Bài viết tìm hiểu về thuốc ức chế trực tiếp Thrombin; thuốc ức chế trực tiếp xa; tương lai của điều trị chống đông bằng thuốc uống. Để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu, mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
TIM MẠCH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐƠNG BẰNG THUỐC UỐNG: CĨ GÌ MỚI HIỆN NAY? Hồ Huỳnh Quang Trí* Thuốc kháng vitamin K tìm từ 60 năm dùng để điều trị chống đông từ 40 năm nay.1 Các thuốc kháng vitamin K dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon ethylbiscoumacetat Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase vitamin Kreductase, qua ức chế chuyển vitamin K dạng oxy-hóa thành vitamin K dạng khử Hậu thiếu hụt vitamin K dạng khử suy giảm phản ứng carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đơng máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đơng máu có hoạt tính.2 Như vậy, chế tác dụng thuốc kháng vitamin K ức chế tổng hợp dạng có hoạt tính yếu tố đơng máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX X) Chỉ định dùng thuốc kháng vitamin K gồm: ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống bệnh van hai hậu thấp, bệnh nhân rung nhĩ, ngừa huyết khối van tim nhân tạo phòng ngừa cấp hai thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu thuyên tắc động mạch phổi) Hiện INR xem xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông thuốc kháng vitamin K.2 Vì khơng thể có giá trị INR cố định suốt trình điều trị dài hạn, hướng dẫn thực hành thường đưa khoảng INR cần đạt (2,5 – 3,5 người mang van tim nhân tạo học – trường hợp lại) Liều thuốc kháng vitamin K điều chỉnh để đạt INR khoảng Duy trì INR khoảng cơng việc khó khăn INR dao động (dù liều thuốc kháng vitamin K không đổi) thay đổi lượng vitamin K phần ăn (các loại thức ăn chứa nhiều vitamin K gồm bắp cải, bơng cải, cải xoăn, rau diếp, rau bina, gan bị, gan heo), thay đổi chức gan, tương tác thuốc (thuốc kháng vitamin K tương tác với nhiều thuốc) bệnh nhân không tuân trị.2 Trên thực tế, để trì INR khoảng đích cần thực xét nghiệm cách định kỳ, không thưa lần tháng có phối hợp thêm thuốc tương tác với thuốc kháng vitamin K Ngoài ra, cần coi trọng việc *TS BS Viện Tim TP.HCM THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 huấn luyện, giáo dục bệnh nhân Gần hãng Roche Diagnostics giới thiệu dụng cụ đo INR máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (tương tự dụng cụ đo đường huyết mao mạch) Dụng cụ (mang tên CoaguChek) cho phép đơn giản hóa việc theo dõi INR, bệnh nhân dùng để tự theo dõi điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K nhà Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên 737 bệnh nhân cho thấy tự theo dõi INR điều chỉnh liều thuốc nhà với dụng cụ CoaguChek giúp đạt hiệu chống đông độ an tồn tương đương điều trị chống đơng qui ước phịng khám.3 Nói chung, thuốc kháng vitamin K có nhiều nhược điểm như: khởi phát tác dụng chậm, cách theo dõi điều trị phức tạp, khoảng trị liệu hẹp, tương tác với nhiều loại thức ăn thuốc Từ đầu kỷ này, nhà nghiên cứu tìm cách phát triển thuốc chống đông uống nhược điểm nêu Hai nhóm thuốc đưa vào dùng lâm sàng nhóm ức chế trực tiếp thrombin nhóm ức chế trực tiếp Xa Thuốc ức chế trực tiếp thrombin Nhóm thuốc ức chế trực tiếp thrombin gồm thuốc dùng đường tiêm truyền (như hirudin, argatroban bivalirudin) thuốc dùng đường uống.4 Có hai thuốc ức chế trực tiếp thrombin dùng đường uống nghiên cứu ximelagatran dabigatran, nhiên có dabigatran đưa vào dùng lâm sàng Trong hai nghiên cứu SPORTIF (Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation) III SPORTIF V, ximelagatran có hiệu tương đương warfarin việc ngăn ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống bệnh nhân rung nhĩ.5,6 Tuy nhiên tổng hợp số liệu hai nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ alanin aminotransferase huyết tăng gấp lần giới hạn nhóm ximelagatran cao đáng kể so với nhóm warfarin (6,1% so với 0,8%) Trên sở này, Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) không cấp phép lưu hành cho ximelagatran Dabigatran dùng dạng tiền dược dabigatran etexilat Sau hấp thu qua đường TIM MẠCH uống, dabigatran etexilat chuyển thành dabigatran dạng có hoạt tính tác dụng enzym esterase huyết Dabigatran thải khoảng 80% thận có thời gian bán thải 12-17 giờ4 Dabigatran có ưu điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau uống, khơng tương tác với thức ăn, khơng chuyển hóa hệ CYP450 gan (do nguy tương tác thuốc giảm thiểu), dùng với liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu.4,7 Khác với ximelagatran, dabigatran không ảnh hưởng đến nồng độ aminotransferase huyết Dabigatran nghiên cứu hai định Chỉ định thứ phòng ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống bệnh nhân rung nhĩ Nghiên cứu giúp xác định vị trí dabigatran định RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy).8 RE-LY thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực 18.113 bệnh nhân rung nhĩ kèm tình trạng sau: tiền sử đột quỵ thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA (New York Heart Association) vòng tháng trước, tuổi 75 tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp bệnh mạch vành Tiêu chuẩn loại trừ gồm: bệnh van tim nặng, đột quỵ vòng 14 ngày đột quỵ nặng vòng tháng trước, độ thải creatinin 30 ml/phút, bệnh gan tiến triển, có thai Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tuổi trung bình 71,5, nam giới chiếm tỉ lệ 64%, 20% bị đột quỵ thiếu máu não thoáng qua gần 17% bị nhồi máu tim Tỉ lệ rung nhĩ kịch phát (paroxysmal)/dai dẳng (persistent)/thường trực (permanent) 32%/33%/35% Bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày nhóm dùng warfarin (với liều điều chỉnh để đạt INR khoảng 2-3) Thời gian theo dõi trung vị năm Tiêu chí đánh giá hiệu đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống Tiêu chí đánh giá tính an tồn chảy máu nặng (chảy máu khiến hemoglobin giảm 20 g/l, phải truyền đơn vị máu, chảy máu có triệu chứng vùng quan quan trọng) Kết RE-LY cho thấy tần suất đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống 1,69%/năm nhóm warfarin, 1,53%/năm nhóm dabigatran 110 mg (nguy tương đối so với warfarin 0,91; khoảng tin cậy 95% 0,74 đến 1,11) 1,11%/năm nhóm dabigatran 150 mg (nguy tương đối so với warfarin 0,66; khoảng tin cậy 95%: 0,53 đến 0,82; p < 0,001) Trên hình đường Kaplan-Meier biểu diễn tần suất dồn biến cố đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống nhóm Tần suất chảy máu nặng 3,36%/năm nhóm warfarin, 2,71%/năm nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,003 so với warfarin) 3,11%/năm nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,31 so với warfarin) Tần suất tử vong nguyên nhân 4,13%/năm nhóm warfarin, 3,75%/năm nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,13 so với warfarin) 3,64%/năm nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,051 so với warfarin) Nói tóm lại, nghiên cứu RE-LY chứng tỏ bệnh nhân rung nhĩ (chủ yếu không bệnh van tim): (1) Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu tương đương warfarin việc ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu cao warfarin việc ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống gây chảy máu nặng tương đương warfarin Dựa vào kết RE-LY, ngày 19/10/2010 FDA chấp thuận cho dùng dabigatran với liều 150 mg x 2/ngày (75 mg x 2/ngày độ lọc cầu thận khoảng 15-30 ml/phút) để ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống người rung nhĩ không bệnh van tim.9 Đầu tháng 8/2011, Cơ quan Dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency) chấp thuận cho dùng dabigatran (cả hai liều 110 mg x 2/ngày 150 mg x 2/ngày, liều 110 mg x 2/ngày ưu tiên cho người 80 tuổi có nguy chảy máu cao) định trên.10 Hình 1: Tần suất dồn theo thời gian (tháng) biến cố đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống nhóm warfarin, dabigatran 110 mg dabigatran 150 mg nghiên cứu RE-LY THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 TIM MẠCH Chỉ định thứ hai Bảng 1: Hiệu tính an tồn dabigatran so với enoxaparin dabigatran phịng ngừa cấp phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau cấp hai thuyên phẫu thuật chỉnh hình lớn11,12 tắc huyết khối tĩnh mạch Vị RE-MODEL RE-NOVATE trí dabigatran phịng E D 150 D 220 E D 150 D 220 ngừa cấp thuyên tắc huyết 37,7 40,5 36,4 6,7 8,6 6,0 khối tĩnh mạch xác định Thuyên tắc huyết khối hai nghiên cứu: nghiên tĩnh mạch / chết nguyên nhân (%) cứu RE-MODEL thực Chảy máu nặng (%) 1,3 1,3 1,5 1,6 1,3 2,0 2101 bệnh nhân Ghi chú: E: enoxaparin; D 150: dabigatran 150 mg/ngày; D 220: dabigatran 220 mg/ngày thay khớp gối tồn phần Khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê nghiên cứu RE-NOVATE thực 3494 bệnh nhân thay khớp háng dabigatran 1,9% nhóm warfarin) Tần suất tồn phần.11,12 Trong hai thử nghiệm lâm sàng này, chảy máu nói chung (cả nặng lẫn nhẹ) nhóm bệnh nhân phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran thấp có ý nghĩa so với nhóm enoxaparin tiêm da 40 mg/ngày warfarin (16,1% so với 21,9%, p < 0,001) bù dabigatran uống 150 mg/ngày 220 mg/ngày lại tần suất rối loạn dày nhóm dabigatran (bắt đầu 1-4 sau mổ) Kết RE-MODEL cao so với nhóm warfarin (3,1% so với 0,7%, p RE-NOVATE tóm tắt bảng Kết < 0,001) (Rối loạn dày có liên quan với chứng tỏ dabigatran có hiệu tính an tồn diện lõi acid tartaric thành phần viên tương đương với enoxaparin phòng ngừa cấp thuốc, nhằm làm tăng độ hòa tan hấp thu thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu dabigatran etexilat ống tiêu hóa) thuật chỉnh hình lớn Dabigatran etexilat có biệt dược Pradaxa Vị trí dabigatran phịng ngừa cấp hai công ty Boehringer-Ingelheim bào chế Pradaxa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch xác định cấp phép lưu hành Việt Nam từ tháng nghiên cứu RE-COVER.13 RE-COVER thử 12/2010 cho định phòng ngừa thuyên tắc huyết nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đơi, khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối đa trung tâm Đối tượng nghiên cứu 2539 bệnh khớp háng nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp Tiêu Thuốc ức chế trực tiếp Xa chuẩn loại trừ gồm: triệu chứng kéo dài 14 Các thuốc ức chế trực tiếp Xa gắn (có thể đảo ngày, thuyên tắc động mạch phổi gây rối loạn huyết ngược) vào vị trí hoạt động yếu tố Xa, ức chế động phải điều trị thuốc tiêu sợi huyết, trực tiếp yếu tố Xa mà không cần tham gia nguy chảy máu cao, bệnh gan với nồng độ 14 aminotransferase huyết lần giới hạn antithrombin huyết tương Có nhiều thuốc trên, độ thải creatinin 30 ml/phút, có ức chế trực tiếp Xa nghiên cứu, nhiên thai, triển vọng sống tháng Bệnh nhân có hai thuốc đưa vào dùng điều trị thuốc chống đông dạng tiêm (heparin lâm sàng rivaroxaban (biệt dược Xarelto không phân đoạn truyền tĩnh mạch heparin công ty Bayer) apixaban (biệt dược Eliquis, trọng lượng phân tử thấp tiêm da) thời hai công ty Pfizer Bristol-Myers Squibb hợp tác gian trung vị ngày, sau phân ngẫu nhiên bào chế) Các đặc điểm dược lý hai thuốc cho dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày warfarin nêu bảng Cả hai thuốc (liều điều chỉnh để đạt INR khoảng 2-3) dùng với liều cố định theo dõi điều Thời gian điều trị tháng Tiêu chí đánh giá trị xét nghiệm đông máu Rivaroxaban nghiên cứu hai thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu định Chỉ định thứ phòng ngừa điều chứng chết liên quan với thuyên tắc huyết khối trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Vị trí tĩnh mạch sau tháng Kết RE-COVER cho thấy tần suất biến rivaroxaban phòng ngừa cấp thuyên tắc cố thuộc tiêu chí đánh giá hai nhóm khơng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật chỉnh hình khác biệt (2,4% nhóm dabigatran 2,1% lớn xác định chương trình nghiên cứu nhóm warfarin) tần suất chảy máu nặng RECORD (Regulation of Coagulation in Major hai nhóm khơng khác biệt (1,6% nhóm Orthopedic Surgery Reducing the Risk of DVT and THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 TIM MẠCH PE) gồm bốn nghiên cứu đánh số từ RECORD đến RECORD Hai nghiên cứu tiến hành bệnh nhân thay khớp háng toàn phần RECORD (n = 4541) RECORD (n = 2509).15,16 Trong hai nghiên cứu này, rivaroxaban uống (10 mg/ngày, bắt đầu 6-8 sau đóng da, thời gian dùng 31-39 ngày sau mổ) so sánh với enoxaparin tiêm da (liều 40 mg/ngày, thời gian dùng 31-39 ngày RECORD 10-14 ngày RECORD 2) Kết hai nghiên cứu cho thấy rivaroxaban làm giảm thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có ý nghĩa so với enoxaparin không tăng nguy chảy máu nặng Hai nghiên cứu tiến hành bệnh nhân thay khớp gối toàn phần RECORD (n = 2531) RECORD (n = 3148)17,18 Trong hai nghiên cứu này, rivaroxaban uống (10 mg/ngày, bắt đầu 6-8 sau đóng da, thời gian dùng 10-14 ngày sau mổ) so sánh với enoxaparin tiêm da (liều 40 mg/ngày RECORD 30 mg x 2/ngày RECORD 4, thời gian dùng 10-14 ngày) Kết hai nghiên cứu cho thấy rivaroxaban giảm thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có ý nghĩa so với enoxaparin khơng tăng nguy chảy máu nặng Bảng tóm tắt kết chương trình nghiên cứu RECORD Rivaroxaban nghiên cứu phòng ngừa cấp thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bệnh nhân nội khoa qua thử nghiệm lâm sàng MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of VTE in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin) Trong MAGELLAN, 8101 bệnh nhân nội khoa nặng nằm viện phân ngẫu nhiên cho dùng rivaroxaban uống (10 mg/ngày 35 ngày) enoxaparin tiêm da (40 mg/ngày 10 ngày) Kết ban đầu MAGELLAN cho thấy rivaroxaban giảm nguy thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch so với enoxaparin (tần suất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau 35 ngày 4,4% nhóm rivaroxaban 5,7% nhóm enoxaparin, p = 0,02) làm tăng nguy chảy máu (tần suất chảy máu sau 10 ngày 2,8% so với 1,2%, p < 0,0001, sau 35 ngày 4,1% so với 1,7%, p < 0,0001) 19 Vị trí rivaroxaban điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp phòng ngừa cấp hai xác định chương trình nghiên cứu EINSTEIN gồm ba thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVT thực bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp, EINSTEIN-PE thực 10 Bảng 2: Các đặc điểm dược lý rivaroxaban apixaban14 Độ khả dụng sinh học (%) Thời gian bán thải (giờ) Thải trừ thận (%) Cách dùng Tương tác thuốc Rivaroxaban 80 Apixaban 60 – 11 12 66* 25 Liều cố định, uống lần/ngày Liều cố định, uống lần/ngày Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4† Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 P-glycoprotein† Ghi chú: *Một nửa lượng rivaroxaban đào thải thận dạng không đổi nửa dạng chất chuyển hóa khơng có hoạt tính; † Các thuốc ức chế mạnh CYP3A Pglycoprotein gồm thuốc kháng nấm có gốc azole (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) thuốc ức chế protease ritonavir Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 gồm thuốc kháng nấm có gốc azole, kháng sinh macrolide (như clarithromycin) thuốc ức chế protease atanazavir Bảng 3: Kết chương trình nghiên cứu RECORD15-18 RECORD RECORD RECORD RECORD Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch chết nguyên nhân (%) Enoxap Rivarox arin aban 3,7 1,1* 9,3 2,0* 18,9 9,6* 10,1 6,9† Chảy máu nặng (%) Enoxap arin 0,1 < 0,1 0,5 0,3 Rivaro xaban 0,3 < 0,1 0,6 0,7 Ghi chú: *p < 0,001 so với nhóm enoxaparin; †p = 0,012 so với nhóm enoxaparin bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi cấp EINSTEIN-EXTENSION thực bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch điều trị thuốc chống đông uống 6-12 tháng Trong hai thử nghiệm lâm sàng đầu, bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm rivaroxaban uống (15 mg x 2/ngày tuần, sau 20 mg x lần/ngày 3, 12 tháng) nhóm điều trị chứng (enoxaparin tiêm da mg/kg x 2/ngày ngày, kèm warfarin acenocoumarol uống bắt đầu 48 sau phân nhóm ngẫu nhiên, liều điều chỉnh để đạt INR 2-3) Trong EINSTEIN-EXTENSION bệnh nhân điều trị rivaroxaban thuốc kháng vitamin K 6-12 tháng phân ngẫu nhiên cho dùng rivaroxaban (20 mg lần/ngày) giả THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 TIM MẠCH dược thêm 6-12 tháng Tiêu chí đánh giá thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu chứng (là phối hợp biến cố huyết khối tĩnh mạch sâu thuyên tắc động mạch phổi gây chết không) Kết EINSTEIN-DVT EINSTEIN-EXTENSION cơng bố năm 2010 ENSTEIN-DVT cho thấy rivaroxaban có hiệu tương đương điều trị chứng phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (tần suất biến cố 2,1% nhóm rivaroxaban 3,0% nhóm điều trị chứng) nguy chảy máu tương đương (tần suất chảy máu 8,1% hai nhóm).20 Cịn theo kết EINSTEINEXTENSION, rivaroxaban có hiệu cao giả dược phịng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (tần suất biến cố 1,3% nhóm rivaroxaban 7,1% nhóm giả dược, p < 0,001) nguy chảy máu nặng tương đương (0,7% so với 0%, p = 0,11).20 Chỉ định thứ hai nghiên cứu rivaroxaban phòng ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống bệnh nhân rung nhĩ không bệnh van tim Nghiên cứu xác định vị trí rivaroxaban định ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation).21 ROCKET AF thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi thực 14.264 bệnh nhân rung nhĩ khơng bệnh van tim có tiền sử đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua, thuyên tắc mạch hệ thống số yếu tố sau: suy tim phân suất tống máu thất trái ≤ 35%, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75, đái tháo đường Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tuổi trung vị 73, nữ giới chiếm tỉ lệ gần 40%, 55% bị đột quỵ thiếu máu não thoáng qua thuyên tắc mạch hệ thống 17% bị nhồi máu tim Tỉ lệ rung nhĩ kịch phát (paroxysmal) /dai dẳng (persistent) 18%/82% Bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm rivaroxaban (liều 20 mg/ngày, 15 mg/ngày độ thải creatinin khoảng 30-49 ml/phút) nhóm warfarin (liều điều chỉnh để đạt INR khoảng 2-3) Thời gian theo dõi trung vị 707 ngày Tiêu chí đánh giá hiệu phối hợp biến cố đột quỵ (dạng thiếu máu cục xuất huyết) thuyên tắc mạch hệ thống Tiêu chí đánh giá tính an tồn chảy máu Kết ROCKET AF cho thấy tần suất THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá hai nhóm rivaroxaban warfarin không khác biệt (2,1%/năm so với 2,4%/năm, p = 0,12) Trên hình tần suất dồn đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống hai nhóm rivaroxaban warfarin ROCKET AF Tần suất chảy máu hai nhóm khơng khác biệt (14,9%/năm nhóm rivaroxaban 14,5%/năm nhóm warfarin, p = 0,44) Tuy nhiên tần suất chảy máu hộp sọ nhóm rivaroxaban thấp có ý nghĩa (0,5% so với 0,7%, p = 0,02) tần suất chảy máu gây chết nhóm rivaroxaban thấp có ý nghĩa (0,2% so với 0,5%, p = 0,003) Rivaroxaban cấp phép lưu hành Việt Nam cho định phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối khớp háng (viên 10 mg) Hình 2: Tần suất dồn theo thời gian (ngày) biến cố đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống nhóm warfarin nhóm rivaroxaban nghiên cứu ROCKET AF Apixaban thuốc chống đơng uống có nhiều triển vọng Kết chương trình nghiên cứu ADVANCE (Apixaban for the Prevention of Thrombosis-related Events) cho thấy apixaban uống (2,5 mg x 2/ngày) có hiệu phịng ngừa cấp thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tương đương enoxaparin liều 30 mg x 2/ngày cao enoxaparin liều 40 mg/ngày phẫu thuật thay khớp gối.22,23 Apixaban nghiên cứu định phòng ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống bệnh nhân rung nhĩ qua hai thử nghiệm lâm sàng lớn AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) Trong AVERROES, 11 TIM MẠCH 5599 bệnh nhân rung nhĩ khơng thích hợp với điều trị thuốc kháng vitamin K phân ngẫu nhiên cho dùng apixaban (5 mg x 2/ngày) aspirin (81-324 mg/ngày) Kết AVERROES cho thấy apixaban giảm có ý nghĩa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống so với aspirin (mức giảm 55%, p < 0,001) không tăng nguy chảy máu nặng.24 Trong nghiên cứu ARISTOTLE công bố cuối tháng 8/2011, 18.201 bệnh nhân rung nhĩ khơng bệnh van tim có kèm yếu tố nguy khác đột quỵ phân ngẫu nhiên cho dùng apixaban (5 mg x 2/ngày) warfarin (liều điều chỉnh để đạt INR khoảng 2-3) Sau thời gian theo dõi trung vị 1,8 năm, nhà nghiên cứu nhận thấy tần suất đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống nhóm apixaban thấp có ý nghĩa so với nhóm warfarin (1,27%/năm so với 1,60%/năm, p = 0,01) Ngồi ra, apixaban giảm nguy chảy máu nặng tử vong nguyên nhân so với warfarin (tần suất chảy máu nặng hai nhóm 2,13%/năm 3,09%/năm, p < 0,001; tử vong nguyên nhân hai nhóm 3,52% 3,94%, p = 0,047).25 Phòng ngừa cấp hai biến cố thiếu máu cục sau hội chứng mạch vành cấp hướng nghiên cứu vai trò thuốc ức chế trực tiếp Xa Tuy nhiên kết nghiên cứu APPRAISE-2 vấn đề gây thất vọng cho y giới26 Trong thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đơi này, bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp (trong vòng ngày) cho dùng thêm apixaban (5 mg x 2/ngày) giả dược liệu pháp kháng tiểu cầu chuẩn APPRAISE-2 phải kết thúc sớm sau tuyển 7392 bệnh nhân, với lý apixaban không giảm biến cố thiếu máu cục (nhồi máu tim, đột quỵ dạng thiếu máu cục chết nguyên nhân tim mạch) làm tăng đáng kể nguy chảy máu, đặc biệt chảy máu hộp sọ chảy máu gây chết.26 Tương lai điều trị chống đông thuốc uống Với tính vượt trội mặt dược lý chứng tích lũy từ thử nghiệm lâm sàng thực tiến hành, thuốc chống đông uống nhiều khả thay dần liệu pháp chống đông cổ điển số định Đầu tiên phòng ngừa cấp thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng khớp gối: Dabigatran, rivaroxaban 12 apixaban liệu pháp thay ưu việt so với enoxaparin tiêm da Chỉ định thứ hai phòng ngừa cấp hai thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: Cả dabigatran lẫn rivaroxaban thay thuốc kháng vitamin K Cuối phòng ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống bệnh nhân rung nhĩ không bệnh van tim: Cả dabigatran, rivaroxaban lẫn apixaban thay thuốc kháng vitamin K, riêng dabigatran quan quản lý dược chấp thuận cho dùng định Ưu điểm thuốc chống đông uống so với thuốc kháng vitamin K rõ ràng, trở ngại để thuốc thay hoàn toàn thuốc kháng vitamin K định nêu giá thành Ngồi dabigatran, rivaroxaban apixaban có số thuốc chống đơng uống khác nghiên cứu pha II pha III Trong nhóm ức chế trực tiếp thrombin có AZD0837(của AstraZeneca) nghiên cứu pha III, cịn nhóm ức chế trực tiếp Xa có edoxaban (của Daiichi Sankyo) nghiên cứu pha III betrixaban (của Merck), YM150 (của Astellas Pharma) TAK442 (của Takeda) nghiên cứu pha II.14 Có câu hỏi thú vị nhiều nhà nghiên cứu nêu ra: Thuốc ức chế trực tiếp thrombin thuốc ức chế trực tiếp Xa, thuốc tốt hơn? Lời giải đáp cho câu hỏi khơng có tương lai gần hãng dược phẩm khơng chấp nhận rủi ro (về mặt thương mại) để tài trợ cho nghiên cứu so sánh đối đầu thuốc thuộc hai nhóm Thuốc kháng vitamin K cịn định khơng thể thay phịng ngừa đột quỵ thuyên tắc mạch hệ thống người bệnh van hai phòng ngừa huyết khối van tim nhân tạo Chúng ta hy vọng tương lai có nghiên cứu giúp xác lập vị trí thuốc chống đơng uống “thành trì cuối cùng” thuốc kháng vitamin K Tài liệu tham khảo 1) Hirsh J Oral anticoagulant drugs N Engl J Med 1991;324:1865-1875 2) Ansell J, Hirsh J, Hylek E, cs Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines (8th edition) Chest 2008;133:160S-198S 3) Menendez-Jandula B, Souto JC, Oliver A, cs Comparing selfmanagement of oral anticoagulant therapy with clinic management A randomized trial Ann Intern Med 2005;142:1-10 4) Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR Direct thrombin inhibitors N Engl J Med 2005;353:1028-1040 5) Olsson SB Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 TIM MẠCH fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial Lancet 2003;362:1691-1698 6) Albers GW, Diener HC, Frison L, cs Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial JAMA 2005;293:690-698 7) Hirsh J, O’Donnell M, Eikelboom JW Beyond unfractionated heparin and warfarin Current and future advances Circulation 2007;116:552-560 8) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, cs, and the RE-LY Steering Committee and Investigators Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2009;361:1139-1151 9) Beasley BN, Unger EF, Temple R Anticoagulant options – Why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran N Engl J Med 2011;364:1788-1790 10) http://www.pharmatimes.com/Article/11-08-05/Europe_OK_for_ Boehringer_s_Pradaxa_to_prevent_AF_related_stroke_aspx 11) Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, cs, for the RE-MODEL Study Group Dabigatran etexilate versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: The RE-MODEL randomized trial J Thromb Haemost 2007;5:2178-2185 12) Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, cs Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: A randomised, double-blind, non-inferiority trial Lancet 2007;370:949-956 13) Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, cs, for the RE-COVER Study Group Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism N Engl J Med 2009;361:2342-2352 14) Eikelboom JW, Weitz JI New anticoagulants Circulation 2010;121:15231532 15) Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, cs Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty N Engl J Med 2008;358:2765-2775 16) Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, cs Extended duration rivaroxaban THỜI SỰ Y HỌC 08/2014 versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial Lancet 2008;372:31-39 17) Lassen MR, Ageno W, Borris LC, cs Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty N Engl J Med 2008;358:2776-2786 18) Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, cs Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial Lancet 2009;373:1673-1680 19) MAGELLAN: Rivaroxaban prevents VTE in medical patients, but bleeding an issue www.theheart.org/article/1207331.do 20) The EINSTEIN Investigators Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism N Engl J Med 2010;363:2499-2510 21) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, cs, and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation N Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1009638) 22) Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, cs Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement N Engl J Med 2009;361:594604 23) Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, cs Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double blind trial Lancet 2010;375:807-815 24) Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, cs, for the AVERROES Steering Committee and Investigators Apixaban in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1007432) 25) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, cs, for the ARISTOTLE Committees and Investigators Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1107039) 26) Alexander JH, Lopes RD, James S, cs, for the APPRAISE-2 Investigators Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome N Engl J Med 2011 (10.1056/NEJMoa1105819) 13 ... Tương lai điều trị chống đông thuốc uống Với tính vượt trội mặt dược lý chứng tích lũy từ thử nghiệm lâm sàng thực tiến hành, thuốc chống đông uống nhiều khả thay dần liệu pháp chống đông cổ điển... thuốc chống đông uống so với thuốc kháng vitamin K rõ ràng, trở ngại để thuốc thay hoàn toàn thuốc kháng vitamin K định nêu giá thành Ngồi dabigatran, rivaroxaban apixaban có số thuốc chống đông. .. trên, độ thải creatinin 30 ml/phút, có ức chế trực tiếp Xa nghiên cứu, nhiên thai, triển vọng sống tháng Bệnh nhân có hai thuốc đưa vào dùng điều trị thuốc chống đông dạng tiêm (heparin lâm sàng