Nghiên cứu mối liên quan giữa alpha-synuclein, beta amyloid 1-42, protein tau toàn phần, protein tau phosphoryl hóa tại Thr181 trong dịch não tủy với một số đặc điểm lâm sàng ở

Định lượng nồng độ alpha-synuclein (α-syn), beta amyloid 1-42 (Aβ42), protein tau toàn phần (t-tau) và protein tau phosphoryl hóa tại Thr181 (p-tau) và đánh giá mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học này với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân (BN) Parkinson.

Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học NGHIấN CU MI LIấN QUAN GIỮA ALPHA-SYNUCLEIN, BETA AMYLOID 1-42, PROTEIN TAU TOÀN PHẦN, PROTEIN TAU PHOSPHORYL HÓA TẠI THR181 TRONG DỊCH NÃO TỦY VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN PARKINSON Trần Thị Ngọc Trường1, Phan Việt Nga1 Nguyễn Giang Nam1, Hồ Anh Sơn2 TÓM TẮT Mục tiêu: Định lượng nồng độ alpha-synuclein (α-syn), beta amyloid 1-42 (Aβ42), protein tau tồn phần (t-tau) protein tau phosphoryl hóa Thr181 (p-tau) đánh giá mối liên quan dấu ấn sinh học với số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân (BN) Parkinson Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu mơ tả cắt ngang có đối chứng 152 BN gồm 108 BN Parkinson 44 BN nhóm chứng Khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 9/2017 - 5/2019 Kết quả: Khơng có khác biệt α-syn, t-tau p-tau dịch não tủy (DNT) nhóm Nồng độ Aβ42 giảm có ý nghĩa thống kê nhóm BN Parkinson Aβ42 α-syn giảm có ý nghĩa thống kê nhóm BN Parkinson có sa sút trí tuệ so với nhóm BN cịn lại Sau hiệu chỉnh tuổi, α-syn có tương quan thuận với dấu ấn sinh học lại; Aβ42 α-syn có mối tương quan thuận với điểm MOCA Kết luận: Sự tương tác lắng đọng α-syn với Aβ42, t-tau p-tau đóng vai trị trung tâm bệnh sinh bệnh Parkinson Chức nhận thức giảm lắng đọng Aβ42 tiến triển * Từ khóa: Bệnh Parkinson; Dấu ấn sinh học dịch não tủy ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Parkinson bệnh lý thối hóa thần kinh thường gặp, đứng thứ hai sau bệnh Alzheimer, với tỷ lệ mắc từ 0,25 - 4% độ tuổi 65 - 80 [1] Bản chất giải phẫu bệnh não bệnh Parkinson thể Lewy tơ Lewy nội bào chứa α-syn lắng đọng tế bào thần kinh liềm đen thể vân não Cơ chế bệnh sinh thoái hóa thần kinh bệnh Parkinson chưa thể rõ chưa có phương pháp điều trị làm chậm q trình thối hóa Chẩn đốn sớm bệnh Parkinson việc sử dụng dấu ấn sinh học quan trọng cho phép can thiệp điều trị bệnh sớm cung cấp kiến thức tảng sinh lý bệnh bệnh Bệnh viện Quân y 103 Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding author): Trần Thị Ngọc Trường (drngoctruong103@gmail.com) Ngày nhận bài: 14/02/2020; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/02/2020 Ngày báo đăng: 15/03/2020 12 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh häc Các dấu ấn sinh học tiềm bao gồm chẩn đốn hình ảnh, cấu trúc chức năng, dấu ấn gen, máu DNT Các thay đổi hình ảnh thường khơng nhận thấy giai đoạn muộn q trình bệnh; đó, DNT lựa chọn thay phù hợp Hệ thần kinh trung ương nuôi dưỡng, đệm đỡ mơi trường DNT Vì vậy, DNT phản ánh giải phẫu bệnh não hệ thống chuyển hóa não xác huyết huyết tương, protein DNT tạo từ máu mô não [2] không mắc hội chứng Parkinson khác (hội chứng Parkinson dùng thuốc hướng thần, hội chứng Parkinson nguyên mạch máu) Đây BN mắc bệnh lý thần kinh ngoại vi, khơng có triệu chứng suy giảm nhận thức, đặc điểm tuổi, giới trình độ văn hóa tương tự nhóm bệnh Những BN làm thủ thuật chọc ống sống thắt lưng, xét nghiệm DNT để chẩn đốn bệnh Trên giới có nhiều nghiên cứu sâu phân tích dấu ấn sinh học có liên quan đến sinh lý bệnh bệnh Parkinson: α-syn, beta amyloid, tau protein Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu vấn đề cơng bố Chính vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm: Định lượng nồng độ α-syn, Aβ42, t-tau, p-tau đánh giá mối liên quan dấu ấn sinh học với số đặc điểm lâm sàng BN Parkinson - BN biết đọc, biết viết đồng ý tham gia nghiên cứu ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu - Gồm hai nhóm: + Nhóm bệnh: 108 BN chẩn đoán xác định bệnh Parkinson theo tiêu chuẩn Ngân hàng Não thuộc Hội bệnh Parkinson Vương quốc Anh + Nhóm chứng: 44 BN khơng mắc bệnh thối hóa thần kinh (bệnh Parkinson, bệnh sa sút trí tuệ, teo đa hệ thống, liệt nhân tiến triển, thối hóa hạch nền, sa sút trí tuệ thể Lewy), - Các đối tượng điều trị Khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 9/2017 - 5/2019 Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu tiến cứu, mơ tả, cắt ngang, có đối chứng - BN hỏi bệnh, thăm khám tỉ mỉ, thu thập thơng tin: tuổi, giới, trình độ văn hóa, nghề nghiệp, tiền sử, bệnh lý khác kèm theo - Đánh giá rối loạn vận động theo thang điểm thống đánh giá bệnh Parkinson phần III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale - UPDRS) - Đánh giá mức độ nặng rối loạn vận động theo Martinez Martin [3], cụ thể: nhẹ: ≤ 32 điểm; trung bình: 33 - 58 điểm; nặng: ≥ 59 điểm - Đánh giá giai đoạn bệnh: giai đoạn theo Hoehn Yahr (1967) - Đánh giá chức nhận thức theo thang điểm Montreal (Montreal Cognitive Assessment - MOCA): + BN Parkinson có sa sút trí tuệ (Parkinson’s disease dementia - PDD) mức độ I [4]: chẩn đốn xác định bệnh 13 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên ®Ị thÇn kinh häc Parkinson dựa theo tiêu chuẩn Ngân hàng Não thuộc Hội bệnh Parkinson Vương quốc Anh, bệnh Parkinson xuất trước có triệu chứng suy giảm nhận thức năm, MOCA < 21, suy giảm nhận thức đủ nặng làm ảnh hưởng đến sống hàng ngày BN (xã hội, nghề nghiệp chăm sóc thân, khai thác qua người chăm sóc) + BN Parkinson có suy giảm nhận thức nhẹ (Parkinson’s disease - Mild cognitive impairment - PDMCI) [4]: 21 ≤ MOCA < 26 * Xét nghiệm định lượng nồng độ Aβ42, t-tau, p-tau α-syn DNT nhóm bệnh nhóm chứng: - Tiến hành chọc ống sống thắt lưng theo quy trình chuẩn: + Lấy 2ml DNT vào ống polypropylene, làm xét nghiệm đếm tế bào định lượng protein DNT Khoa Huyết học - Truyền máu Khoa Sinh hóa + Lấy 5ml DNT vào ống polypropylene làm lạnh từ trước, chuyển mẫu đá khô đến Khoa Huyết học - Truyền máu Các mẫu DNT ly tâm với tốc độ 2.000 vòng nhiệt độ 4oC 10 phút để loại bỏ tế bào Sau ly tâm, gạn phần DNT bên cho vào ống polypropylene nhỏ, ống chứa 0,5ml DNT ly tâm (aliquots) Sau bảo quản aliquots 80oC Khoa Huyết học - Truyền máu, chờ phân tích định lượng dấu ấn sinh học đủ số lượng mẫu * Quy trình định lượng dấu ấn sinh học DNT: Các dấu ấn sinh học DNT định lượng EMD Millipore’s MILLIPLEX® MAP (Hoa Kỳ) Khoa Sinh lý bệnh với hai kít: MILLIPLEX® MAP HUMAN NEUROSCIENCE MAGNETIC BEAD PANEL 96-Well Plate Assay # HNS1MAG-95K (Hoa Kỳ) để định lượng α-syn MILLIPLEX® MAP HUMAN AMYLOID BETA AND TAU MAGNETIC BEAD PANEL 96-Well Plate Assay # HNABTMAG-68K (Hoa Kỳ) để định lượng Aβ42, t-tau, p-tau DNT * Xử lý số liệu: Bằng phần mềm SPSS 22.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1: Phân bố tuổi, giới trình độ học vấn (số năm học trung bình) hai nhóm nghiên cứu Nhóm nghiên cứu Tuổi (năm) Giới (n, %) Số năm học ( ± SD) Nam Nữ ( ± SD) Nhóm bệnh (n = 108) 63,36 ± 9,27 34 (31,48) 74 (68,52) 8,95 ± 4,08 Nhóm chứng (n = 44) 61,5 ± 8,35 18 (40,91) 26 (59,09) 8,57 ± 3,43 p = 0,23 χ = 1,235; p = 0,267 p = 0,58 Kết cho thấy khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê tuổi, giới số năm học trung bình nhóm bệnh nhóm chứng (p > 0,05) 14 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học Bng 2: Nng dấu ấn sinh học DNT hai nhóm nghiên cứu Nồng độ (pg/ml) α-syn Aβ42 t-tau p-tau p-tau/Aβ42 Nhóm bệnh n (trung vị) Nhóm chứng n (trung vị) ( ± SD) ( ± SD) 84 (992,94) 33 (1.045) 1.137,80 ± 738,02 1.021,64 ± 480,89 108 (512,10) 44 (643,86) 534,66 ± 234,82 680,50 ± 249,07 106 (144,6) 43 (162,10) 150,95 ± 72,86 172,27 ± 73,09 107 (38,18) 44 (38,90) 41,95 ± 21,35 40,55 ± 11,26 107 (0,073) 44 (0,061) 0,093 ± 0,081 0,067 ± 0,038 p 0,804* 0,001 0,108 0,41* 0,001* (*: test Mann-Whitney) Sau định lượng dấu ấn sinh học DNT hệ thống máy có mẫu bệnh ngưỡng phát hiện, chúng tơi phân tích 107 Luminex, với α-syn có 24 mẫu nhóm bệnh 11 mẫu nhóm chứng thấp mẫu bệnh 44 mẫu chứng giá trị ngưỡng phát hiện, chúng tơi phân tích 84 mẫu bệnh 33 mẫu chứng Với Aβ42, tất mẫu nằm ngưỡng phát hiện, chúng tơi phân tích đầy đủ 108 mẫu bệnh 44 mẫu chứng Với t-tau, có mẫu nhóm bệnh mẫu nhóm chứng thấp giá trị ngưỡng phát hiện, chúng tơi phân tích 106 mẫu bệnh 43 mẫu chứng Với p-tau, Kết cho thấy khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nồng độ α-syn, t-tau p-tau DNT nhóm Nồng độ Aβ42 DNT nhóm bệnh giảm thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p = 0,001) Tỷ số p-tau/Aβ42 nhóm bệnh tăng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p = 0,001), tỷ số lại (t-tau/α-syn; p-tau/α-syn; t-tau/Aβ42; ptau/t-tau) khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm (p > 0,05) 15 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh häc Bảng 3: Nồng độ dấu ấn sinh học DNT BN Parkinson theo mức độ nặng rối loạn vận động Nồng độ (pg/ml) α-syn Aβ42 t-tau p-tau Mức độ nhẹ Mức độ trung bình, nặng n (trung vị) n (trung vị) ( ± SD) ( ± SD) 28 (1277) 56 (883,42) 1.200,13 ± 617,34 1.106,64 ± 794,93 33 (883,42) 75 (477,52) 585,45 ± 237,85 512,32 ± 231,54 32 (177,63) 74 (131,23) 174,45 ± 86,06 140,78 ± 64,36 33 (41,28) 74 (35,07) 49,25 ± 26,75 38,69 ± 17,70 p 0,233* 0,137 0,028 0,012* (*: test Mann-Whitney) Nồng độ t-tau p-tau DNT BN Parkinson có mức độ rối loạn vận động trung bình nặng giảm thấp BN có mức độ rối loạn vận động nhẹ (p < 0,05) Nồng độ chất lại DNT tỷ số tạo từ nồng độ khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm (p > 0,05) Bảng 4: Các dấu ấn sinh học hai nhóm BN Parkinson theo giai đoạn Hoehn Yahr Nồng độ (pg/ml) α-syn Aβ42 t-tau p-tau Giai đoạn 1, Giai đoạn 3, 4, n (trung vị) n (trung vị) ( ± SD) ( ± SD) 50 (1104) 34 (950,32) 1.166,15 ± 722,82 1.096,11 ± 768,87 60 (539,97) 48 (451,99) 539,97 ± 226,26 479,91 ± 236,14 59 (170,76) 47 (123,74) 162,78 ± 76,53 136,09 ± 65,87 60 (39,62) 47 (33,94) 45,78 ± 24,84 37,05 ± 14,67 p 0,49* 0,03 0,061 0,027* (*: test Mann-Whitney) Nồng độ Aβ42 p-tau DNT giai đoạn 3, 4, giảm thấp giai đoạn 1, (p < 0,05) 16 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học Bng 5: Các dấu ấn sinh học BN Parkinson có sa sút trí tuệ khơng sa sút trí tuệ Nồng độ (pg/ml) α-syn Aβ42 t-tau p-tau p-tau/Aβ42 BN không sa sút trí tuệ BN có sa sút trí tuệ n (trung vị) n (trung vị) ( ± SD) ( ± SD) 55 (1.113) 29 (741,1) 1.287,30 ± 828,04 854,27 ± 406,34 p 65 (567,12) 43 (388,68) 595,72 ± 239,38 442,36 ± 196,65 64 (165,38) 42 (135,34) 161,72 ± 79,91 134,53 ± 57,65 65 (39,56) 42 (33,94) 44,20 ± 22,50 38,45 ± 19,10 65 (0,066) 42 (0,082) 0,012* < 0,0001* 0,045 0,094* 0,002* (*: test Mann-Whitney) Nồng độ α-syn, Aβ42 t-tau DNT BN có sa sút trí tuệ giảm thấp so với BN khơng có sa sút trí tuệ (p < 0,05) Tỷ số p-tau/Aβ42 BN có sa sút trí tuệ cao BN khơng có sa sút trí tuệ (p = 0,002) Bảng 6: Tương quan nồng độ dấu ấn sinh học DNT với điểm UPDRS điểm MOCA UPDRS MOCA r p r p α-syn (n = 84) 0,11 0,92 0,24 0,037 Aβ42 (n = 108) -0,31 0,002 0,33 0,001 t-tau (n = 106) -0,21 0,035 0,12 0,24 p-tau (n =1 07) -0,19 0,067 0,10 0,351 Nồng độ α-syn Aβ42 DNT BN Parkinson có tương quan thuận với điểm MOCA (r = 0,24; p = 0,037 r = 0,33; p = 0,001) Nồng độ Aβ42 t-tau DNT có tương quan nghịch với điểm UPDRS (r = -0,31; p = 0,002 r = -0,21; p = 0,035) Phân tích mối tương quan dấu ấn sinh học thấy, α-syn có tương quan với Aβ42, t-tau p-tau (r = 0,322, p < 0,003; r = 0,453, p < 0,001; r = 0,369, p = 0,001) 17 Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh häc BÀN LUẬN Αlpha-synuclein DNT định lượng phương pháp miễn dịch ELISA, Luminex Kết so sánh định lượng α-syn toàn phần DNT labo khác cho thấy có đồng thuận tương quan cao với Các kết hỗ trợ xác định giá trị phương pháp miễn dịch để định lượng α-syn DNT [5] Một số phân tích khác α-syn tồn phần DNT BN Parkinson thấp so với nhóm chứng khỏe mạnh BN mắc bệnh lý thần kinh khác [5] Tuy nhiên, nghiên cứu này, nồng độ α-syn tồn phần DNT BN Parkinson khơng khác biệt so với nhóm chứng, kết phù hợp với nhiều nghiên cứu khác [6, 7] α-syn toàn phần DNT có giá trị dao động lớn nghiên cứu, đa dạng BN Parkinson Thêm vào đó, quy trình xét nghiệm khác cách dùng phương pháp miễn dịch khác làm hạn chế so sánh nghiên cứu [5] Nồng độ α-syn toàn phần DNT xem dấu ấn nhóm bệnh lý synucleinopathy nồng độ giảm, dấu ấn không đặc hiệu hủy hoại synap nồng độ tăng Nhiều nghiên cứu BN Parkinson có nồng độ α-syn tồn phần DNT cao (nghĩa q trình thối hóa thần kinh tiến triển) có triệu chứng vận động nhanh BN có nồng độ chất DNT thấp Sự thay đổi song song theo hai hướng nồng độ chất làm tăng phức tạp việc phiên giải kết nồng độ α-syn tồn phần DNT BN Parkinson có 18 q trình diễn biến bệnh nhanh có nồng độ α-syn toàn phần DNT tương tự với nhóm chứng khỏe mạnh, hệ giảm nồng độ (tạo mảng α-syn kết tụ) cân tăng giải phóng (do thối hóa thần kinh) Protein Aβ thành phần mảng amyloid ngoại bào amyloid mạch máu não tạo nên phần quan trọng tảng giải phẫu bệnh Alzheimer Cùng với thể Body, mảng amyloid đám rối tơ thần kinh tồn não BN Parkinson, bệnh lý amyloid tau tương tác rộng rãi với q trình gấp nếp sai α-syn Kết cho thấy nồng độ Aβ42 nhóm bệnh thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Trong bệnh Parkinson, đa số nghiên cứu cho thấy nồng độ Aβ42 giảm BN Parkinson có khơng có suy giảm nhận thức sa sút trí tuệ so với nhóm chứng [8] Nồng độ Aβ42 thấp BN Parkinson không sa sút trí tuệ cho có liên quan đến suy giảm nhận thức tương lai tăng nguy tiến triển thành sa sút trí tuệ (HR 9,9%) [8] Kết cho thấy Aβ42 BN sa sút trí tuệ thấp có ý nghĩa thống kê so với BN khơng có sa sút trí tuệ (bảng 5) Aβ42 tương quan thuận với điểm đánh giá nhận thức MOCA (bảng 6) Trong bệnh Alzheimer, giảm nồng độ Aβ42 DNT cho lắng đọng não Do đó, kết cho thấy chức nhận thức giảm lắng đọng Aβ42 tiến triển Tuy nhiên, nồng độ Aβ42 tương quan thuận với nồng độ α-syn DNT Vì vậy, Aβ42 thúc đẩy lắng đọng α-syn, từ làm hủy hoại tế bào thần kinh BN Parkinson Mt Tạp chí y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên đề thần kinh học nghiờn cu thc nghiệm rằng, Aβ42 α-syn tương tác trực tiếp với tạo nên oligomer giống lỗ góp phần làm thối hóa thần kinh Trong DNT, Aβ42, tau, t-tau p-tau biết đến có nhiều liên quan đến bệnh Alzheimer Nhiều nghiên cứu nồng độ tau p-tau BN Alzheimer tăng Tuy nhiên, bệnh Parkinson, nhiều nghiên cứu nồng độ tau p-tau DNT bình thường giảm nhẹ [8] Chúng tơi thấy nồng độ t-tau p-tau DNT nhóm bệnh khơng khác biệt so với nhóm chứng (bảng 2) Nồng độ α-syn, Aβ42 t-tau DNT BN có sa sút trí tuệ giảm thấp so với BN khơng có sa sút trí tuệ (p < 0,05) Tỷ số p-tau/Aβ42 BN có sa sút trí tuệ cao BN khơng có sa sút trí tuệ (p = 0,002) Kết cho thấy kết hợp dấu ấn sinh học dự đốn sa sút trí tuệ BN Parkinson Ngồi ra, nghiên cứu cho thấy, α-syn tương quan với dấu ấn lại (bảng 6) Như vậy, khả sinh lý bệnh α-syn có mối quan hệ với dấu ấn sinh học cổ điển bệnh Alzheimer Để đánh giá mối liên quan dấu ấn sinh học DNT với rối loạn vận động BN Parkinson, chia nhóm theo giai đoạn Hoehn Yahr khác mức độ rối loạn vận động theo UPDRS-III Ngoài ra, đánh giá tương quan nồng độ dấu ấn sinh học DNT với điểm vận động UPDRS Kết cho thấy, nồng độ dấu ấn sinh học DNT có xu hướng giảm dần theo tiến triển nặng lên rối loạn vận động Kết tương đồng với số nghiên cứu khác H Murakami CS [9] ghi nhận nồng độ α-syn tồn phần DNT có tương quan nghịch với UPDRS-III giai đoạn Hoehn Yahr Do đó, α-syn tồn phần DNT giảm dần theo tiến triển bệnh Parkinson Điều kết tập lắng đọng α-syn nội bào Trong đó, nồng độ oligomeric α-syn DNT khơng cho thấy có mối tương quan với đánh giá rối loạn vận động; t-tau p-tau tương quan nghịch với điểm UPDRS-III (p < 0,05) [9] Như vậy, bệnh Parkinson tiến triển, nồng độ t-tau, p-tau Aβ42 DNT đồng thời giảm Mối liên quan nồng độ t-tau α-syn DNT với mức độ nặng rối loạn vận động BN Parkinson ghi nhận nghiên cứu Juhee Kang CS [10] Nghiên cứu cho thấy, nồng độ t-tau p-tau DNT tương quan thuận với nồng độ α-syn DNT Waxman CS α-syn làm giảm kết tụ tau phosphoryl hóa kết tụ tiến triển người bệnh [11] Guo CS kết tương tự α-syn thúc đẩy lắng đọng tau BN Parkinson [12] Kết dẫn đến t-tau p-tau lắng đọng với α-syn giải thích cho tương quan chúng DNT Điều giải thích tác động protein với xảy trước, sau triệu chứng rối loạn vận động, đặc biệt chậm vận động biểu 19 T¹p chÝ y - dợc học quân số 2-2020 - chuyên ®Ị thÇn kinh häc KẾT LUẬN Nồng độ α-syn tương quan thuận với điểm MOCA (r = 0,24; p = 0,037) nồng độ Aβ42, t-tau p-tau DNT BN Parkinson (r = 0,322, p = 0,003; r = 0,453, p < 0,001 r = 0,369, p = 0,001) Kết cho thấy vai trò trung tâm tương tác lắng đọng α-syn với Aβ42, tau p-tau bệnh sinh bệnh Parkinson Nồng độ Aβ42 giảm thấp BN có sa sút trí tuệ so với BN khơng có sa sút trí tuệ (p < 0,0001) tương quan thuận với điểm MOCA (r = 0,33; p = 0,001) Điều phản ánh chức nhận thức giảm có lắng đọng Aβ42 tiến triển TÀI LIỆU THAM KHẢO De Lau L.M., Breteler M.M Epidemiology of Parkinson's disease The Lancet Neurology 2006, (6), pp.525-535 van Dijk K.D., Teunissen C.E., Drukarch B et al Diagnostic cerebrospinal fluid biomarkers for Parkinson's disease: A pathogenetically based approach Neurobiology of Disease 2010, 39 (3), pp.229-241 Martínez-Martín P., Rodríguez-Blázquez C., Alvarez M et al Parkinson's disease severity levels and MDS-unified Parkinson's disease rating scale Parkinsonism & Related Disorders 2015, 21 (1), pp.50-54 Dalrymple-Alford J., MacAskill M., Nakas C et al The MOCA: Well-suited screen for cognitive impairment in Parkinson disease Neurology 2010, 75 (19), pp.17171725 20 Mollenhauer B., Bowman F.D., Drake D et al Antibody‐based methods for the measurement of α‐syn concentration in human cerebrospinal fluid-method comparison and round robin study Journal of Neurochemistry 2019, 149 (1), pp.126-138 Borghi R., Marchese R., Negro A et al Full length α-syn is present in cerebrospinal fluid from Parkinson's disease and normal subjects Neuroscience Letters 2000, 287 (1), pp.65-67 Öhrfelt A., Grognet P., Andreasen N et al Cerebrospinal fluid α-syn in neurodegenerative disorders - a marker of synapse loss? Neuroscience Letters 2009, 450 (3), pp.332-335 Bäckström D.C., Domellöf M.E., Linder J et al Cerebrospinal fluid patterns and the risk of future dementia in early, incident Parkinson’s disease JAMA Neurology 2015, 72 (10), pp.1175-1182 Murakami H., Tokuda T., El-Agnaf O.M et al Correlated levels of cerebrospinal fluid pathogenic proteins in drug-naïve Parkinson’s disease BMC Neurology 2019, 19 (1), p.113 10 Kang J.H., Irwin D.J., Chen-Plotkin A.S et al Association of cerebrospinal fluid Aβ42, t-tau, p-tau, and α-syn levels with clinical features of drug-naive patients with early Parkinson’s disease JAMA Neurology 2013, 70 (10), pp.1277-1287 11 Waxman E.A., Giasson B.I Induction of intracellular tau aggregation is promoted by α-syn seeds and provides novel insights into the hyperphosphorylation of tau Journal of Neuroscience 2011, 31 (21), pp.7604-7618 12 Guo J.L., Covell D.J., Daniels J.P et al Distinct α-syn strains differentially promote tau inclusions in neurons Cell 2013, 154 (1), pp.103-117  ... t -tau, p -tau đánh giá mối liên quan dấu ấn sinh học với số đặc điểm lâm sàng BN Parkinson - BN biết đọc, biết viết đồng ý tham gia nghiên cứu ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên. .. giảm Mối liên quan nồng độ t -tau α-syn DNT với mức độ nặng rối loạn vận động BN Parkinson ghi nhận nghiên cứu Juhee Kang CS [10] Nghiên cứu cho thấy, nồng độ t -tau p -tau DNT tương quan thuận với. .. trực tiếp với tạo nên oligomer giống lỗ góp phần làm thối hóa thần kinh Trong DNT, ngồi Aβ42, tau, t -tau p -tau biết đến có nhiều liên quan đến bệnh Alzheimer Nhiều nghiên cứu nồng độ tau p -tau BN