Sản Xuất Chất Độn Trong Dược Phẩm Bằng Phản Ứng Thủy Phân Cellulose

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA CÔNG NGHỆ  LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC SẢN XUẤT CHẤT ĐỘN TRONG DƯỢC PHẨM BẰNG PHẢN ỨNG THỦY PHÂN CELLULOSE CÁN BỘ HƯỚNG DẪN SINH VIÊN THỰC HIỆN ThS Phan Thế Duy Chử Thị Thanh Vân MSSV: 2064040 Ngành: Công Nghệ Hóa Học-Khóa 32 Cần Thơ, 11/2010 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình thực đề tài luận văn này, em nhận giúp đỡ quí báu mặt thầy cơ, gia đình bạn bè Em muốn gửi lời cảm ơn đến Thầy hướng dẫn tận tình bảo hỗ trợ mặt Tuy Thầy không dạy chúng em môn học cụ thể nào, thái độ làm việc nghiêm túc, sáng tạo nhiệt tình cơng việc Thầy cho chúng em học có ý nghĩa Em xin gửi lời cảm ơn đến Bộ mơn Cơng Nghệ Hóa Học tạo điều kiện tốt thời gian thiết bị thí nghiệm Em cảm ơn bạn bè hỗ trợ suốt trình thực nghiệm Em muốn cám ơn gia đình tạo điều kiện vật chất động viên tinh thần thời gian qua Một lần em xin cảm ơn tất người giúp đỡ em hoàn thành tốt nghiệp ii GIỚI THIỆU Trong sản xuất dược phẩm, bên cạnh dược chất tá dược thành phần tạo nên chế phẩm thuốc Vấn đề nghiên cứu tạo chất thay tá dược đắt tiền mà đảm bảo chất lượng dược phẩm đem đến nhiều lợi ích Microcrystalline cellulose (MCC) loại bột trắng, khơng mùi trơ mặt hóa học Nhờ có đặc tính độc đáo vậy, MCC sử dụng nhiều năm nhiều ngành công nghiệp khác dược phẩm, mỹ phẩm, nhựa, thực phẩm, Nhiều tá dược khác cung cấp nhiều lợi phục vụ mục đích kép MCC lên tá dược đa nghiên cứu thuốc thời đại MCC sử dụng chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi trơn, sử dụng nén trực tiếp hầu hết loại thuốc Thời gian gần đây, nhà khoa học vật liệu khám phá MCC chất độn xanh phát triển hợp chất polymer thân thiện môi trường Việc sử dụng MCC sản xuất thuốc tiết kiệm nguyên liệu, vốn, thiết bị, lao động Tuy nhiên, sản phẩm thương mại có giá cao, nên việc nghiên cứu sản phẩm thay tốt đem lại lợi ích kinh tế mơi trường Đề tài luận văn ‘Sản xuất chất độn dược phẩm phản ứng thủy phân cellulose’ với mục đích khảo sát ảnh hưởng yếu tố đến phản ứng thủy phân tạo MCC, tìm điều kiện tối ưu Bên cạnh đó, sản phẩm MCC tạo đánh giá khả đáp ứng làm tá dược độn dùng dược phẩm theo qui trình xây dựng iii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc phân tử cellulose Hình 1.2 Vị trí xếp microfibril cellulose thành tế bào thực vật Hình 1.3 Nhớt kế Ostwalt Hình 1.4 Sự phụ thuộc độ nhớt rút gọn vào nồng độ Hình 1.5 Cấu trúc Microcrystalline Cellulose 14 Hình 1.6 Cơ chế phản ứng thủy phân cellulose 21 Hình 1.7 Sơ đồ nhiễu xạ kế tia X 23 Hình 1.8 Giản đồ nhiễu xạ 24 Hình 2.1 Qui trình tiến hành thí nghiệm 28 Hình 2.2 Qui trình xác định hàm lượng α-cellulose 29 Hình 2.3 Qui trình xác định số DP 30 Hình 2.4 Máy đo pH 33 Hình 2.5 Qui trình xác định lượng chất tan nước 36 Hình 2.6 Máy đo cỡ hạt Microtrac S3500 37 Hình 3.1 Ảnh hưởng thời gian phản ứng thủy phân DP 39 Hình 3.2 Ảnh hưởng nồng độ acid thủy phân DP 40 Hình 3.3 Ảnh hưởng tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân DP 41 Hình 3.4 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng thủy phân DP 42 Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MCC77 44 Hình 3.6 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MCC133 45 Hình 3.7 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MCC152 46 Hình 3.8 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu Avicel MCC 47 Hình 3.9 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC77 52 Hình 3.10 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC133 52 Hình 3.11 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC152 53 Hình 3.12 Phân bố kích thước hạt mẫu Avicel PH101 53 iv DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Giá trị DP số loại cellulose Bảng 1.2: Ứng dụng MCC Bảng 1.3: Tiêu chuẩn MCC theo số dược điển 10 Bảng 1.4: Thuộc tính số loại MCC thương mại có 11 Bảng 1.5: Ứng dụng số loại MCC phổ biến 20 Bảng 2.1: pH dung dịch đệm chuẩn nhiệt độ khác 35 Bảng 3.1: Kết xác định hàm lượng α-cellulose 38 Bảng 3.2: Kết nồng độ axit thể tích nước rửa sau thủy phân 43 Bảng 3.3: Kết nồng độ axit thể tích nước rửa sau thủy phân 44 Bảng 3.4: Tổng hợp kết phổ nhiễu xạ tia X 49 Bảng 3.5: Giá trị pH mẫu 50 Bảng 3.6: Giá trị độ ẩm mẫu 50 Bảng 3.7: Giá trị độ tan nước mẫu 50 Bảng 3.8: Kết phân tích kích cỡ hạt mẫu 53 Bảng 3.9: Tổng hợp kết tính chất MCC tạo thành 54 v DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT DP: Degree of Polymerization LODP: Level-off Degree of Polymerization MCC: Microcrystalline Cellulose JP: Japanese Pharmacopeia BP: British Pharmacopoeia (dược điển Anh) USP: The United States Pharmacopeia USPNF:The United States Pharmacopeia National Formulary PHEur: European Pharmacopeia Pa: pascal(s) pH: the negative logarithm of the hydrogen ion concentration ppm: parts per million v/v: volume in volume v/w: volume in weight w/v: weight in volume w/w: weight in weight vi MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN .ii GIỚI THIỆU .iii DANH MỤC HÌNH iv DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT vii CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề tá dược dược phẩm 1.1.1 Một vài khái niệm 1.1.2 Vai trò, tác dụng tầm quan trọng tá dược 1.1.2.1 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng hiệu lực điều trị thuốc 1.1.2.2 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc 1.1.2.3 Vấn đề độc tính tá dược 1.2 Cellulose 1.2.1 Cấu trúc tính chất cellulose 1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of polymerization) 1.2.3 Xác định khối lượng phân tử trung bình qua độ nhớt dung dịch 1.2.3.1 Tổng quan 1.2.3.2 Nguyên tắc 1.3 Microcrystalline Cellulose (MCC) 1.3.1 Giới thiệu MCC 1.3.1.1 Tên theo số dược điển 1.3.1.2 Tên khác 1.3.1.3 Tên hóa học 1.3.1.4 Công thức tổng quát khối lượng phân tử 1.3.1.5 Công thức cấu tạo 1.3.1.6 Phân loại theo chức 1.3.1.7 Mô tả 1.3.1.8 Ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm 1.3.1.9 Tiêu chuẩn MCC theo số dược điển 10 1.3.1.10 Đặc tính 11 1.3.1.11 Độ ổn định điều kiện bảo quản 13 1.3.1.12 Tương kỵ 13 1.3.1.13 Phương pháp sản xuất 13 1.3.1.14 Tính an tồn 13 1.3.1.15 Thận trọng xử lý 13 1.3.1.16 Các chất liên quan 13 1.3.1.17 Bình luận 14 1.3.2 Cấu trúc MCC 14 1.3.3 Tính chất lý hóa MCC 15 1.4 Vai trò MCC dược phẩm 16 1.4.1 Chất độn 16 1.4.2 Chất kết dính 17 1.4.2.1 Chất kết dính khơ 17 1.4.2.1 Chất kết dính ướt 15 1.4.3 Chất làm tan rã 17 1.4.4 Chất bôi trơn 18 1.4.5 Tăng cường cảm quan 18 1.4.6 Chống trào ngược 19 1.5 Thủy phân cellulose 20 1.6 Những nghiên cứu gần 21 1.7 Phương pháp phân tích tinh thể XRD (X-Ray Powder Diffraction) 23 1.7.1 Cấu tạo nguyên lý hoạt động nhiễu xạ kế 23 1.7.2 Phân tích phổ nhiễu xạ 24 1.7.2.1 Những đặc trưng phổ nhiễu xạ tia X 24 1.7.2.2 Phổ chuẩn ứng dụng phân tích định tính chất pha 25 1.7.2.3 Phân tích định tính pha, chất 25 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THÍ NGHIỆM 2.1 Nội dung nghiên cứu 27 2.2 Nguyên liệu, hóa chất thiết bị thí nghiệm 27 2.2.1 Nguyên liệu 27 2.2.2 Hóa chất 27 2.2.3 Thiết bị thí nghiệm 27 2.3 Phương pháp thực 27 2.3.1 Các bước tiến hành thí nghiệm 28 2.3.2 Phương pháp xác định hàm lượng α-cellulose 29 2.3.3 Phản ứng thủy phân cellulose 30 2.3.4 Phương pháp sấy sản phẩm 30 2.3.5 Phương pháp xác định độ trùng hợp (DP) 30 2.3.6 X-Ray Powder Diffraction (XRD) 31 2.4 Bố trí thí nghiệm 32 2.4.1 Khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng 32 2.4.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ axit 32 2.4.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ thể tích 32 2.4.4 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ 32 2.5 Các tính chất đáp ứng làm tá dược 33 2.5.1 pH 33 2.5.1.1 Xác định số pH 33 2.5.1.2 Máy đo pH 33 2.5.1.3 Phương pháp đo 34 2.5.2 Xác định độ ẩm 36 2.5.3 Xác định lượng chất tan nước 36 2.5.4 Kích cỡ hạt phân bố kích cỡ hạt 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Đánh giá nguyên liệu 38 3.2 Kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng thủy phân cellulose 38 3.2.1 Sự ảnh hưởng thời gian phản ứng thủy phân DP 39 3.2.2 Sự ảnh hưởng nồng độ axit thủy phân DP 40 3.2.3 Sự ảnh hưởng tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân DP 41 3.2.4 Sự ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng thủy phân DP 42 3.2.5 Thể tích nước rửa nồng độ axit sau thủy phân 43 3.3 Các kết phân tích kiểm tra tính chất sản phẩm 45 3.3.1 Kết XRD 45 3.3.2 Các tính chất đáp ứng làm tá dược 49 3.3.2.1 pH 50 3.3.2.2 Độ ẩm 50 3.3.2.3 Độ tan nước 50 3.3.2.4 Sự phân bố kích cỡ hạt 51 KẾT LUẬN 56 KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC BẢNG Chương 3: Kết Thảo luận  Các mẫu MCC sau xác định giá trị DP ký hiệu mẫu theo giá trị DP Đem mẫu MCC77, MCC133 MCC152 xác định phỗ nhiễu xạ tia X, đánh giá độ ẩm, độ pH, độ tan nước kích cỡ hạt phân phối Sau so sánh với tiêu chuẩn British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) xem sản phẩm MCC tạo có khả đáp ứng làm tá dược dùng công nghệ dược phẩm 3.3 Các kết phân tích kiểm tra tính chất sản phẩm 3.3.1 Kết XRD 06_MAU_VAN CHI_MCC77 400 390 380 370 d=3.91804 360 350 340 330 320 310 300 290 280 270 260 230 220 210 200 190 160 150 140 130 120 110 d=5.43539 180 170 d=6.00229 Lin (Counts) 250 240 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 2-Theta - Scale 06_MAU_VAN CHI_MCC77 - File: 06_MAU_VAN CHI_MCC77.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 3.000 ° - End: 50.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 18 s - 2-Theta: 3.000 ° - Theta: 1.50 Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MCC77 Hình 3.5 kết XRD mẫu MCC có giá trị DP =77, điều kiện phản ứng thủy phân là: HCl 7,5%, tỉ lệ phản ứng 1:40, nhiệt độ phản ứng 90°C thủy phân 60 phút Góc rộng nhiễu xạ tia X (Wide angle X-ray diffraction_WAXD) mẫu MCC xác định thiết bị Siemens Diffractometer D5005 Mẫu bột MCC ép thành người mẫu hình trụ có đường kính 25 mm cao mm Mẫu tiếp xúc thời gian 1s cho góc tới sử dụng nguồn tia X-ray CuKα1, với  bước sóng λ 1,541  Góc tới có giá trị khoảng từ 3°-50 °, với bước SVTH: Chử Thị Thanh Vân 45 Chương 3: Kết Thảo luận 0,05° Khoảng cách định kỳ (d) đỉnh tính tốn theo phương trình Bragg (λ= 2dsinθ) o Theo phương trình Bragg, với λ = 1,541  ; d = 3,91804 => góc nhiễu xạ θ = 11,3473 ° Từ đó, tính giá trị kích thước tinh thể theo phương trình Debye-Scherrer: Lh,k,l = K λ / βcosθ Với Lh,k,l kích thước tinh thể; K số Scherrer (K=0,94); λ cường độ o tia nhiễu xạ (1,541  ); β chiều rộng đỉnh [101] (β= 0,35) θ góc nhiễu xạ (11,3473°) => Mẫu MCC77 có kích thước tinh thể Lh,k,l = 0,42(nm) MAU MCC01 500 300 100 d=5.33070 200 d=6.01790 Lin(Counts) d=3.90797 400 10 20 30 40 2-Theta - Scale MAU MCC01 - File: MAU MCC01.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 3.000 ° - End: 65.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 17 s - 2-T Hình 3.6 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MCC133 Hình 3.6 kết XRD mẫu MCC có giá trị DP =133, điều kiện phản ứng thủy phân là: HCl 10%, tỉ lệ phản ứng 1:50, nhiệt độ phản ứng 70°C thủy phân 60 phút SVTH: Chử Thị Thanh Vân 46 Chương 3: Kết Thảo luận Tính tốn tương tự mẫu MCC77 o Theo phương trình Bragg, với λ = 1,541  ; d = 3,90797 => góc nhiễu xạ θ = 11,3710 ° Từ đó, tính giá trị kích thước tinh thể theo phương trình Debye-Scherrer: Lh,k,l = K λ / βcosθ Với Lh,k,l kích thước tinh thể; K số Scherrer (K=0,94); λ cường độ o tia nhiễu xạ (1,541  ); β chiều rộng đỉnh [101] (β=0,2) θ góc nhiễu xạ (11,371°) => Mẫu MCC133 có kích thước tinh thể Lh,k,l = 0,74(nm) 06_MAU_VAN CHI_MCC152 400 390 380 370 360 350 340 d=3.90727 330 320 310 300 290 280 270 260 230 220 210 200 190 180 170 140 130 120 110 100 90 d=5.37819 160 150 d=5.90908 Lin (Counts) 250 240 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 2-Theta - Scale 06_MAU_VAN CHI_MCC152 - File: 06_MAU_VAN CHI_MCC152.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 3.000 ° - End: 50.000 ° - Step: 0.050 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 18 s - 2-Theta: 3.000 ° - Theta: Hình 3.7 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MCC152 Hình 3.7 kết XRD mẫu MCC có giá trị DP =152, điều kiện phản ứng thủy phân là: HCl 5%, tỉ lệ phản ứng 1:50, nhiệt độ phản ứng 70 °C thủy phân 240 phút SVTH: Chử Thị Thanh Vân 47 Chương 3: Kết Thảo luận Tính tốn tương tự hai mẫu o Theo phương trình Bragg, với λ = 1,541  ; d = 3,90727 => góc nhiễu xạ θ = 11,379° Từ đó, tính giá trị kích thước tinh thể theo phương trình Debye-Scherrer: Lh,k,l = K λ / βcosθ Với Lh,k,l kích thước tinh thể; K số Scherrer (K=0,94); λ cường độ o tia nhiễu xạ (1,541  ); β chiều rộng đỉnh [101] (β=0,22) θ góc nhiễu xạ (11,397°) => Mẫu MCC152 có kích thước tinh thể Lh,k,l = 0,67nm Hình 3.8 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu Avicel MCC (Nguồn: Relation of certain Infrared bands to cellulose crystallinity and crystal lattice type)[30] So sánh Hình 3.5, 3.6, 3.7 3.8 ta thấy tất có hình dạng, với ba đỉnh đặc trưng có cường độ cao thấp tương ứng theo thứ tự Gọi tên ba đỉnh theo thứ tự từ trái qua phải d 1, d2, d Từ giá trị d thể phổ nhiễu xạ, ta có giá trị góc nhiễu xạ, kích thước tinh thể tương ứng tổng hợp theo Bảng 3.4 Từ giá trị cụ thể có được, thấy rõ ba mẫu MCC có hình dạng phổ nhiễu xạ gần trùng khớp với Tuy nhiên so với mẫu Avicel MCC góc nhiễu xạ tương ứng ba mẫu MCC có phần nhỏ (trục ngang Hình 3.8 giá trị 2θ) SVTH: Chử Thị Thanh Vân 48 Chương 3: Kết Thảo luận Bảng 3.4: Tổng hợp kết phổ nhiễu xạ tia X Góc nhiễu xạ ứng với đỉnh, độ Mẫu Lh,k,l (nm) d1 d2 d3 MCC77 7,375 8,149 11,347 0,42 MCC133 7,356 8,311 11,371 0,74 MCC152 7,492 8,237 11,397 0,67 Avicel PH-101* 5,52* *Nguồn: Table 3, Physical and mechanical properties of microcrystalline cellulose prepared from agricultural residues Mohamed El-Sakhawy, Mohammad L Hassan, Carbohydrate Polymers 67 (2007) 1–10  Nhận xét thảo luận: Những mẫu MCC có giá trị DP khác có kích thước tinh thể khác Những mẫu MCC tạo với điều kiện phản ứng thủy phân khác như: thời gian, tỉ lệ phản ứng, nồng độ acid thủy phân nhiệt độ phản ứng Kích thước tinh thể nhỏ thuộc mẫu MCC77 ba mẫu đem phân tích XRD, MCC77 mẫu có giá trị DP nhỏ Tuy nhiên, ba mẫu đem xác phân tích có DP 77, 133 152 Giá trị kích thước tinh thể khơng tương ứng với độ tăng giảm DP chọn Điều chứng tỏ, kích thước tinh thể MCC khơng phụ thuộc vào giá trị DP mẫu Kích thước tinh thể MCC phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác Vì mẫu MCC chọn có q trình phản ứng thủy phân tạo MCC với yếu tố khác Cho nên kích thước tinh thể MCC phụ thuộc vào nồng độ acid, thời gian phản ứng, tỉ lệ thể tích, nhiệt độ phản ứng Bên cạnh đó, số nghiên cứu kết luện kích thước tinh thể MCC cịn phụ thuộc tính chất nguyên liệu Do đề tài ta khảo sát loại nguyên liệu, nên chưa thể kết luận xác SVTH: Chử Thị Thanh Vân 49 Chương 3: Kết Thảo luận 3.3.2 Các tính chất đáp ứng làm tá dược 3.3.2.1 pH Bảng 3.5: Giá trị pH mẫu Mẫu MCC77 MCC133 MCC152 Theo British Pharmacopoeia pH 7,0 6,9 7,0 5-7,5  Nhận xét: pH mẫu MCC đáp ứng yêu cầu làm tá dược theo tiêu chuẩn British Pharmacopoeia 3.3.2.2 Độ ẩm Bảng 3.6: Giá trị độ ẩm mẫu Mẫu MCC77 MCC133 MCC152 Theo British Pharmacopoeia Độ ẩm (%) 5,96 4,44 2,80 ≤7  Nhận xét: Độ ẩm mẫu MCC đạt yêu cầu làm tá dược theo tiêu chuẩn British Pharmacopoeia 3.3.2.3 Độ tan nước Bảng 3.7: Giá trị độ tan nước mẫu Mẫu MCC77 MCC133 MCC152 Theo British Pharmacopoeia Độ tan (%) 7,5 8,4 8,6 ≤0,25  Nhận xét: Độ tan mẫu MCC không đạt theo tiêu chuẩn British Pharmacopoeia Kết giải thích q trình sấy sản phẩm chưa phù hợp Phương pháp sấy phun chưa thể loại hạt nhỏ, ảnh hường đến độ tan nước sản phẩm Ta phân tích kết phân phối kích cỡ hạt trình SVTH: Chử Thị Thanh Vân 50 Chương 3: Kết Thảo luận bày phần để giải thích thêm kết độ tan chưa đạt tiêu chuẩn 3.3.2.4 Sự phân bố kích thước hạt Sự phân tích kích thước hạt mẫu bột MCC sấy khô thực để xác định phân bố kích thước hạt mẫu Các kích thước hạt kích thước hạt phân phối phụ thuộc vào cấu trúc nguồn nguyên liệu ban đầu, nồng độ acid, nhiệt độ, thời gian, tiến trình thủy phân xử lý học Kích thước hạt phân bố hạt MCC Avicell PH-101 thể hình 3.9, 3.10, 3.11, 3.12 Từ Hình 3.9, Hình 3.10 Hình 3.11 ta thấy MCC 77 có gần tất hạt phân bố phạm vi 1-100  m, % thể tích cao (88% thể tích) có 22  m MCC 133 MCC 152 cho thấy phân phối gần tương tự, với đỉnh cao (75% thể tích) 20  m Cùng với đó, MCC 133 MCC152 có hạt có kích thước lớn khoảng 100-450  m Đỉnh cao thể tích khoảng 260-300  m MCC77 lại có hạt có kích thước lớn khoảng 100-400  m, phần trăm thể tích giảm dần theo chiều tăng dần kích thước hạt Theo tài liệu kích thước hạt có nghĩa Avicel PH-101 (MCC thương mại) dược phẩm 50  m, loại MCC khác có giá trị khoảng 20-180  m So sánh với phân bố kích thước hạt mẫu MCC thương mại với MCC77, MCC133, MCC152 loại MCC có kích thước hạt phù hợp tiêu chuẩn dùng làm tá dược SVTH: Chử Thị Thanh Vân 51 Chương 3: Kết Thảo luận Hình 3.9 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC77 Hình 3.10 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC133 SVTH: Chử Thị Thanh Vân 52 Chương 3: Kết Thảo luận Hình 3.11 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC152 Hình 3.12 Phân bố kích thước hạt mẫu Avicel PH-101 SVTH: Chử Thị Thanh Vân 53 Chương 3: Kết Thảo luận Bảng 3.7: Kết phân tích kích thước hạt mẫu Avicel PH-101 MCC77 MCC133 MCC152 MV( m ) 84,93 71,38 100,8 107,1 MN( m ) 13,60 10,89 15,74 12,57 MA( m ) 49,28 30,60 37,60 38,59 Trong Bảng 3.7 MV (Mean diameter, in microns of the “volume distribution”) đường kính trung bình mức micron "phân phối thể tích" đại diện cho trung tâm lực hấp dẫn phân phối Thực phương trình sử dụng để tính tốn MV cho thấy ảnh hưởng mạnh mẽ thay đổi lượng thể tích hạt lớn phân phối Đây loại kích thước hạt trung bình xu hướng trung tâm MN (Mean diameter, in microns of the “number distribution”) đường kính trung bình, mức micron, "phân số" tính cách sử dụng liệu phân bố thể tích có ảnh hưởng mạnh mẽ đến hạt nhỏ phân phối Loại trung bình có liên quan đến đếm hạt MA (Mean diameter, in microns of the “area distribution”) đường kính trung bình, mức micron, "phân vùng" tính từ phân phối thể tích Vùng loại trung bình mà ảnh hưởng so với MV đến thay đổi số lượng hạt thô phân phối Nó thể thơng tin việc phân phối diện tích bề mặt hạt phân phối => Giá trị MV ba mẫu MCC 133 MCC152 lớn so với MV MCC77 Avicell PH-101 Trên đồ thị phân phối kích thước hạt cho thấy rõ điều đó, MCC133 MCC152 có số lượng hạt 100 m nhiều MCC77 Avicell PH101 Sự khác biệt phân phối kích thước hạt khác biệt rõ điểm SVTH: Chử Thị Thanh Vân 54 Chương 3: Kết Thảo luận  Tóm lại: Từ kết phân tích XRD, độ tan, độ pH, phân phối kích thước hạt ba mẫu MCC chọn Ta tổng hợp lại theo Bảng 3.8 để đưa kết luận khả đáp ứng làm tá dược MCC sản xuất từ phản ứng thủy phân cellulose (bơng gịn hút nước) Bảng 3.8: Tổng hợp kết tính chất MCC tạo thành MCC77 MCC133 MCC154 Theo British Pharmacopoeia pH 7,0 6,9 7,0 5,0-7,5 Độ ẩm 5,96 4,44 2,80 ≤ 7% Độ tan nước 7,5 8,4 8,6 ≤0,25% Phân bố kích thước hạt + + + + Nhận xét: - MCC có giá trị độ trùng hợp DP xác định theo qui trình nêu phù hợp, so sánh với DP mẫu MCC thương mại(Avicel PH-101) đo theo qui trình - Phỗ nhiễu xạ tia X có hình dạng tương ứng với phổ tham khảo (Avicel MCC) - Các tính chất đáp ứng làm tá dược MCC đạt tiêu chuẩn Tuy giá trị độ tan vướt tiêu chuẩn cho phép, điều giải thích khắc phục - Những mẫu MCC tạo có kích thước hạt kích thước hạt phân phối lớn hạt Avicel PH-101 Nhưng giá trị hạt trung bình đáp ứng yêu cầu cỡ hạt MCC dùng dược phẩm SVTH: Chử Thị Thanh Vân 55 KẾT LUẬN - Từ kết thực nghiệm cho thấy, điều chế Microcrystalline Cellulose (MCC) từ nguồn nguyên liệu cellulose sẵn có nước (bơng gịn hút nước) đạt chất lượng làm tá dược cơng nghệ bào chế dược phẩm - Qui trình đánh giá chất lượng sản phẩm thu theo tiêu chuẩn British Pharmacopoeia thực đơn giản dựa vào điều kiện sẵn có Sau qui trình xây dựng thực để đánh giá sản phẩm MCC dùng làm tá dược: MCC Xác định số DP Phổ nhiễu xạ tia X (XRD) Các tính chất đáp ứng làm tá dược: - pH - Độ ẩm - Độ tan - Kích thước hạt phân bố kích thước hạt Phương pháp tiến hành xác định tiêu nêu chương - Nồng độ acid sau thủy phân cho thấy tái sử dụng dung dịch acid Kết khơng tiết kiệm chi phí sản xuất mà cịn đem lại lợi ích cho mơi trường - Trong trình thực nghiệm để tìm điều kiện sản xuất tối ưu yếu tố thủy phân chưa giảm đến mức mong muốn Cụ thể tỉ lệ thể tích nguyên liệu dung dịch acid cao SVTH: Chử Thị Thanh Vân 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO TS.Hoàng Ngọc Hùng, DS Vũ Chu Hùng Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, 2006, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 1, 1124 Phan Thanh Bình Hóa học hóa lý polyme, 2009, NXB Đại học quốc gia HCM, 2009, 181-182 D Klemm, B Philipp, T Heinze, U Heinze, W Wagenknecht Comprehensive Cellulose Chemistry, 1998, 1, 10-11 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Sian C Owen Pharmaceutical Excipients, 2006, 132-135 Rare Formulations Development, http://rareformulations.com/excipients_faceoff, truy cập ngày 10.09.2010 Waterman KC, Fergione MB Press-coating of immediate release powders onto coated controlled release tablets with adhesives,J Control Release 2003, 89, 387-95 Schwartz JB, Lachman L Pharmaceutical Dosage Forms, Compressed Tablets by wet granulation, 1990, 1, 133 Schwartz JB, Lachman L Compressed Tablets by wet granulation, In: Bandelin JF editor Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets Vol 1, 1990, 133 Schwartz JB, Lachman L Compressed Tablets by direct compression In: Bandelin JF editor, Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets Vol 1, 1990, 158 Handbook of 10 Saha S, Sahiwala AF Multifunctional coprocessed excipients for improved tabletting performance, 2009, 6,197-208 11 FMC Corporation, Avicel for solid dosage forms, 2008 Available from: http://www.fmcbiopolymer.com/pharmaceutical/Products/Avicelforsoliddosef orms/tabid/2920/Default.aspx, truy cập ngày 13.09.2010 12 Khankari RK, Hontz J Binders and Solvents, In: Parikh DM, editor, Handbook of Pharmaceutical granulation technology, New York: Marcel Dekker Inc, 1997, 59-75 13 Indiran PS, Robinson JR, Eichman JD, Khankari RK, Hontz J, Gupte SV Effervescent drug delivery system for oral administration, US 6350470, 2002 14 Siebert JM, Khankari RK, Rajendra K, Kositprapa U, Indiran PS Orally disintegrable tablet forming viscous slurry, US 6368625, 2002 15 Druzgala P, Milner PG, Pfister J, Becker C Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease, 2003 16 Gardiner F, Jolliffe IG, Dettmar PW Formulations for the treatment of gastrooesophageal reflux, 2002, EP19990955420 17 Tang LG, Hon David NS, Pan SH, Zhu YQ, Wang Zhen W, Zhen Z Evaluation of microcrystalline cellulose, 1996, I:changes in ultrastructural characteristics during preliminary acid hydrolysis, J Appl Polym Sci 59, 483– 488 18 Shlieout G, Arnold K, Muller G Powder and mechanical properties of microcrystalline cellulose with different degree of polymerization, 2002, AAPS PharmScitech 3(2), 1–10 (article 11) 19 Bhatnagar A, Sain M Processing of cellulose nanofiberreinforced composites, 2005, J Reinf Plast Compos 24(12), 1259-1268 20 Lu Y, Weng L, Cao X Morphological, thermal and mechanical properties of ramie crystallites-reinforced plasticized starch biocomposites, 2006, Carbohydr Polym, 63, 198–204 21 Choi Y, Simonsen J (2006) Cellulose nanocrystal-filled carboxymethyl cellulose nanocomposites J Nanosci Nanotechnol 6(3), 633–639 22 George J.Ritter Determination of alpha-cellulose, Industrial & Engineering chemistry, 1929, 1, 3-4 23 Henriksson M, Berglund LA, Isaksson P, Lindstrom T, Nishino T Biomacromolecules 9, 2008, 1579–1585 24 Annual Book of ATSM Standards, 1998, 10.03 25 Sở công thương thành phố HCM, Trung tâm kỹ thuật chất dẻo cao su, http://www.prt.vn/index.php?option=com_fireboard&Itemid=2&func=view& catid=17&id=123, truy cập ngày 15.06.2010 26 Hội đồng dược điển Việt Nam Dược điển Việt Nam, 2002, Nhà xuất Y học 27 R Gaur, M Azizi, J Gan, P Hansal, K Harper, R Mannan, A Panchal, K Patel, M Patel, N Patel, J Rana, A Rogowska British Pharmacopoeia, 2009, 1&2 28 J Chem Sci., Indian Academy of Sciences, Vol 119, No 4, July 2007, pp 319–324 29 Azo Materials, Particle Size Distribution Determined Using the Microtrac Method of Frequency Spectrum Analysis, http://www.azom.com/details.asp?ArticleID=5037, truy cập ngày 20.09.2010 30 Nelson, M L., & O’Connor (1964) Relation of certain Infrared bands to cellulose crystallinity and crystal lattice type Part II A new infrared ratio for estimation of crystallinity in cellulose I and II Journal of Applied Polymer Science, 8, 1325–1341 31 Revol JF, Dietrich A, Goring DAI Effect of mercerization on the crystallite size and crystallinity index in cellulose from different sources, 1987, Can J Chem 65, 1724–1725 32 Introduction to X-ray Powder Diffraction, prepared by James R Connolly, for EPS400-002, Introduction to X-Ray Powder Diffraction, Spring 2007 ... tài luận văn ? ?Sản xuất chất độn dược phẩm phản ứng thủy phân cellulose? ?? với mục đích khảo sát ảnh hưởng yếu tố đến phản ứng thủy phân tạo MCC, tìm điều kiện tối ưu Bên cạnh đó, sản phẩm MCC tạo... thuốc bao gồm dược chất tá dược Dược chất (hay hoạt chất) chất có hoạt tính (có tác dụng dược lý, có tác dụng điều trị) nhà sản xuất sử dụng để sản xuất chế phẩm thuốc Tá dược chất khơng có hoạt... gian phản ứng thủy phân DP 39 Hình 3.2 Ảnh hưởng nồng độ acid thủy phân DP 40 Hình 3.3 Ảnh hưởng tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân DP 41 Hình 3.4 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng thủy phân