Coumarin và các dẫn xuất là các hợp chất hữu cơ quan trọng, có nhiều ứng dụng. Ngoài ra, coumarin và các dẫn xuất của nó còn có nhiều hoạt tính sinh học [1] như chống giun sán, an thần, làm thuốc trừ sâu và có tính chống đông máu. Các nghiên cứu gần đây cho thấy 7-hydroxy-4-metylcoumarin có hoạt tính sinh học khá cao. Báo cáo này trình bày kết quả tổng hợp 7-hydroxy-4-metylcoumarin và một số dẫn xuất este, hydrazit và các dị vòng 5 cạnh chứa nitơ của 7-hydroxy4-metylcoumarin.
Năm học 2009– 2010 TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CẠNH CHỨA NITƠ, DẪN XUẤT CỦA 7-HYDROXY-4-METYLCOUMARIN Đỗ Hữu Đức (Sinh viên năm 3, Khoa Hoá học) GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Đặt vấn đề Coumarin dẫn xuất hợp chất hữu quan trọng, có nhiều ứng dụng Ngồi ra, coumarin dẫn xuất cịn có nhiều hoạt tính sinh học [1] chống giun sán, an thần, làm thuốc trừ sâu có tính chống đơng máu Các nghiên cứu gần cho thấy 7-hydroxy-4-metylcoumarin có hoạt tính sinh học cao Báo cáo trình bày kết tổng hợp 7-hydroxy-4-metylcoumarin số dẫn xuất este, hydrazit dị vòng cạnh chứa nitơ 7-hydroxy4-metylcoumarin Thực nghiệm Các hợp chất tổng hợp chất rắn Nhiệt độ nóng chảy đo máy SMP3 Phịng thí nghiệm Hố hữu Khoa Hố, Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh Phổ hồng ngoại tất hợp chất tổng hợp ghi máy đo Shimadzu FTIR 8400S dạng viên nén KBr, thực Khoa Hoá, Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh Phổ H-NMR số chất ghi máy Bruker NMR Avance 500MHz dung môi DMSO, (MeOD& CDCl3) MeOD thực Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân thuộc Viện Hóa học – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội Phổ khối lượng đo máy ASIA ST-MS, thực Viện Hóa học – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội 7-Hydroxy-4-metylcoumarin (A), este etyl 4-metylcoumarin-7-yloxyaxetat (B) 4-metylcoumarin-7-yloxyaxetohydrazit (C) tổng hợp trước công bố tài liệu [2] 51 Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 2.1 Tổng hợp 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol (D) Hịa tan hồn toàn 0,3g hydrazit (C) lượng etanol vừa đủ, cho tiếp 0,13ml axetylaxeton tiếp tục đun hồi lưu 3h Sau đó, để nguội, lọc thu lấy chất rắn Kết tinh lại etanol thu (D) dạng bột, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy tonc=174-175oC Hiệu suất (Hs) 47% IR (KBr): 3077 (C-H thơm), 2924 (C-H no), 1736 (C=O amit), 1709 (C=O lacton), 1618 (C=C thơm, C=N) Phổ 1H-NMR (CH3OD & CDCl3): 7,69ppm (doublet, J=9Hz, H5), 7,04ppm (1H, doublet-doublet, J1=9Hz, J2=3Hz, H6), 6,93ppm (1H, doublet, J=3Hz, H8), 6,17 (1H, singlet, H14), 6,14ppm (1H, singlet, H3), 5,56ppm (1H, singlet, H9), 2,54ppm (3H, singlet, H15a), 2,45ppm (3H, singlet, H4a), 2,26ppm (3H, singlet, H13a) Các kiện xác nhận cấu trúc sản phẩm 52 Năm học 2009– 2010 2.2 Tổng hợp 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4-arylthiosemicacbazit (E1, F1) Hòa tan 1,24g hydrazit (C) lượng etanol vừa đủ, sau cho tiếp 1ml phenylisothiocyanat (hoặc 4-metylphenylisothiocyanat) đun hồi lưu 1,5h Sau 1,5h, để nguội, lọc lấy chất rắn màu trắng Kết tinh lại etanol 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4-phenylthiosemicacbazit (E1): Tinh thể hình kim, màu trắng, dung mơi kết tinh (dmkt): etanol, tonc=176-177oC Hs 74% IR (KBr): 3271, 3171 (NH), 3094 (C-H thơm), 2927 (C-H no), 1717 (C=O amit), 1668 (C=O lacton), 1611 (C=C thơm), 1242 (C=S) 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4-(4-metylphenyl)thiosemicacbazit (F1): Tinh thể hình kim, màu trắng, dmkt: etanol, tonc=189-190 oC Hs 63% IR (KBr): 3316, 3202 (NH), 3067 (C-H thơm), 2915 (C-H no), 1721 (C=O amit), 1655 (C=O lacton), 1618 (C=C thơm), 1254 (C=S) 2.3 Tổng hợp 1,3,4-triazol (E2, F2) 2-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-1-aryl- Cho vào bình cầu 100ml 0,6g thiosemicacbazit, 0,0934g NaOH khan, 25ml H2O Đun hồi lưu hỗn hợp 2h Sau 2h, để nguội làm lạnh hỗn hợp, trung hòa axit HCl Lọc, thu lấy chất rắn Kết tinh lại etanol 2-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-1-phenyl-1,3,4-triazol (E2): Dạng bột, màu trắng, dmkt: etanol, tonc=220-222oC Hs 40,4% IR (KBr): 3086 (C-H thơm), 2856 (C-H no), 2762 (SH), 1709 (C=O lacton), 1613 (C=C thơm) 1H-NMR (DMSO): 14,08ppm (-SH), 7,64ppm (1H, doublet, J=9Hz, H5), 7,55-7,45 (5H, m, H16, 17, 18, 19, 20), 6,94ppm (1H, doublet, J=3Hz, H8), 6,84ppm (1H, doublet-doublet, J1=9Hz, J2=3Hz, H6), 6,22 (1H, doublet, J=1Hz, H3), 5,12ppm (2H, singlet, H9), 2,37ppm (1H, doublet, J=1Hz, H4a) 2-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-1-(4-metylphenyl)-1,3,4triazol (F2): Dạng bột, màu trắng, dmkt: etanol, tonc=230-231oC Hs 47% IR (KBr): 3082 (C-H thơm), 2884 (C-H no), 2756 (SH), 1721 (C=O lacton), 1614 (C=C thơm, C=N) 1H-NMR (CH3OD): 7,67ppm (1H, doublet, J=8,5Hz, H5), 7,35ppm (2H, doublet, J=8Hz, H16, 20), 7,31ppm (2H, doublet-doublet, J1=7Hz, J2=2Hz, H17, 19), 6,91ppm (1H, doublet, J=2,5Hz, H8), 6,89ppm (1H, doubletdoublet, J1=8,5Hz, J2=2,5Hz, H6), 6,21 (1H, doublet, J=1Hz, H3), 5,10ppm (2H, singlet, H9), 2,45ppm (1H, doublet, J=1Hz, H4a), 2,40ppm (3H, singlet, H18a) 53 Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 2.4 Tổng hợp thiadiazol (E3, F3) 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-arylamino-1,3,4- Vừa khuấy, vừa làm lạnh (ở 5-10oC) 10ml axit sunfuric đậm đặc máy khuấy từ 15 phút Sau cho tiếp 0,5g thiosemicacbazit (E1), tiếp tục vừa khuấy vừa làm lạnh (ở 5-10oC) 2h Sau 2h, cho hỗn hợp thu vào 300ml nước đá vụn Trung hòa hỗn hợp NaHCO3, lọc lấy chất rắn Kết tinh lại etanol 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-(4-metylphenyl)amino-1,3,4thiadiazol (E3): Dạng bột, màu trắng, dmkt: etanol, tonc=218-219oC Hs 37% IR (KBr): 3277 (NH), 3074 (C-H thơm), 2849 (C-H no), 1717 (C=O lacton), 1611 (C=C thơm, C=N) 1H-NMR (CH3OD & CDCl3): 7,82 (-NH), 7,71ppm (1H, doublet, J=8,5Hz, H5), 7,53ppm (2H, doublet-doublet, J1=9Hz, J2=1,5Hz, H18, 20), 7,35ppm (1H, doublet-doublet, J1=8Hz, J2=1,5Hz, H6), 7,32ppm (1H, doublet, J=2Hz, H8), 7,10-7,04ppm (3H, m, H17, 19, 21), 6,20 (1H, doublet, J=1Hz, H3), 5,47ppm (2H, singlet, H9), 2,46ppm (1H, doublet, J=1,5Hz, H4a) 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-(4-metylphenyl)amino-1,3,4thiadiazol (F3): Dạng bột, màu trắng, dmkt: etanol, tonc=225-226oC Hs 37% IR (KBr): 3260 (NH), 3055 (C-H thơm), 2918 (C-H no), 1717 (C=O lacton), 1611 (C=C thơm, C=N) 1H-NMR (CH3OD): 7,76ppm (1H, doublet, J=9,5Hz, H5), 7,45ppm (2H, doublet, J=8,5Hz, H18, 20), 7,19ppm (2H, doublet, J=8Hz, H17, 21), 7,12ppm (1H, doublet-doublet, J1=8,5Hz, J2=2Hz, H6), 7,11ppm (1H, doublet, J=2Hz, H8), 6,23 (1H, doublet, J=1Hz, H3), 5,10ppm (2H, singlet, H9), 2,48ppm (1H, doublet, J=1,5Hz, H4a), 2,34ppm (3H, singlet, H19a) Kết thảo luận (D) tạo thành từ phản ứng ngưng tụ hydrazit (C) với axetylaxeton etanol theo phương pháp mà tài liệu [3] mô tả Nhiệt độ nóng chảy (D) giảm mạnh so với (C) khối lượng phân tử (C) nhỏ khối lượng phân tử (D) giải thích (C) có liên kết hydro liên phân tử (D) lại khơng có Trên phổ IR (D) không thấy xuất pic hấp thụ khoảng 3400-3200cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm – NH-NH2 Các kiện nhiệt độ nóng chảy, phổ IR 1H-NMR xác nhận cấu trúc sản phẩm Các hợp chất 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4-arylthiosemicacbazit (E1, F1) tổng hợp theo phương pháp mà tài liệu [4] mô tả, phổ IR sản phẩm không thấy xuất pic đơi đặc trưng cho dao động hóa trị 54 Năm học 2009– 2010 nhóm – NH2 mà thay vào pic đơn đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm – NH Ngồi ra, phổ IR xuất pic đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C=O amit, C=O lacton, C=C thơm Sự thay đổi nhiệt độ nóng chảy phổ IR thiosemicacbazit so với hydrazit (C) cho thấy thiosemicacbazit mong muốn tạo thành Việc tổng hợp dị vòng triazole từ hydrazit nhiều tài liệu đề cập đến Chúng tiến hành tổng hợp dị vòng 2-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7yloxymetyl)-1-aryl-1,3,4-triazol (E1, F1) theo phương pháp mà tài liệu [4, 5] mô tả Tuy nhiên, thực phản ứng thời gian dài nhóm lacton nội phân tử dị vịng coumarin bị thủy phân Vì vậy, chúng tơi chấp nhận hiệu suất thấp, thực phản ứng thời gian (2h) ngắn so với phương pháp tài liệu mơ tả (4-6h) Các dị vịng 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-arylamino-1,3,4thiadiazol (E3, F3) tổng hợp theo tài liệu [4, 5] Trên phổ IR của hợp chất (D), (E2), (E3), (F2) (F3), nhận thấy pic hấp thụ đặc trưng cho nhóm C=O lacton cao cách bất thường (trên 1700 cm -1) Phổ MS hợp chất (E1) xuất pic (M-H) dự kiến Đồng thời phổ 1H-NMR (E3) (F3) không thấy xuất pic –SH (phổ H-NMR (E3)) –NH (phổ 1H-NMR (F3)) giải thích trao đổi proton với dung môi đo phổ 1H-NMR CH3OD Nhiệt độ nóng chảy, phổ IR phổ 1H-NMR sản phẩm cho phép tin tưởng sản phẩm có cấu tạo mong muốn Kết luận Thông qua việc thực đề tài, tổng hợp chất: 1) 7-hydroxy-4-metylcoumarin (A), 2) Este etyl 4-metylcoumarin-7-yloxyaxetat (B), 3) 4-metylcoumarin-7-yloxyaxetohydrazit (C), 55 Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 4) 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol (D), 5) 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4-phenyl-thiosemicacbazit (E1), 6) 2-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-1-phenyl-1,3,4-triazol (E2), 7) 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-phenylamino-1,3,4-thiadiazol (E3), 8) 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4-(4-metyl-phenyl)thiosemicacbazit (F1), 9) 2-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-1-(4-metylphenyl)-1,3,4triazol (F2), 10) 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-(4-metylphenyl)amino-1,3,4thiadiazol (F3).`` Trong có bảy hợp chất: (D), (E1), (E2), (E3), (F1), (F2) (F3) chưa thấy tài liệu tham khảo Cấu trúc chất xác nhận qua phổ IR, 1H-NMR MS TÀI LIỆU THAM KHẢO 56 Kifah S M Salih, Khadejeh H A Al-Zghoul, Mohammad S Mubarak and Mikdad T Ayoub (2005), “Synthesis of coumarinsulfonamides with potential pharmacological interest”, J Saudi Chem Soc, Vol 9, No 3; pages 623-630 Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Trang Thúy Diệu, Võ Thị Hoàng Linh, Đỗ Hữu Đức (2009), “Tổng hợp 7-hydroxy-4-metylcoumarin dẫn xuất”, Tạp chí hóa học-Viện khoa học công nghệ Việt Nam, T 47(2A), trang 84-88 Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hồng Nhung (2009), “Tổng hợp số hợp chất 1-(aryloxiaxetyl)-3,5-dimetylyrazol”, Kỷ yếu Hội thảo khoa họcĐại học Vinh, trang 11-15 Xiao-Wen Sun, Xin-Ping Hui, Chang-Hu, Chu, Zi-Yi Zhang (2001), “Synthesis of 1,3,4 thiadiazol, 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives containing 1-(p-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl moiety”, Indian journal of chemistry, vol 40B, pages 15-19 Vashib S.; Mehtad S.; Shahv H (1996), “Synthesis of 2,5disubstituted-1,3,4 oxadiazole, 1,5- disubstituted -2-mercapto-1,3,4triazole and 2,5- disubstituted -1,3,4-thiadiazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Indian journal of Chemistry, Sect B, Vol 35, No2, pages 111-115 ... thiosemicacbazit mong muốn tạo thành Việc tổng hợp dị vòng triazole từ hydrazit nhiều tài liệu đề cập đến Chúng tiến hành tổng hợp dị vòng 2-mercapto -5- (4-metylcoumarin-7yloxymetyl)-1-aryl-1,3,4-triazol... (2009), ? ?Tổng hợp 7-hydroxy-4-metylcoumarin dẫn xuất? ??, Tạp chí hóa học-Viện khoa học cơng nghệ Việt Nam, T 47(2A), trang 84-88 Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hồng Nhung (2009), ? ?Tổng hợp số hợp chất... phương pháp tài liệu mô tả (4-6h) Các dị vòng 5- (4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2-arylamino-1,3,4thiadiazol (E3, F3) tổng hợp theo tài liệu [4, 5] Trên phổ IR của hợp chất (D), (E2), (E3), (F2) (F3),