Nghiên Cứu Khả Năng Thu Hồi Và Tái Sử Dụng Chất Lỏng Ion Trong Tổng Hợp Dược Phẩm Pravadoline

ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA CÔNG NGHỆ BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC Luận văn tốt nghiệp đại học NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG THU HỒI VÀ TÁI SỬ DỤNG CHẤT LỎNG ION TRONG TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE GVHD: PGS.TS PHAN THANH SƠN NAM KS LÊ VŨ HÀ SINH VIÊN: NGUYỄN THỊ ANH THƯ MSSV: 2064018 CẦN THƠ 12/2010 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến Thầy PGS TS Phan Thanh Sơn Nam truyền đạt kiến thức quý báu hướng dẫn tận tình suốt trình làm luận văn Em xin gởi lời cảm ơn đến cán Bộ mơn hóa hữu trường Đại học Bách Khoa TP HCM tạo điều kiện cho em thực đề tài dễ dàng thuận lợi Em xin bày bỏ long biết ơn sâu sắc đến Cô Lê Thị Hồng Nhan kỹ sư Lê Vũ Hả với giúp đỡ nhiệt tình suốt thời gian qua Em xin gởi lời cảm ơn đến bạn lớp bạn trường Đại học Bách Khoa giúp đỡ bạn học tập đề tài Cuối cùng,con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ba mẹ với hi sinh to lớn với khuyến khích ủng hộ lúc khó khăn thực luận văn gi đạt suốt q trình học tập TĨM TẮT LUẬN VĂN Chất lỏng ion họ imidazolium nhiệt độ phòng tổng hợp thành cơng phân tích 1H 13C NMR MS Pravadoline, dược phẩm có cấu trúc non-steroid có tác dụng giảm đau, an thần kháng viêm, tổng hợp thành công chất lỏng ion [BMIM]PF6 Phản ứng đạt hiệu suất cao 150C mơi trường khí trơ Argon vòng 20 phút Kết cho thấy tăng chiều dài gốc alkyl chất lỏng ion, hiệu suất tổng hợp giảm xuống đáng kể Đặc biệt, chất lỏng ion thu hồi tái sử dụng nhiều lần mà hiệu suất tổng hợp giảm không đáng kể LỜI MỞ ĐẦU Chất lỏng ion xem lựa chọn “xanh” để thay cho dung mơi hữu thơng thường chúng không bay điều kiện phản ứng nhiệt độ cao nên làm giảm bớt hợp chất hữu độc hại tạo điều kiện thuận lợi cho việc tách sản phẩm từ dung môi phản ứng [1, 2] Trong vài năm qua, nhiều loại chất lỏng ion nghiên cứu, chất lỏng ion họ dialkylimidazolium có số ưu điểm trạng thái lỏng khoảng nhiệt độ rộng có tính hịa tan tốt nhiều tác chất chất xúc tác [3, 4] Ở Việt Nam, tổng hợp chất lỏng ion nghiên cứu nhóm tác giả Lê Ngọc Thạch vào năm 2006 –2009 [6, 7] Tuy nhiên, chưa thấy báo cáo cụ thể việc ứng dụng chúng tổng hợp hợp chất hữu Trong này, báo cáo việc sử dụng chất lỏng ion họ imidazolium dung môi xanh cho phản ứng tổng hợp Pravadoline Pravadoline, dược phẩm có tác dụng giảm đau kháng viêm tổng hợp thông qua hai giai đoạn Giai đoạn phản ứng alkyl hóa 1– (N–morpholino) –2–chloroethane hydrochloride 2–methylindole với có mặt base KOH để tạo thành sản phẩm 1–(2– (N–morpholino) ethyl)–2– methylindole Và từ sản phẩm 1–(2– (N–morpholino) ethyl)–2–methylindole thực phản ứng acyl hóa với 4–methoxybenzoyl chloride để tạo sản phẩm Pravadoline Cả hai giai đoạn thực dung môi chất lỏng ion họ imidazolium thay cho dung môi phân cực truyền thống không proton DMF DMSO [2, 5] Do việc sử dụng dung môi truyền thống gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến môi trường hiệu suất không cao, sản phẩm phụ nhiều MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN I LỜI MỞ ĐẦU DANH PHÁP CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH SÁCH CÁC HÌNH DANH SÁCH CÁC BẢNG DANH SÁCH CÁC ĐỒ THỊ 10 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung chất lỏng ion 1.2 Cấu trúc chất lỏng ion 1.2.1 Cation 1.2.2 Anion 1.3 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium 1.4 Tính chất chất lỏng ion 1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy 1.2.3 1.4.2 Độ nhớt 1.4.3 Tỷ trọng 1.2.4 10 1.4.4 Độ tan 10 1.2.5 12 1.4.5 Độ phân cực 12 1.4.6 Độ dẫn 13 1.5 Ứng dụng chất lỏng ion 14 1.5.1 Ứng dụng chất lỏng ion làm dung môi cho phản ứng tổng hợp hữu cơ15 1.5.2 Ứng dụng chất lỏng ion làm chất xúc tác cho phản ứng 23 1.6 DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE 25 CHƯƠNG 30 TỔNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH CHẤT LỎNG ION 30 2.1 Thực nghiệm 30 2.1.1 Dụng cụ hố chất thí nghiệm 30 2.1.2 Nguyên tắc tổng hợp 32 2.1.3 Quá trình thí nghiệm 33 2.1.4 Tính chất vật lý sản phẩm 35 2.1.5 Phương pháp phân tích chất lỏng ion [51-53] 37 2.2 Kết bàn luận 38 2.2.1 Điều chế [BMIM]Br 38 2.2.2 Điều chế [BMIM][PF6] 40 2.2.3 Điều chế [HMIM]Br 42 2.2.4 Điều chế [HMIM]PF6 44 2.2.5 Điều chế [OMIM]Br 45 2.2.6 Điều chế [OMIM]PF6 47 2.2.7 Hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion 49 CHƯƠNG 53 KHẢO SÁT PHẢN ỨNG ALKYL HÓA GIỮA 2–METHYLINDOLE VÀ 1–(N– MORPHOLINO–2–CHLOROETHANE TRONG DUNG MÔI XANH LÀ CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM 53 3.1 Thực nghiệm 53 3.1.1 Dụng cụ hóa chất thí nghiệm 53 3.1.2 Nguyên tắc quy trình 54 3.1.3 Quá trình thí nghiệm 55 3.1.4 Phương pháp phân tích 56 3.2 Kết bàn luận 59 3.2.1 Quá trình phản ứng 59 3.2.2 Phân tích cấu trúc 60 3.2.3 Kết hiệu suất 61 Chương 63 TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE TRONG DUNG MÔI XANH LÀ CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM 63 4.1 Thực nghiệm 63 4.1.1 Dụng cụ hóa chất thí nghiệm 63 4.1.2 Nguyên tắc trình 65 4.1.3 Q trình thí nghiệm 65 4.1.4 Yếu tố khảo sát 65 4.1.5 Tính chất vật lý sản phẩm 66 4.1.6 Phương pháp phân tích 66 4.2 Kết bàn luận 67 4.2.1 Xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ xác định độ tinh khiết sản phẩm 67 4.2.2 Khảo sát dung mơi trích ly 68 4.2.3 Khảo sát cấu trúc dung môi 70 4.2.4 Khảo sát tỷ lệ tác chất 72 KẾT LUẬN 75  Điều chế chất lỏng ion 75  Khảo sát phản ứng tổng hợp 1–(2–(N–morpholino)ethyl) –2– methylindole 76  Khảo sát phản ứng tổng hợp Pravadoline 77 DANH PHÁP CÁC TỪ VIẾT TẮT IL: Chất lỏng ion IM: Imidazolium [BMIM]Br: 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide [HMIM]Br: 1-Hexyl-3-methylimidazolium bromide [OMIM]Br: 1-Octyl-3-methylimidazolium bromide [BMIM]PF6: 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [HMIM]PF6: 1-Hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [HMIM]PF6: 1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [EMIM]: 1-Ethyl-3- methylimidazolium [EM2IM]: 1-Ethyl-2,3-dimethylimidazolium [BMPYRR]: 1-Butyl-1-methylpyrrolidinium [BMIM]BF4: 1-Butyl-3-methylimdazolium tetrafluoroborate [HMIM]BF4: 1-Hexyl-3-methylimdazolium tetrafluoroborate [C1MIM]: 1,3-Dimethylimidazolium [C2MIM]: 1-Ethyl-3-dimethylimidazolium [C3MIM]: 1-Propyl-3-methylimidazolium [C4MIM]: 1-Butyl-3-methylimidazolium [C6MIM]: 1-Hexyl-3-methylimidazolium [C8MIM]: 1-Octyl-3-methylimidazolium [C10MIM]: 1-Decyl-3-methylimidazolium [C2OHMIM]: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methylimidazolium [C3OHMIM]: 1-(2-Hydroxypropyl)-3-methylimidazolium [C5O2MIM]: 1-[2-(2-Methoxyethoxyl)-ethyl]-3-methylimidazolium [C4OMIM]: 1-Butoxymethyl-imidazolium [C3OMIM]: 1-(2-Methoxyethyl)-3-methylimidazolium [BDMIM]: 1-Butyl-2,3-dimethylimidazolium EtOAc : Ethyl acetate EtOH : Ethanol Et3N: Triethylamine Et2O: Diethyl ether Si(OMe)3: Bis(trimethoxysilyl) DMF: N,N-dimethylformamide DMSO: Dimethylsulfoxide TBAB: Tetrabutylammonium NTF2: Bis(trifluoromethanesulfonyl)amine TfO: Trifluoromethanesulfonate; triflate - CF3SO2NfO: Nonaflate – CF3(CF2)3SO2THF: Tetrahydrofuran Ph: Phenyl group Pd(PPh3)4: Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) acac: Acetylacetone dppp: 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane NMR: Nuclear magnetic resonance MS: Mass spectrometry GC: Gas chromatography RT: Room temperature DANH SÁCH CÁC HÌNH Hình 2–4 Phản ứng tổng hợp chất lỏng ion gốc PF6 34 Hình 2–2 Phương trình phản ứng tổng hợp [BMIM]Br 38 Hình 2–4 Phương trình phản ứng tổng hợp [BMIM]PF6 40 Hình 2–5 Cấu trúc 1–Butyl–3–methylimidazolium hexafluorophosphate 41 Hình 2–7 Cấu trúc 1–hexyl–3–methylimidazolium bromide 43 Hình 2–9 Cấu trúc 1–Hexyl–3–methylimidazolium hexafluorophosphate 45 o H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 0,873 (t, 3H, CH3); 1,272 (m, 6H, CH2CH2CH2); 1,783 (m, 2H, CH2); 3,846 (s, 3H, N–CH3); 4,149 (m, 2H, 45 N–CH2); 7,7665 (t, 1H, N–CH=C); 7,734 (t, 1H, N–CH=C); 9,069 (s, 1H, N– CH=N) 45 Hình 2–11 Cấu trúc 1–octyl–3–methylimidazolium bromide 47  Nuclear magnetic resonance spectrometry (NMR) 47 Pravadoline (4–methoxyphenyl) – [2–methyl–1– (2–morpholin–4–ylethyl)indol– 3–yl]methanone (sản phẩm sau phản ứng) 66 sử dụng chất lỏng ion để làm dung mơi khơng cần sử dụng xúc tác acid Lewis phản ứng xảy đạt hiệu suất cao Trong phương pháp truyền thống phản ứng không xảy không sử dụng xúc tác acid Lewis Để làm rõ khả phản ứng chất lỏng ion, đề tài tiến hành khảo sát ảnh hưởng cấu trúc chất lỏng ion lên hiệu suất phản ứng Kết thu cho thấy sử dụng chất lỏng ion với mạch carbon dài hiệu suất phản ứng giảm Do tăng chiều dài gốc alkyl chất lỏng ion có độ nhớt cao nên độ tiếp xúc pha dẫn đến khả phản ứng giảm dần từ [BMIM]PF6 > [HMIM]PF6 > [OMIM]PF6 Cho nên ta chọn chất lỏng ion [BMIM]PF6 làm môi trường phản ứng cho khảo sát 4.2.4 Khảo sát tỷ lệ tác chất 4.2.4.1 Các yếu tố cố định  C15H20N2O = 0,1222g = 0,5 mmol  Nhiệt độ phản ứng: 150C  Thời gian phản ứng: 20 phút  Dung mơi trích ly: toluene 25ml/lần × lần  Tỷ lệ C15H20N2O : [BMIM]PF6 = 1:40 4.2.2.1 Các yếu tố thay đổi  C15H20N2O : C8H7O2Cl = 1:2  C15H20N2O : C8H7O2Cl = 1:2,5  C15H20N2O : C8H7O2Cl = 1:3  Kết khảo sát tóm tắt qua bảng sau: 72 Bảng 4–6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tác chất Lượng Tỷ lệ tác chất Thí Tên C15H20N2O nghiệm mẫu thực tế (mmol) 1:2 (0,14 ml) 1:2,5 (0,18 ml) 1:3 (0,22 ml) KL C23H26N2O3 (g) Hiệu suất Hiệu suất (%) TB (%) M1 0,5035 0,1692 88,81 M3 0,5035 0,1666 87,45 M4 0,5054 0,1683 88,01 M10 0,4966 0,1805 96,05 M11.1 0,4973 0,1760 93,53 M11.2 0,4981 0,1746 92,64 M45 0,4905 0,1710 92,13 M46 0,5000 0,1792 94,71 M47 0,5098 0,1816 94,13 88,09 94,07 93,66 1:2,0 (0,14 ml) 1:2,5 (0,21 ml) 1:3,0 (0,22 ml) Hinh 4–3 Đồ thị biểu diễn hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ tác chất 73 NHẬN XÉT: Qua đồ thi 4–4, ta thấy tăng lượng p-anisoyl chloride hiệu suất phản ứng tăng lên rõ rệt Thật vậy, tỷ lệ tác chất 1:2,5 hiệu suất phản ứng đạt cao (94,07%) Tuy nhiên, tăng tỷ lệ tác chất lên tỷ lệ 1:3 hiệu suất tổng hợp khơng thay đổi Do đó, ta chọn tỷ lệ tác chất 1:2,5 74 KẾT LUẬN Chất lỏng ion có nhiều ưu điểm dung mơi thơng thường tính không bay hơi, không gây cháy nổ, xem dung môi xanh, thân thiện với môi trường Việc sử dụng chất lỏng ion giúp cho phân tách sản phẩm dễ dàng, hiệu suất cao điều kiện phản ứng êm dịu, đồng thời tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính khơng thay đổi Sau nghiên cứu tổng hợp chất lỏng ion khảo sát phản ứng acyl hoá 1–(2–(N–morpholino)ethyl)–2–methylindole 4– methoxybenzoyl chloride chất lỏng ion, rút số kết luận sau:  Điều chế chất lỏng ion  Điều chế chất lỏng ion 1–butyl–3–methylimidazolium bromide phản ứng bậc bốn hóa n-hexyl bromide 1–methylimidazole có hỗ trợ vi sóng Hiệu suất trung bình phản ứng đạt 97,25% thời gian phút  Điều chế chất lỏng ion 1–hexyl–3–methylimidazolium bromide phản ứng bậc bốn hóa n-hexyl bromide 1–methylimidazole có hỗ trợ vi sóng Hiệu suất trung bình phản ứng đạt 93,79% thời gian phút  Điều chế chất lỏng ion 1–octyl–3–methyl imidazolium bromide phản ứng bậc bốn hóa n-hexyl bromide 1-methylimidazole có hỗ trợ vi sóng Hiệu suất trung bình phản ứng đạt 92,70 % thời gian phút  Điều chế 1–butyl–3–methylimidazolium hexafluorophosphate phản ứng trao đổi anion 1–butyl–3–methylimidazolium bromide với hexafluorophosphoric acid nhiệt độ phòng thời gian 24 h, hiệu suất trung bình phản ứng đạt 79,58% 75  Điều chế 1–hexyl–3–methylimidazolium hexafluorophosphate phản ứng trao đổi anion 1–hexyl–3–methylimidazolium bromide với hexafluorophosphoric acid nhiệt độ phịng thời gian 24 h, hiệu suất trung bình phản ứng đạt 87,92%  Điều chế 1–octyl–3–methylimidazolium hexafluorophosphate phản ứng trao đổi anion 1–octyl–3–methylimidazolium bromide với hexafluorophosphoric acid nhiệt độ phòng thời gian 24 h, hiệu suất trung bình phản ứng đạt 92,62%  Bằng cách kết hợp phương pháp đo phổ MS, 1H NMR 13C NMR chất lỏng ion xác định cấu trúc chúng  Khảo sát phản ứng tổng hợp 1–(2–(N–morpholino)ethyl) – 2–methylindole  Đây phản ứng nhân, dung môi chất lỏng ion [BMIM]PF6, phản ứng đạt hiệu suất cao khoảng 95 % ứng với chế độ tối ưu khảo sát là: o Thời gian phản ứng: h o Tỉ lệ mol C9H9N : C6H13Cl2NO = 1,0 : 1,2 o Tỉ lệ mol C9H9N : base KOH = 1,0 : 4,0 o Tỉ lệ mol dung môi chất lỏng ion [BMIM]PF6 : C9H9N = 40 : o Nhiệt độ phản ứng: 30C (phản ứng điều kiện nhiệt độ phịng)  Sản phẩm tinh chế hỗn hợp dung môi acetone nước, độ tinh khiết sản phẩm đạt khoảng 98–100 %  Ngồi chất lỏng ion [BMIM][PF6], ta dùng chất lỏng ion khác [HMIM][PF6], [OMIM][PF6] để làm dung môi cho phản ứng Tuy nhiên điều kiện tối ưu loại dung môi khác khác cần nghiên cứu kỹ để đưa kết luận cụ thể cho dung môi cụ thể 76  Bằng cách kết hợp kết phổ MS, 1H NMR 13C NMR xác định cấu trúc sản phẩm Qua kết đạt cho thấy, chất lỏng ion mà cụ thể chất lỏng ion [BMIM][PF6], [HMIM][PF6], [OMIM][PF6] dung môi xanh hữu hiệu cho phản ứng N–alkyl hoá indole tạo 1– (2– (N–morpholino)ethyl) –2– methylindole Những ưu điểm lớn chất lỏng ion không bay hơi, khơng gây cháy nổ, độc hại cho người sử dụng, q trình phân tách sản phẩm dễ dàng Ngồi ra, tính khả thi cịn thể khả thu hồi tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính thay đổi khơng đáng kể  Khảo sát phản ứng tổng hợp Pravadoline  Đây phản ứng nhân, dung môi chất lỏng ion [BMIM]PF6, phản ứng đạt hiệu suất cao khoảng 95 % ứng với chế độ tối ưu khảo sát là: o Tỷ lệ tác chất C15H20N2O : C8H7O2Cl = 1:2,5 o Thời gian phản ứng: 20 phút o Nhiệt độ phản ứng: 150C o Chất lỏng ion: tỷ lệ C15H20N2O : [BMIM]PF6 = 1:40 o Dung mơi trích ly: Toluen  Sản phẩm sau tổng hợp kết tinh lại dung mơi cyclohexan thu sản phẩm có độ tinh khiết cao (99%)  Ngồi dung mơi chất lỏng ion [BMIM][PF6], ta dùng chất lỏng ion khác [HMIM][PF6], [OMIM][PF6] để làm dung môi cho phản ứng Tuy nhiên, theo điều kiện tối ưu nên ta chọn chất lỏng ion [BMIM][PF6]  Bằng cách kết hợp kết phổ MS, 1H NMR 13C NMR xác định cấu trúc sản phẩm 77 Qua kết đạt cho thấy, chất lỏng ion mà cụ thể chất lỏng ion [BMIM][PF6], [HMIM][PF6], [OMIM][PF6] dung môi xanh hữu hiệu cho phản ứng acyl hóa tổng hợp Pravadoline Những ưu điểm lớn chất lỏng ion khơng bay hơi, khơng gây cháy nổ, độc hại cho người sử dụng, trình phân tách sản phẩm dễ dàng Ngồi ra, tính khả thi cịn thể khả thu hồi tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính thay đổi khơng đáng kể Điều góp phần khắng định chất lỏng ion đem lại lợi ích kinh môi trường  Hướng nghiên cứu  Tăng quy mô phản ứng hướng đến quy mô công nghiệp  Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất khác Pravadoline 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Martyn J Earle, P.B McCormac, and K.R Seddon, The first high yield green route to a pharmaceutical in a room temperature ionic liquid Green Chemistry, 2000, 2, p 261–262 [2] Haubrich DR, W.S and e.a Baizman E, Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1990, p 255 [3] G.W.V.Raston and C.L.Scott, For a recent view of solventless reaction Chem Commun, 2001, p 2159–2169 [4] Sheldon and R.A., Green solvents for sustainable organic synthesis: state of the art Green Chem, 2005 [5] S.Sugden and H.Wilkins, Journal of chemistry society, 1929, p 1291–1298 [6] Wasserscheid, P and T.W E., Ionic Liquids in Synthesis(Ed, (Eds.) Wiley– VCH Verlag GmbH & Co KGaA, 2002 [7] Sowmiah, S., et al., On the Chemical Stabilities of Ionic Liquids Molecules 2009, p 3782 [8] Wasserscheid, P and W Keim, Ionic liquids - New Solutions for transition metal catalysis Angew Chem Int Ed., 2000, 39, p 3772–3789 [9] P Wasserscheid and T.W E., In Ionic Liquids in Synthesis(Ed, (Eds.), P W a T W.) Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA (2002) [10] Jain, N., S Chauhan, and S.M.S Chauhan, Chemical and biochemical transformations in ionic liquids, 2005, p 1015–1060 [11] J.Fuller, et al., Chem Soc Chem Commun, 1994, 299 [12] Huddleston JG, V., et al., Green Chem , 2001, 3, p 156–164 [13] H L Ngo, L.H K.L., and A.B McEwen, Thermochim Acta 2000, 357, p 97–102 79 [14] Park, S and R.J Kazlauskas, Current Opinion in Biotechnology 2003, 14, p 432–437 [15] K, B.l.-B and G.L.D.r N, Application of pervaporation for removal of water produced during enzymatic esterification in ionic liquids Desalination, 2002, 149, p 267–268 [16] Wasserscheild, P and T Welton, Ionic liquids in synthesis 2002 [17] Seddon, K.R and A.S.a.M.-J.T., Pure Appl Chem, 2000, 72, p 2275 [18] P Bonhˆote, et al., Inorg Chem., 1996, 35, p 1168 [19] Dzyuba S, B.R., ChemPhysChem, 2002, 3, p 161–166 [20] J S Wilkes, et al., Inorg Chem., 1982, 21, p 1263 [21] Jr, A.A.F., Properties of 1,3-dialkylimidazolium chloride-aluminum chloride ionic liquids.2 Phase transitions, densities, electrical conductivities, and viscosities J Phys Chem, 1984, 88, p 2614–2621 [22] Glorius, F.A., G., R Goddard, and C Lehmann, Polystyrene grafted multi– walled carbon nanotubes Chem Comm, 2002 [23] Chiappe, C and D Pieraccini, Ionic liquid: Solvent properties and organic reactivity Journal of Physical Organic Chemistry, 2005, 18, p 275-297 [24] Welton, T Room-temperature ionic liquids Solvents for synthesis and catalysis Chem Rev, 1999, p 2071–2084 [25] Holbrey, J.D, and Seddon, K.R ionic liquids Clean Technol Environ Policy 1999, p 223–236 [26] Seddon, K.R Ionic liquids for clean technology J Chem Tech Biotech, 1997, p 351–356 [27] Zhao, D., et al., Ionic liquids: applications in catalysis Catal Today 2002, 74, p 157–189 [28] Xue, H., J.M Shreeve, and R Verma, Review of ionic liquids with fluorine- containing anions J Fluorine Chem, 2006 127, p 159–176 [29] Singh, R.P., et al., Energetic nitrogen-rich salts and ionic liquids Angew Chem Int, 2006 45, p 3584–3601 [30] Rogers, R.D and G.A Voth, Ionic liquids Acc Chem Res, 2007, 40, p.1077–1078 [31] MacFarlane, D.R., et al., Lewis base ionic liquids Chem Commun, 2006, p 1905–1917 [32] Gordon, C.M., New developments in catalysis using ionic liquids Appl Catal A, 2001, 222, p 101–117 [33] Dupont, J., R.F de Souza, and P.A.Z Suarez, Ionic liquid (molten salt) phase organometallic catalysis Chem Rev., 2002 102, p 3667–3692 [34] Canal, J.P., et al., From the reactivity of N-heterocyclic carbenes to new chemistry in ionic liquids Chem Commun, 2006, p 1809–1818 [35] Abedin, S.Z.E., and F Endres, Ionic liquids: The link to high-temperature molten salts? Acc Chem Res, 2007, 40, p 1106–1113 [36] Sheldon, R., Catalytic reactions in ionic liquids Chem Commun., 2001, p 2399–2407 [37] Helene, O.B and L Magna, Ionic liquids: Perspectives for organic and catalytic reactions J Mol Catal A Chem, 2002 182, p 419–437 [38] Gordon, C.M., New developments in catalysis using ionic liquids Appl Catal A, 2001, 222, p 101–117 [39] Hapiot, P and C Lagrost, Electrochemical reactivity in room-temperature ionic liquids Chem Rev, 2008, 108, p 2238–2264 [40] Wassercheid, P and W Keim, Ionic Liquids - New "Solution" for Transition Metal Catalysis Angrew Chem Int Ed., 2000, 39, p 3772–3789 [41] J.S.Wilkes and M.J.Zaworotko, J, Chem Soc Chem Commun, 1992, p 965–967 [42] P.A.Z.Suarez, et al., Polyhedron 1996, 15, p 1217–1219 [43] J.Fuller, et al., J Chem Soc Chem Commun, 1994, p 299–300 [44] Y.Chauvin and H.O.- Bourbigou, Chemtech 1995, 25, p 26–30 [45] W.Keim, W.Korth, and P.Wasserscheid, Chem Abstr 2000 [46] W.T.Ford, et al., Chem 1973 38, p 3916–3918 [47] C E Song, et al., Chem Commun., 2000 [48] N Y Mun, et al., Chem Eng , 2005, 22, p 556 [49] E H Lee, et al., Korean J Chem Eng., 2007, 24, p 547 [50] Kim, D.-S and W.-S Ahn, Korean J Chem Eng., 2003, 20, p 39 [51] K R Seddon, Kinet Catal., 1996, 37, p 693 [52] A S Larsen, et al., J Am.Chem Soc., 2000 122, p 7264 [53] Hye-Young Ju, et al., Catalytic performance of pyridinium salt ionic liquid in the synthesis of cyclic carbonate from carbon dioxide and butyl glycidyl ether Korean J Chem Eng., 2008, 25(3), p 471–473 [54] Olivier-Bourbigou, H and L Magna, J Mol Catal A Chem., 2002 182, p 419 [55] J Sun, et al., Appl Catal A General, 2005 287, p 221 [56] Heck, R.F., Palladium Reagents in Organic Synthesis;Academic: London, UK, 1985 [57] Wang, L., et al., Task-specific ionic liquid as base, ligand and reaction medium for the palladium-catalyzed Heck reaction Tetrahedron, 2008, p 364–368 [58] Emmerson, D.P.G., et al., Chiral amino alcohols have been widely used as ligands (O,N-ligands) in the asymmetric alkynylation of aldehydes, 2006, 8, p 207– 210 [59] N N Gandhi, et al., Cat Rev Sci Eng., 2000 42, p 439 [60] H E Hoydonckx, et al., Top.Catal, 2004 27, p 83 [61] J Otera and Angew., Chem Int Ed., 2001 40, p 2044 [62] Dragoi, B and E Dumitriu, Prog Catal., 2003, 12, p [63] Kulesza, K and P Bartoszewicz, In modern polymeric materials for environmental applications, ed., Krakow, Poland, 2006 93 [64] H E Lanman, et al., Mol Catal A: Chem., 2008 279, p 218 [65] H Y Ju, et al., Korean J Chem Eng., 2008 25, p 471 [66] Z Y Duan, Y.L Gu, and Y Q Deng, J Mol Catal A: Chem., 2006 246, p 70 [67] R Sugimura, et al., Catal Commun., 2007 8, p 770 [68] Zuojun Wei , et al., Reactivity of Brönsted acid ionic liquids as dual solvent and catalyst for Fischer esterifications Korean J Chem Eng., 2009 26(3), p 666– 672 [69] Y Q Deng, et al., J Mol Catal A: Chem., 2001, 165, p 33 [70] H P Zhu, et al., Green Chemistry, 2003, 5, p 38 [71] T Welton, Chem Rev., 1999, 99, p 2071 [72] J Fraga-Dubreuil, et al., Catal Commun., 2002, 3, p 185 [73] P Wasserscheid, M Sesing, and W Korth, Green Chemistry, 2002, 4, p 134 [74] P Wasserscheid, R.v Hal, and A Bosmann, Green Chemistry, 2002, 4, p 400 [75] M T Garcia, N Gathergood, and P J Scammells, Green Chemistry, 2005, 7, p [76] A C Cole, et al., J Am Chem Soc., 2002, 124, p 5962 [77] D C Forbes, et al., Abstr Pap Am Chem Soc., 2003 225, p 416 [78] Forbes, D.C., J.M.C.A.C K J Weaver, 214, 129, and (2004) J Mol Catal A: Chem., 2004 214, p 129 [79] H B Xing, et al., Ind Eng Chem.Res., 2005, 44, p 4147 [80] H B Xing, et al., J Mol Catal A:Chem., 2007, 264, p 53 [81] Ganeshpure, P.A and R J Das, Kinet Catal Lett., 2007, 92, p 69 [82] D Fang, et al., Ind Eng Chem Res., 2006, 45, p 7982 [83] Y L Gu, F Shi, and Y Q Deng, J Mol Catal A: Chem., 2004, 212, p 71 [84] P A Ganeshpure, G George, and R J Das, ARKIVOC, 2007, p 273 [85] P A Ganeshpure, G George, and J Das, J Mol Catal A: Chem., 2008, 279, p 182 [86] H B Zhang, et al., Green Chemistry, 2007, 9, p 1208 [87] Suojiang Zhang, et al., Ionic liquids: physicochemical properties 2009 [88] Martyn J Earle, P.B McCormac, and K.R Seddon, Green Chemistry, 2000 2, p 261–262 [89] G A Olah, Friedel–Crafts Chemistry, Wiley-Interscience, 1973 [90] M J Earle, P.B McCormac, and K R Seddon, Chem Commun., 1998, p 2245 [91] C J Adams, et al., Chem.Commun, 1998, p 2097 [92] M R Bell, et al., J Med Chem, 1991, 34, p 1099 [93] Jonathan G Huddleston, et al., Room temperature ionic liquids as novel media for ‘clean’ liquid–liquid extraction Chem Commun., 1998, p 1765–1766 [94] Sheldon, R., chem commun, 2001, p 2399–2407 [95] Welton, T., Chem Rev, 1999 99, p 2071–2083 [96] Wilkes, J.S., et al., Inorg Chem, 1982 21, p 1263–1264 [97] Gedye, R., et al., Tetrahedrom Lett, 1986 27, p 279–282 [98] Giguere, R., et al., tetrahedrom Lett, 1986 27, p 4945–4948 [99] Deshayes, S., et al., tetrahedrom, 1999 55, p 10851–10870 [100] Dzyuba S and B.R., ChemPhysChem 2002 3, p 161–166 [101] Varma, R.S and V.V Namboodiri, An expeditious solvent-free route to ionic liquids using microwaves Chem Commun., 2001, p 643–644 [102] Whittaker, A.G., New Scientist, 1998 157 [103] Pravin S Shinde, et al., An Efficient Synthesis of Raloxifene in Ionic Liquid: A Green Approach Organic Chemistry, 2009, 6, 8-10, 2009, 6, p 8–10 [104] Pilar Forment´ ın, H.G ıa, and A Leyva, Assessment of the suitability of imidazolium ionic liquids as reaction medium for base-catalysed reactions Case of Knoevenagel and Claisen–Schmidt reactions Chemical, 2004 214, p 137–142 [105] Hagiwara*a, H., et al., Catalytic Performance of Ruthenium-Supported Ionic-Liquid Catalysts in Sustainable Synthesis of Macrocyclic Lactones HelveticaChimica Acta 2010 Vol 93 [106] K R Seddon, A.S.a.M.-J.T., Pure Appl Chem, 2000 72, p 2275 [107] P Bonhote, A.-P.D., N Papageogiou, K Kalyanasundaram and M.Grăatzel, Inorg Chem., 1996 35, p 1168 [108] Dzyuba S, B.R., ChemPhysChem 2002 3, p 161–166 [109] Jr, A.A.F., et al., Properties of 1,3-dialkylimidazolium chloride-aluminum chloride ionic liquids.2 Phase transitions, densities, electrical conductivities, and viscosities J Phys Chem, 1984 88, p 2614–2621 [110] S Park and R J Kazlauskas; Current Opinion in Biotechnology, 2000, 14 p.432-437 [111] B l.-B K and G L Doă rmo N; 'Application of pervaporation for removal of water produced during enzymatic esterification in ionic liquids'; Desalination; 149; 267–268 (2002) [112] Glorius, F A., G.; Goddard, R.; Lehmann, C (2002) Polystyrene grafted multi–walled carbon nanotubes Chem Comm [113] C Chiappe and D Pieraccini; 'Ionic liquid: Solvent properties and organic reactivity'; Journal of Physical Organic Chemistry; 2005, 18, p 275–297 Keim, P W a W (2000) Ionic Liquids – New "Solutions" for Transition Metal Catalysis Angew Chem Int Ed, 39 [114] Dyson P J., G M C., Srinivasan N., Vine T.,Welton T., Williams D J., White A P J., Zigras T (1997) Organometallic Synthesis in Ambient Temperature Chloroaluminate(III) Ionic Liquids Ligand Exchange Reactions of Ferrocene J Chem Soc [115] Varma R S., N V V (2001) An Expeditious Solvent–Free Route to Ionic Liquids Using Microwaves Chem Commun., 643 [116] Itoh H., N K., Chujo Y (2004) J Am Chem Soc., 126 [117] L C Branco, J N R., J J M Ramos, C A M Afonso (2002) Preparation and characterization of new Room temperature Ionic Liquids Chemistry–A European Journal, [118] Wasserscheid, P D.-H., B.; Hal, R.; Steffens, H C.; Zimmermann, J (2003) New, functionalised ionic liquids from Michael–type reactions–a chance for combinatorial ionic liquid development Chem Comm [119] J Ding, D W A (2005) Chiral Ionic Liquids: Synthesis and Applications Chirality, 17 [120] Howarth J., H K., Fayne D., McCormac P (1997) Tetrahedron Lett., 38 [121] Y.Chauvin, L M., H.Oliver (1995) Angew Chem , 107 [122] Steines S., W P., Driessen-H lscher B (2000) J Prak Chem–Chem Ztg., 342 [123] Anderson K., G P., Hardacre C., Rooney D W (2003) Heterogeneously catalysed selective hydrogenation reactions in ionic liquids Green Chem., [124] Li, Z X., C G.; Ji, M (2003) Appl Catal A, 252 [125] Li Z., X., C G (2004) J Mol Catal., 214 [126] Hou, Z S H., B X.; Gao, L.; Jiang, T.; Liu, Z M.; Chang, Y H.; Zhang, X G.; He, J (2002) New J Chem, 26 [127] S V Ley, C R., M D.Smith, (Tetra– N–propylammonium perruthenate: A case study in catalyst recovery and re-use with tetraalkylammonium Salts, Chem Comm.,2001, p 2278 [128] Chauhan S M S., K A., Srinivas K A (2003) Oxidation of thiols with molecular oxygen catalyzed by cobalt(II) phthalocyanines in ionic liquid Chem Comm [129] Howarth, J (2000) Tetrahedron Lett., 41 [130] Li, Z X., C G.; Xu, C Z (2003) Tetrahedron Lett., 44 86 ... trúc cation anion hình thành nên chất lỏng ion [8] Nhờ tính chất hố lý thay đổi mà chất lỏng ion xem dung môi xanh giải pháp tổng hợp hữu đại Hình 1–1 Chất lỏng ion Các chất lỏng ion sử dụng làm... formaldehyde chất lỏng ion Một số phản ứng sử dụng chất lỏng ion làm chất xúc tác đóng vai trị quan trọng lĩnh vực tổng hợp hữu phản ứng tổng hợp hợp chất carbamate, hợp chất có hoạt tính sinh học dược phẩm, ... việc ứng dụng chúng tổng hợp hợp chất hữu Trong này, báo cáo việc sử dụng chất lỏng ion họ imidazolium dung môi xanh cho phản ứng tổng hợp Pravadoline Pravadoline, dược phẩm có tác dụng giảm