-6 [16] Filková I., Huang L X., Mujumdar A S (2006), “Industrial spray drying systems”, Handbook of industry drying”, Third Edition, Taylor & Francis Group, pp.215-254 [17] Guardia, T et al (2001), “Anti – inflammatory properties of plant flavonoids Effect of rutin, quercetin and hesperidin on adjuvant arthritis in rat”, Farmaco, pp 683 – 687 [18] Horvatho va, K.et al (2004), “Determination of free radical scavenging activity of quercetin, rutin, luteolin and apigenin in H 2O2-treated human ML cells K562 Neoplasma” [19] Jung, C.H et al (2007), “Anti- asthmatic action of quercetin and rutin on the guinea-pigs challenged with aerosollized ovalbumin” Arch Pharm Res [20] Korkmaz, A., & Kolankaya, D (2010) “Protective Effect of Rutin on the Ischemia/Reperfusion Induced Damage in Rat Kidney” Journal of Surgical Research, 164(2), 309–315 [21] Liu, T., Yao, G., Liu, X., & Yin, H (2017) “Preparation Nanocrystals of Poorly Soluble Plant Compounds Using an Ultra-Small-Scale Approach”, AAPS PharmSciTech, 18(7), 2610–2617 [22] Lopez – Revuta, et al (2006), “Membrane cholesterol contents influence the protective effects of quercetin and rutin in erythrocytes damaged by oxidative stress”, Chem Biol Interact Pp.79 – 91 Mauludin, R., Müller, R H., & Keck, C M (2009) “Kinetic solubility and dissolution velocity of rutin nanocrystals European Journal of Pharmaceutical Sciences”, 36(4-5), 502–510 [23] Merisko-Liversidge, E M., & Liversidge, G G (2008) “Drug Nanoparticles: Formulating Poorly Water-Soluble Compounds” Toxicologic Pathology, 36(1), 43–48 [24] [25] Naif Abdullah Al-Dhabi et al (2015), “An up-to-date review of rutin and its biological and pharmacological activities”, EXCLI journal, 14 (59 [26] Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov [27] Rachmat Mauludin, Rainer H.Muller and C.M Keck (2009), “Development of an oral rutin nanocrystal formulation”, International Journal of Pharmaceutics, pp 202 – 209 [28] Raghava Srivalli, K M., & Mishra, B (2016) “Drug nanocrystals: A way toward scale-up”, Saudi Pharmaceutical Journal, 24(4), 386–404 [29] Rolf Petersen et al ( 2007), “Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof”, pp 13 – 16 [30] Sorata, Y.U Takahama and M Kimura et al (1984), “Protective effect of quercetin and rutin on photosensitized lysis of human erythrocytes in the presence of hematoporphyrin”, Biochim Biophus Acta, pp 313 - 317 [31] Sung Min Pyo , Martina Meinke , Cornelia M Keck and Rainer H Müller et al(2015), “Rutin—Increased Antioxidant Activity and Skin Penetration by Nanocrystal Technology (smartCrystals)” [32] Tsotsas E., Mujumdar A S (2011), “Product Quality and Formulation”, Modern Drying Technology, First Edition, WILEY-VCH Verlag GmbH&Co KGaA, Germany, pp 231-284 [33] Varaporn Buraphacheep Junyaprasert et al (2015), “Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water – soluble drugs”, Boontida Morakul, pp 13 - 23 [34] Vijaykumar Nekkanti, Venkateswarlu Vabalaboina and Raviraj Pillai et al ( 2009), “Drug Nanoparticles – An Overview”, Hyderabad India, pp 111 132 [35] Wim H De Jong, Paul JA Borm et al (2008), “Drug Delivery and nanoparticles:Applications and hazard”, National Institute for Public Health and the Environment ( RIVM), pp 133 - 149 [36] Woo M W., Mujumdar A S., Daud W R W (2010), “Spray Drying Technology”, Volume 1, Published in Singapore, pp 37-60, 113-156 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Hình ảnh nano rutin bào chế kỹ thuật nghiền bi Hình 1.1 Hình ảnh nano rutin kỹ thuật nghiền bi PHỤ LỤC 2: KTTP, phân bố KTTP, zeta hỗn dịch nano rutin Hình 2.1 KTTP, PDI mẫu hỗn dịch nano rutin Hình 2.2 Thế zeta mẫu hỗn dịch nano rutin ... tan thấp - Rutin tan tốt môi trường pH 6,8, tan môi trường pH 1,2 3.3 Bào ch ế nano rutin kỹ thuật nghiền bi 3.3.1 Khảo sát kỹ thuật nghiền bi Tiến hành bào chế nano rutin kỹ thuật nghiền khô... cứu bào chế nano rutin kỹ thuậ t nghiền bi? ?? với mục tiêu sau: Bào chế nano rutin phương pháp nghiền bi Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano rutin bào chế CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rutin. .. Một số nghiên cứu bào chế nano rutin 1.5.1 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin giới Bảng 1.3 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin giới STT 1.5.2 Một số nghiên cứu bào chế nano rutin Việt Nam Bảng