Chuyên đề thuốc chống đông

Chuyên đề sử dụng thuốc chống đông máu thuốc ức chế kết tập tiểu cầu Mục tiêu học tập: Phân tích ưu, nhược điểm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu So sánh ưu, nhược điểm thuốc chống đông máu So sánh ưu, nhược điểm thuốc chống đơng máu nhóm heparin heparin phân tử lượng thấp Trình bày lưu ý sử dụng thuốc ức chế kết tập tiểu cầu, thuốc chống đông máu I Q trình cầm máu, đơng máu Cầm máu, đơng máu trình sinh lý diễn nhằm hạn chế ngăn cản máu chảy khỏi mạch thành mạch bị tổn thương Quá trình cầm máu, đông máu trải qua giai đoạn: co mạch chỗ, tạo nút tiểu cầu, đông máu (tạo cục máu đông), co cục máu đông, tan cục máu đông phát triển mô xơ cục máu đông để đóng kín miệng vết thương Giai đoạn co mạch chỗ: mạch máu bị tổn thương kích thích co trơn thành mạch theo chế thần kinh thể dịch Tác động lên giai đoạn có thuốc đơng máu chỗ theo chế làm săn: tanin, muối kim loại nặng… Giai đoạn tạo nút tiểu cầu: nút tiểu cầu hình thành qua bước: kết dính – hoạt hóa – ngưng tập Thuốc tác động giai đoạn thuốc ức chế kết tập tiểu cầu có tác dụng chống huyết khối, như: thuốc chống viêm phi steroid (aspirin), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel thuốc ức chế GP IIb/IIIa Giai đoạn đơng máu: q trình đơng máu chuỗi phản ứng hóa học, chia làm giai đoạn: hình thành thrombokinase (con đường ngoại sinh, đường nội sinh); hình thành thrombin; hình thành fibrin Thuốc tác dụng lên giai đoạn gồm có thuốc chống đông máu (kháng vitamin K, heparin…) thuốc làm tăng đông máu (vitamin K…) Co cục máu đông tan cục máu đông: thuốc tác động lên giai đoạn gồm: thuốc tiêu fibrin (làm tan cục máu đông): streptokinase… Thuốc chống tiêu fibrin: aprotinin, EACA… II Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (antiplatelet drugs) 2.1 Aspirin (acid acetylsalicylic) Cơ chế Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase enzym chuyển endoperoxyd PG G2/ H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn phút) có tác dụng làm đơng vón tiểu cầu Nhưng nội mạc mạch giàu prostacyclin synthetase, enzym tổng hợp PG I có tác dụng đối lập với thromboxan A2 Vì bình thường tiểu cầu lưu thơng mạch máu mà khơng bị đơng vón Aspirin NSAIDs ức chế enzyme thromboxan synthetase, dẫn đến giảm tổng hợp thromboxan A2 (TXA2) tiểu cầu làm tiểu cầu khơng kết tập Aspirin cịn acetyl hóa phần có hoạt tính cyclooxygenase, làm tác dụng enzyme nên làm giảm tổng hợp TXA2 Tiểu cầu khơng có khả tổng hợp protein nên khơng tái tạo cyclooxyganase Vì thế, liều nhỏ aspirin (40- 100 mg/ ngày) ức chế khơng hồi phục cyclooxyganase suốt đời sống tiểu cầu (7- 10 ngày) Dùng liều thấp 10mg/kg cân nặng, cách quãng 48 giờ, aspirin ức chế 90% cyclooxygenase tiểu cầu, ảnh hưởng đến cyclooxygenase nội mơ mao mạch nên ảnh hưởng không đáng kể tổng hợp prostacyclin I2 Do vậy, tác dụng chống kết dính tiểu cầu kéo dài thời gian chảy máu liều tối đa Dùng liều cao aspirin (>2g) không ức chế COX tiểu cầu mà cịn ức chế COX nội mơ mao mạch nên hiệu chống kết dính tiểu cầu khơng cao Ngồi ức chế COX tiểu cầu, aspirin làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế giải phóng ADP phospholipid nên giảm kết dính tiểu cầu tăng thời gian chảy máu Liều cao aspirin làm giảm tổng hợp prothrombin đối kháng với vitamin K Chỉ định – liều dùng Phòng điều trị huyết khối động - tĩnh mạch với liều trì < 325mg/ ngày, liều thơng thường 75- 160mg/ ngày: - Dự phòng nhồi máu tim đối tượng nguy cao: tiền sử nhồi máu tim, đau thắt ngực, khập khiễng cách hồi… - Dự phòng sau phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành, sau can thiệp mạch vành sau đặt stent - Phòng tái phát đột quị, dự phòng rung nhĩ - Phối hợp aspirin hội chứng động mạch vành thể không ổn định Chống định tác dụng không mong muốn (xin xem thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm) Hết sức thận trọng phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác thuốc chống đông máu heparin, dẫn xuất coumarin Chế phẩm: aspifar 75mg, aspirin 75mg, aspégic 100mg, aspirin pH8 100mg… 2.2 Dipyridamol (Persantone, Peridamol, Curantyl) - Cơ chế: dipyridamol vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có tác dụng chống kết tập tiểu cầu do: • ức chế nhập adenosin vào tiểu cầu ức chế adenosin desaminase làm tăng adenosine máu Adenosin tác động lên A2-receptor làm giảm kết tập tiểu cầu • ức chế phosphodiesterase làm tăng AMPv tiểu cầu - Chỉ định: Dipyridamol khuyên dùng làm thuốc chống tiểu cầu bệnh nhân thay van tim nhân tạo, bị tắc mạch tồn thân dùng warfarin khơng dung nạp aspirin Dypiridamol không gây biến chứng chảy máu tiêu hoá aspirin gây đau đầu, số trường hợp người bệnh không tiếp tục điều trị Thuốc phối hợp với warfarin phòng huyết khối bệnh nhân thay van tim nhân tạo Hiện có chế phẩm phối hợp dipyridamol với aspirin 25mg để dự phòng nhồi máu não (Aggrenox) - Liều dùng: viên nén 25, 75mg Uống 75- 150mg/ 24h, chia lần 2.3 Ticlopidin (Ticlid) - Cơ chế: ticlopidin ức chế không hồi phục thụ thể ADP màng tiểu cầu, nên cản trở hoạt hóa receptor GP IIb/IIIa Receptor glycoprtein IIb/III a giúp cho fibrin gắn vào màng tiểu cầu để ngưng kết tiểu cầu Ngồi ra, thuốc cịn làm tăng prostaglandin D E2 góp phần chống kết tập tiểu cầu tăng thời gian chảy máu - Dược động học: thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa t 1/2 khoảng 30h (nếu dùng chế độ đơn liều t1/2 8-12h, dùng chế độ liều lặp lại t1/2 4-5 ngày), tác dụng kéo dài ngày sau dùng thuốc - Chỉ định – liều dùng: thuốc dùng để phòng huyết khối bệnh nhân tổn thương mạch não mạch vành với liều 250mg/ngày, chia lần Ticlopidin sử dụng hạn chế bệnh nhân chống định dùng aspirin (dị ứng) điều trị aspirin thất bại nhiều tác dụng phụ ticlopidin đắt đáng kể so với aspirin - Tác dụng khơng mong muốn: Ticlopidin có tỷ lệ tác dụng phụ tiêu hố cao (nơn, buồn nơn, tiêu chảy gặp phải 20% bệnh nhân), gây xuất huyết (5%) gây giảm đáng kể bạch cầu trung tính (3,2% bệnh nhân, clopidogrel 0,15% aspirin 0,21%) Không dùng thuốc cho trẻ em 2.4 Clopidogrel (Plavix) - Thuốc có tác dụng chống đơng vón tiểu cầu do: + Ức chế chọn lọc thụ thể ADP tiểu cầu + Ngăn cản hoạt hóa glycoprotein IIb/IIIa fibrinogen tiểu cầu, làm giảm gắn fibrinogen vào tiểu cầu - Tác dụng chống tiểu cầu sau 5h uống đạt 80%, trì tác dụng 5-8 ngày - Chỉ định – liều dùng: uống liều 75mg/ngày để dự phòng kết tập tiểu cầu Trong trường hợp đau thắt ngực thể khơng ổn định dùng liều tải 300mg sau trì liều hàng ngày 75mg Có thể dùng phối hợp với aspirin cho tác dụng hiệp đồng trường hợp dự phòng sau can thiệp mạch vành, hội chứng mạch vành cấp Hiện thuốc ưu tiên sử dụng so với ticlopidin tác dụng phụ 2.5 Các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa receptor: - Glycoprotein IIb/IIIa có vai trị làm tăng gắn fibrinogen vào receptor tiểu cầu Một số thuốc gắn vào glycoprotein IIb/IIIa receptor ngăn cản gắn fibrinogen vào tiểu cầu có tác dụng chống đơng vón tiểu cầu Đây nhóm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu có tác dụng mạnh nhất, sử dụng hội chứng mạch vành cấp có tác dụng giảm tỉ lệ tử vong, giảm nhồi máu tim, giảm nguy phẫu thuật tái tạo mạch, sử dụng đau thắt ngực không ổn định kháng với điều trị qui ước Luôn dùng kết hợp với aspirin heparin để tăng cường tác dụng chống đông Abciximab (Reopro): chất tìm nhóm, FDA cấp phép sử dụng từ năm 1994 Abciximab kháng thể đơn dòng, khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 250 µg/kg, sau truyền tĩnh mạch 125 ng/kg/phút (tối đa 10µg/phút) Abciximab có tác dụng ngǎn ngừa thiếu máu cục tắc mạch vành dùng làm thuốc bổ trợ phẫu thuật tạo hình mạch vành qua da phẫu thuật cắt bỏ khớp Abciximab dùng phối hợp với aspirin heparin Không giống thuốc chống tiểu cầu khác, abciximab có nguy đáng kể gây giảm tiểu cầu chảy máu Eptifibatid (Integrilin): peptid tổng hợp, khởi đầu tiêm tĩnh mạch 180 µg/kg, sau truyền tĩnh mạch µg/kg/phút liên tục 72 -96 Tirofiban (Aggrastat): khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 400 ng/kg/phút 30 phút, sau truyền tĩnh mạch 100 µg/kg/phút 48 2.6 Lưu ý sử dụng thuốc ức chế kết tập tiểu cầu - Theo dõi điều trị: giám sát công thức máu, chức gan, dấu hiệu chảy máu - Thời gian điều trị: tùy thuộc vào định:  Sau đặt stent thường: tháng  Sau đặt stent hệ có phủ thuốc: tháng (bệnh mạch vành ổn định) năm (bệnh mạch vành không ổn định) - Điều trị đảo ngược tác dụng kháng kết tập tiểu cầu trường hợp bệnh nhân chảy máu nhiều cần phẫu thuật ngay: truyền bổ sung tiểu cầu - Sử dụng kháng kết tập tiểu cầu bệnh nhân phẫu thuật: ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu gây nên nhiều biến cố tim mạch dẫn đến tử vong, bệnh nhân nong mạch vành có đặt stent Tuy nhiên phẫu thuật, thuốc chống kết dính tiểu cầu làm tăng nguy chảy máu Ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu thường qui trước phẫu thuật khơng cần thiết có cịn nguy hiểm cho bệnh nhân Thuốc chống kết dính tiểu cầu ngưng nguy chảy máu phẫu thuật nguy hiểm cho bệnh nhân nhiều nguy biến cố tim mạch ngưng thuốc Nếu bệnh nhân cần ngưng thuốc ngưng loại thuốc chống kết dính tiểu cầu Clopidogrel tiếp tục uống Aspirin ngưng thuốc tuỳ theo nguy chảy máu loại phẫu thuật Khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu sử dụng thuốc ức chế thụ thể Iib/IIIa tùy theo nguy tạo huyết khối bệnh nhân cụ thể Điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu phẫu thuật vấn đề phức tạp: cần cân nhắc cẩn thận nguy huyết khối ngưng thuốc bệnh nhân cụ thể nguy thủ thuật phẫu thuật làm cho bệnh nhân III Thuốc chống đông máu 3.1.Thuốc chống đông kháng vitamin K Nǎm 1924, dicumarol xác định tác nhân gây chảy máu gia súc ǎn cỏ ba bị thối, sau nǎm 1948, dẫn xuất coumarin warfarin tổng hợp để làm chất diệt loài gặm nhấm Từ dẫn xuất dicumarol người ta tiến hành tổng hợp phát nhiều thuốc Hiện nhóm có dẫn xuất là:  Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin có: warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol, dicoumarol, coumetarol, tromexan  Dẫn xuất indadion có: phenylindadion, clophenindion Cơ chế tác dụng Do dẫn xuất coumarin indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase làm cản trở khử vitamin K-epoxid thành vitamin K cần thiết cho carboxyl hóa tiền yếu tố đông máu xúc tác carboxylase thành yếu tố đông máu II, VII, IX X.Vì thuốc nhóm cịn gọi thuốc kháng vitamin K Sự tổng hợp yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gan bị ức chế sớm sau uống thuốc, nhiên cần phải có thời gian để nồng độ huyết tương yếu tố tổng hợp trước giảm xuống kết chuyển hóa sử dụng Yếu tố VII giảm nhanh (trong vòng ngày) có thời gian bán hủy ngắn (t1/2 7h), yếu tố đông máu khác prothrombin có t1/2 60h) Song song với việc ức chế tổng hợp yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc kháng vitamin K ức chế tổng hợp yếu tố chống đông tự nhiên protein C protein S Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, 24-48 đầu sau uống thuốc có tình trạng tăng đơng nghịch đảo nồng độ protein C giảm nồng độ yếu tố II, IX, X cịn mức bình thường Thường phải đến ngày liệu pháp chống đông nồng độ tất yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đơng Điều giải thích cần chống đơng khẩn khơng thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng heparin Dược động học - Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, xuất tác dụng sau uống 24-36 - Các thuốc gắn vào protein tỷ lệ cao, tromexan 90%, warfarin 98%, phenprocoumon 99% Thuốc qua thai, qua sữa Nồng độ thuốc thai trẻ em bú mẹ cao gây xuất huyết cho thai nhi trẻ bú mẹ Nếu uống thuốc vào tháng đầu thai kỳ gây cho trẻ sơ sinh số dị thường mũi, mắt, xương - Nhiều dẫn xuất coumarin chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa microsom gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan Trong wafarin bị chuyển hóa nhiều qua hai hệ enzym CYP2C9 CYP1A2, CYP3A - Chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu mật - nhiều thuốc có chu kỳ gan ruột Thời gian bán hủy dài: dicoumarol 24-96h, warfarin 37h, acenocoumarol 24h Thời gian tác dụng thuốc kéo dài từ 2-5 ngày Chỉ định - Phòng điều trị bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi máu tim, huyết khối tĩnh mạch sâu, thường sau giai đoạn điều trị cơng heparin - Dự phịng đông máu hệ thống sau nhồi máu tim, phẫu thuật thay van tim, rung nhĩ mạn tính Liều lượng - cách dùng - Tác dụng chống đông phụ thuộc vào cá thể, bắt đầu thuốc với liều thấp (warfarin 5-10 mg/ngày, acenocoumarol 2-4 mg/ngày) - Trong trình điều trị dẫn xuất coumarin indandion phải hiệu chỉnh liều cần theo dõi số PT (prothrombin time) để chỉnh liều nhằm trì tỷ lệ prothrombin khoảng 20% so với bình thường (giá trị bình thường 15-18 giây) Sau dùng 36-48 làm xét nghiệm để đánh giá tác dụng, chọn liều trì phù hợp Giai đoạn điều trị trì sau tuần cho xét nghiệm lần Trong trình dùng thuốc cần theo dõi số INR (international normalized ratio – số bình thường hóa quốc tế), đảm bảo trì INR khoảng 2-3(đối với người mang van tim nhân tạo học mục tiêu 2,5 - 3,5) ) ISI Trong ISI (International Sensitivity Index) độ nhạy lô thromboplastin dùng so với thromboplastin chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = (ISI lơ thromboplastin nhà sản xuất cung cấp) Hiện có dụng cụ đo INR máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (CoaguChek) cho phép đơn giản hóa việc theo dõi INR, bệnh nhân sử dụng để tự theo dõi điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K nhà Tác dụng không mong muốn - Dùng liều cao, kéo dài gây rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết, nguy hiểm bệnh nhân loét dày tá tràng, chấn thương, cao huyết áp - Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch cầu ưa acid, lại giảm bạch cầu hạt - Nước tiểu đỏ màu da cam Độc tính với bào thai, hoại tử da theo chế dị ứng Tai biến chảy máu xử trí liều thuốc kháng vitamin K Trong thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân điều trị thuốc kháng vitamin K có nguy chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm nguy chảy máu hộp sọ tăng khoảng 0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng INR cao > 4-5 làm tăng có ý nghĩa nguy chảy máu nặng chảy máu hộp sọ Khuyến cáo xử trí trường hợp liều thuốc kháng vitamin K: - Nếu ≤ INR < bệnh nhân khơng có chảy máu đáng kể: Ngưng liều thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên bắt đầu thuốc lại với liều điều chỉnh INR giảm xuống mức trị liệu Nếu bệnh nhân có nguy chảy máu cao, ngưng liều thuốc cho bệnh nhân uống 1-2,5 mg vitaminK1 - Nếu INR ≥ bệnh nhân khơng có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng vitamin K cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K INR thường giảm rõ sau 24-48 Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K cần bắt đầu thuốc lại với liều điều chỉnh INR giảm xuống mức điều trị - Nếu bệnh nhân chảy máu nặng có INR cao: Ngưng thuốc kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K 30 phút truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc yếu tố VIIa tái tổ hợp Chống định Phụ nữ có thai, cho bú; cao huyết áp, viêm tụy cấp; loét dày – tá tràng tiến triển; tai biến mạch máu não tạng chảy máu, suy gan, thận, người cao tuổi (trên 70 tuổi) Tương tác thuốc Các thuốc kháng vitamin K tương tác với nhiều thuốc khác Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông số thuốc giảm hiệu lực chống đông thuốc kháng vitamin K Các thuốc chống kết tập tiểu cầu (aspirin, clopidogrel) tăng nguy chảy máu dùng phối hợp với thuốc kháng vitamin K dù khơng có tác dụng đơng máu • Các thuốc đối kháng tác dụng kháng vitamin K: - Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa: thuốc làm tăng pH dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than hoạt, cholestyramin (tạo phức với couramin) - Tăng đào thải: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu… thuốc cảm ứng enzym microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin - Cơ chế chưa rõ: nafcillin, sucralfate • Các thuốc tăng cường tác dụng kháng vitamin K: - Ức chế đào thải: phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazole, cimetidine, amiodarone - Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ kháng vitamin K huyết tương) : cephalosporin hệ 2-3, clofibrate, heparin, ancrod - Thuốc đẩy coumarin khỏi protein - huyết tương: Clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic - Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin microsom gan: Allopurinol, chloramphenicol, cimetidin, diazepam, metronidazol, phenylbutazon, sulfinpyrazon, thuốc chống trầm cảm loại ba vòng - Cơ chế chưa rõ : erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid Chế phẩm, liều dùng Bảng : Liều trì dẫn xuất coumarin indandion Tên thuốc Biệt dược T1/2 (giờ) Liều dùng (mg/ ngày) Acenocoumarol sintrom 24 1-8 Dicoumarol 24-96 50-100 Phenylindandion pindion 5-10 50-150 Ethylbiscoumacetat tromexan 1-2 450-600 Warfarin coumadin 36 3-9 Lưu ý sử dụng chống đông kháng vitamin K Cần cân nhắc vấn đề sau trình theo dõi lâm sàng, điều trị xét nghiệm * Theo dõi lâm sàng - Tư vấn cho bệnh nhân điều trị thuốc kháng vitamin K để biết cách tự giám sát, đặc biệt trường hợp xuất dấu hiệu chảy máu (các nốt thâm tím bất thường, ngồi phân đen, tiểu máu, chảy máu cam, chảy máu lợi đánh răng, chảy máu kết mạc, đờm chất nơn có máu, ) Cần cảnh báo bệnh nhân phải đến gặp bác sĩ thấy triệu chứng trên, cần điều chỉnh phác đồ Để tránh nguy chảy máu, bệnh nhân nên hạn chế hoạt động rủi ro tập thể thao mạnh (quyền anh, bóng bầu dục, ), làm công việc sửa chữa/ làm vườn mà khơng có phương tiện bảo vệ Để kiểm sốt lâu dài nguy chảy máu, sử dụng thẻ ghi rõ bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K Bệnh nhân xuất trình thẻ cho nhân viên y tế (nha sĩ, bác sĩ phục hồi chức năng, bác sĩ gây mê, điều dưỡng, ) Thẻ giữ người để đề phịng xảy tai nạn tìm thấy Điều có ích điều trị cấp cứu để tránh tiêm bắp gây vết thâm tím Giám sát điều trị Acenocoumarol dùng hai lần ngày, cách 12 giờ, warfarin fluindion dùng liều ngày Tuy nhiên, biến thiên cá thể cao, liều thuốc kháng vitamin K phải hiệu chỉnh phù hợp với bệnh nhân Liều khởi đầu thông thường acenocoumarol, warfarin fluindion 4, 20 mg Đối với bệnh nhân có nguy xuất huyết cao (cân nặng < 50 kg, người cao tuổi, bệnh nhân suy gan), liều ban đầu thường nửa liều thông thường Liều dùng nên điều chỉnh với mức thang tương ứng 1,1 mg Nên dùng thuốc kháng vitamin K vào buổi tối để hạn chế biến cố tắc mạch thường xảy vào sáng sớm (nhịp sinh học q trình đơng máu, nhịp tiết sinh lý cortisol adrenalin) Dùng thuốc vào chiều tối cịn cho phép hiệu chỉnh liều sớm sau có kết xét nghiệm ngày hơm sau Trong trường hợp qn thuốc, uống liều bị bỏ quên vòng sau dùng thường ngày Nếu vượt thời gian này, tốt nên bỏ qua liều quên dùng liều vào dự kiến thông thường Bệnh nhân không dùng liều gấp đôi để bù liều quên Cần ghi lại việc bỏ quên vào sổ theo dõi Bệnh nhân nên hạn chế tối đa việc tự dùng thuốc Trên thực tế, không nên tự sử dụng đồng thời số loại thuốc aspirin, thuốc chống viêm không steroid thuốc bao bọc đường tiêu hóa Để tránh rủi ro, cần giải thích cho bệnh nhân thuốc dùng xảy triệu chứng thông thường (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, ) Ví dụ, bị đau, sử dụng paracetamol, không dùng liều cao Tránh dùng số thực phẩm giàu vitamin K cải xanh, cải bắp, rau chân vịt, đậu xanh, rau diếp tỏi tây để tránh thay đổi đáng kể việc bổ sung vitamin K nhằm hạn chế biến động INR 3.2 Heparin Tác dụng – chế - Chống đơng máu: bình thường antithrombin III huyết tương phản ứng chậm với thrombin yếu tố đông máu IX, X, XI, XII hoạt hóa làm tác dụng yếu tố Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III Phức hợp heparin - antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng antithrombin thrombin; antithrombin với yếu tố IX, X, XI XII (lên 1000 lần) Hậu yếu tố chống đơng đạt hoạt hóa hiệu lực nhanh, khả chuyển fibrinogen thành fibrin Nhờ tích điện âm có chứa gốc sulfat nên heparin làm biến dạng thrombin prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin - Chống đông vón tiểu cầu kích thích tổng hợp tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ chức (tPA) - Hạ lipoprotein máu đặc biệt triglycerid giải phóng lipase giúp thuỷ phân triglycerid thành acid béo glycerol Tác dụng xuất liều thấp liều có tác dụng chống đơng máu Có tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) ngừng heparin - Tăng tác dụng yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid base (aFGF bFGF) làm tăng phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào trơn, tế bào trung mô gây tân tạo mạch Dược động học Uống không hấp thu bị phân huỷ đường tiêu hóa Do vậy, phải tiêm da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp Sinh khả dụng theo đường tiêm tĩnh mạch, heparin phân tử lượng thấp tốt heparin phân tử lượng cao (90% với 20%) Heparin bị heparinase phá huỷ thải trừ nhanh Sau tiêm giờ, 30-50% thải qua nước tiểu Thuốc không qua thai sữa mẹ Chuyển hóa hệ võng mội mơ thải trừ qua thận phụ thuộc liều Liều cao người suy gan, thận thời gian bán thải thuốc dài Heparin phân tử lượng cao có t1/2 30-60 phút, heparin phân tử lượng thấp có t 1/2 4-6h Tuy nhiên heparin không phân đoạn có dược động học khơng tuyến tính nên khó dự đốn Chỉ định Điều trị dự phịng nghẽn mạch huyết khối động mạch tĩnh mạch: - Dự phòng huyết khối động mạch sâu, đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu tim - Dự phòng sau mổ can thiệp động mạch vành có khơng đặt stent, ngăn huyết khối phẫu thuật mổ tim có sử dụng tuần hồn ngồi thể - Điều trị huyết khối viêm tắc tĩnh mạch, tắc mạch phổi - Dự phòng tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật, bệnh nhân nằm viện lâu ngày Tác dụng không mong muốn - Chảy máu: chảy máu tiêu hóa, chảy máu khớp, đái máu… (1-5% bệnh nhân) Các heparin phân tử lượng thấp gây chảy máu - Giảm tiểu cầu heparin (tiểu cầu giảm 110 giây Bớt 6ml/giờ Giảm 5.760 IU/ngày kiểm tra APTT sau dùng lại Heparin – Nt Xử lý liều Khi liều phải ngừng heparin tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để trung hòa với tốc độ 50 IU/phút Protamin sulfat protein kiềm trọng lượng phân tử thấp, thải trừ nhanh heparin có khả phân ly phức hợp antithrombin III -heaprin kết hợp với heparin làm tác dụng chống đơng Một mg protamin sulfat trung hịa 100 đơn vị heparin Sau tiêm heparin tĩnh mạch 30 - 60 phút cần dùng 1/2 liều protamin qui định Nếu sau cần dùng 1/4 liều protamin qui định Nếu tiêm heparin sâu da, mg protamin sulfat trung hòa khoảng 100 IU heparin; liều khởi đầu 25 - 50 mg, tiêm tĩnh mạch chậm truyền nhỏ giọt để trung hòa - 16 3.3 Heparin phân tử lượng thấp (LMWHs) Heparin phân tử lượng thấp hay gọi heparin phân đoạn chuỗi mucopolysaccharid ngắn, có trọng lượng phân tử từ 2.000 đến 9.000 Da (trung bình 4.000-5.000 Da), bào chế cách khử polyme UFH Các LMWH thể tác dụng chống đông với tham gia antithrombin (AT), nhiên phân tử ngắn nên đóng vai trị trạm cho AT kết hợp với thrombin (gọi tắt yếu tố IIa) LMWHs có hoạt tính chống IIa yếu, tác dụng chống đơng chủ yếu ức chế Xa So với UFH có tỉ lệ anti-Xa/anti- IIa 1:1, LMWH có tỉ lệ anti-Xa/anti-IIa từ 1,9:1 đến 5,3:1 LMWH an tồn hơn, tác dụng phụ hiệu điều trị ngang tốt UFH do: - Thứ nhất, chất bán tổng hợp hóa học sau tách chiết từ nội tạng động vật, làm yếu tố kháng nguyên nên gây dị ứng hay giảm tiểu cầu theo chế miễn dịch - Thứ hai, phân tử LMWHs hỗn hợp đồng nên có sinh khả dụng cao ổn định, không cần xét nghiệm theo dõi hiệu lực chống đơng thường xun có t 1/2 dài nên dùng chế độ liều 1lần/24h - Thứ ba, LMWHs gắn với đại thực bào, protein huyết, tế bào xương, tương tác với tiểu cầu nên tác dụng không mong muốn - Thứ tư, LMWHs cịn có tác dụng lên phân tử thrombin nằm sợi fibrin - yếu tố kích thích q trình đơng máu tiếp diễn có cục máu đơng hình thành, UFH khơng có tác dụng có kích thước phân tử lớn bị sợi fibrin ngăn cản Vì LMWHs dần thay UFH điều trị chống đông LMWHs gồm có: Enoxaparin, Nadroparin, Parnoparin, Dalteparin, Certoparin, Bemiparin, Reviparin, Tinzaparin Enoxaparin (Lovenox): ống 20mg/0,2ml, ống 40mg/0,2ml - Phòng bệnh: tiêm da (SC) 20mg – 40mg/lần/ngày - Điều trị: tiêm da 1mg/kg/lần * lần/ ngày Dalteparin (Fragmin): ống 2500IU/0,2ml, 5000IU/0,2ml, 10000IU/ml - Dự phòng: SC 2500IU/lần/ngày - Điều trị: SC 100IU/kg/lần*2 lần/ngày truyền tĩnh mạch 15000IU/24h Nadroparin (Fraxiparin) ống 0,2; 0,3; 0,4; 0,6; 0,8; ml (1ml chứa 25000IU) - Dự phòng: SC 5000 – 7500IU/ngày - Điều trị: SC 225IU/lần * lần/ ngày truyền tĩnh mạch 1000IU/24h 3.4 Các thuốc ức chế Xa Các thuốc ức chế chọn lọc Xa có tác dụng chống đông cao, thời gian bán thải dài, không liên kết với tế bào nội mạc, tế bào xương, không tương tác với tiểu cầu nên tác dụng phụ LMWH Nhóm chia làm loại theo chế tác dụng Loại 1: thuốc ức chế trực tiếp Xa: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban… thuốc gắn vào vị trí hoạt động yếu tố Xa, ức chế trực tiếp Xa mà không cần tham gia AT huyết tương Rivaroxaban thuốc kháng đông đường uống ức chế yếu tố Xa Rivaroxaban dẫn xuất Oxazolidone, ức chế trực tiếp, chọn lọc yếu tố Xa dạng tự Xa gắn với phức hợp prothrombinase, hiệu lực ức chế phụ thuộc nồng độ Việc ức chế làm phá vỡ đường đông máu nội sinh ngoại sinh dịng thác đơng máu, từ ngăn chặn việc hình thành thrombin huyết khối Thời gian tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh huyết tương 2,5-4 sau uống), sinh khả dụng cao (>80%), tiên đốn liều lượng-đáp ứng, không bị tương tác nhiều với thức ăn thuốc khác không cần theo dõi chức đơng máu dùng thuốc Thuốc chuyển hóa gan qua hệ thống CYP3A4 tiết qua nước tiểu 66% (Một nửa lượng rivaroxaban đào thải thận dạng không đổi nửa dạng chất chuyển hóa khơng có hoạt tính) Do cần sử dụng thận trọng bệnh nhân có Clcr 15-30 ml/ph, chống định Clcr < 15 ml/ph Rivaroxaban cấp phép lưu hành Việt Nam cho định phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối khớp hang với liều cố định viên 10mg/ lần/ ngày Loại 2: thuốc ức chế gián tiếp Xa: Fondaparinux, Idraparinux… phân tử pentasaccharide tổng hợp dựa cấu trúc vị trí liên kết antithrombin heparin Ức chế gián tiếp Xa thông qua AT không ức chế thrombin Fondaparinux (ARIXTRA) tiêm da, đạt nồng độ đỉnh giờ, tiết qua nước tiểu dạng cịn hoạt tính với t ½ từ 17- 21h, cần tránh sử dụng bệnh nhân suy thận Do tương tác với tế bào máu protein huyết tương khác nên fondaparinux dùng liều lần/ngày mà theo dõi yếu tố đông máu Thuốc gây giảm tiểu cầu miễn dịch Fondaparinux chấp thuận để điều trị dự phòng huyết khối bệnh nhân trải qua phẫu thuật hông hay đầu gối cho điều trị thuyên tắc phổi huyết khối tĩnh mạch sâu Idraparinux dẫn xuất sunfat hóa fondaparinux có t1/2 5-6 ngày, nhiên hạn chế sử dụng lâm sàng khơng có thuốc giải độc đặc hiệu liều 3.5 Ức chế trực tiếp Thrombin(DTIs): polypeptid hỗn hợp polypeptid, ức chế trực tiếp thrombin mà không cần AT, ức chế dạng thrombin tự thrombin cục máu đơng nên có tác dụng chống đơng tốt, tác dụng phụ, không gây giảm tiểu cầu miễn dịch, giám sát điều trị chặt chẽ Đây nhóm thuốc có nhiều triển vọng Thuốc dùng đường tĩnh mạch có: Argatroban, Bivalirudin, Desirudin, Lepirudin; đường uống: Dabigatran… Argatroban: hợp chất tổng hợp dựa cấu trúc L-arginine, liên kết thuận nghịch với vị trí xúc tác thrombin Sau tiêm tĩnh argatroban cho tác dụng nhanh, t 1/2 40-50 phút Argatroban chuyển hóa enzyme cytochrome P450 gan tiết mật, cần giảm liều cho bệnh nhân suy gan Liều dùng điều chỉnh để trì aPTT 1,5 đến lần bình thường Argatroban sử dụng thay cho lepirudin dự phòng điều trị bệnh nhân có có nguy giảm tiểu cầu heparin Bivalirudin (ANGIOMAX) polypepetid gồm 20 acid amin trực tiếp ức chế thrombin theo chế tương tự lepirudin Bivalirudin tiêm tĩnh mạch sử dụng thay cho heparin bệnh nhân nong mạch vành Thời gian bán thải bivalirudin bệnh nhân có chức thận bình thường 25 phút, giảm liều lượng khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận trung bình nặng Hirudin: hoạt chất có tác dụng ức chế trực tiếp thrombin tìm Là đa peptid có 65 acid amin, trọng lượng phân tử 7000 - 9000 chứa tuyến đơn bào thực quản đỉa, vắt, có tác dụng chống đông máu ngăn cản tác dụng thrombin thông qua tạo phức với thrombin làm cho fibrinogen không chuyển thành fibrin Hiện chưa dùng điều trị số lượng tách chiết cịn hạn chế Trong tương lai nhờ kỹ thuật gen sản xuất hirudin để sử dụng điều trị chống huyết khối Hiện dùng Hirudin chẩn đoán xác định hoạt tính yếu tố đơng máu thrombin (Hirudin-toleranz-test; Hirudin test) Lepirudin (REFLUDAN) dẫn xuất tái tổ hợp (Leu1 Thr2-63-desulfohirudin) hirudin Lepirudin chấp thuận Hoa Kỳ để điều trị bệnh nhân có giảm tiểu cầu heparin, tiêm tĩnh mạch với liều điều chỉnh để trì aPTT từ 1,5 đến 2,5 lần mức bình thường Thuốc tiết qua thận có t1/2 khoảng 1,3 Thuốc chuyển hóa gan thải trừ qua thận nên cần giảm liều bệnh nhân suy thận để tránh tích lũy thuốc Khơng có thuốc giải độc đặc hiệu trường hợp liều lepirudin Có đến 40% bệnh nhân sử dụng lepirudin kéo dài xuất kháng thể kháng phức hợp thrombin- lepirudin, gây tăng aPTT bất thường với nhóm cần phải theo dõi số aPTT điều trị Ximelagatran: thuốc hấp thu dễ dàng sau uống nhanh chóng chuyển hóa thành melagatran, chất ức chế thrombin trực tiếp Ximelagatran có tác dụng chống đông nhanh hiệu tương đương với wafarin gây tăng transaminase gan khoảng 6% bệnh nhân nên không sử dụng lâm sàng Dabigatran (Pradaxa): hấp thu tốt qua đường uống Dabigatran thải khoảng 80% thận có t1/2 12-17 Dabigatran có ưu điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: bắt đầu tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau uống, không tương tác với thức ăn, khơng chuyển hóa hệ CYP450 gan (do giảm nguy tương tác thuốc), dùng với liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu Khác với ximelagatran, dabigatran không ảnh hưởng đến nồng độ aminotransferase huyết Dabigatran định dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối khớp hang, dự phòng đột quị thuyên tắc mạch hệ thống người rung nhĩ không bệnh van tim với liều cố định 150mg/lần * lần/ ngày Với bệnh nhân suy thận tuổi cao cần giảm liều Hiện có chế phẩm viên nang cứng 75mg, 110mg, 150mg Tuy nhiên so với wafarin thuốc có số nhược điểm cần phải dùng lần/ ngày, khơng có thuốc giải độc đặc hiệu liều giá thành cao gấp khoảng 10 lần wafarin 3.6 Các định điều trị chống đông * Huyết khối tĩnh mạch sâu: Hiện có loại thuốc chống đơng dùng giai đoạn cấp huyết khối tĩnh mạch sâu heparin, LMWHs, rivaroxaban fondaparinux Heparin thuốc dùng định Liều heparin khuyến cáo 80 IU/kg tiêm tĩnh mạch truyền tĩnh mạch 18 IU/kg/giờ, sau vận tốc truyền điều chỉnh để đạt aPTT khoảng 2-2,5 lần aPTT chứng LMWHs khuyến khích dùng heparin điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (Theo hướng dẫn Trường Môn Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ) LMWHs nghiên cứu nhiều định enoxaparin, dùng với liều mg/kg/12h tiêm da Trường hợp suy thận nặng: heparin ưu tiên LMWHs Riêng enoxaparin, dùng liều mg/kg/ 24h cho bệnh nhân có độ thải creatinin < 30 ml/phút Nên bắt đầu thuốc kháng vitamin K uống sớm huyết khối tĩnh mạch sâu cấp (cùng lúc với LMWHs, heparin fondaparinux) LMWHs, heparin fondaparinux dùng ngày INR bệnh nhân đạt mức ≥ 24 Thời gian dùng thuốc kháng vitamin K uống tháng nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch sâu đảo ngược Trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu có liên quan với bệnh ung thư, phác đồ khuyến cáo LMWHs 3-6 tháng đầu, sau thuốc kháng vitamin K uống bệnh ung thư chữa dứt Khoảng INR cần đạt với liệu pháp kháng vitamin K 2-3 * Thuyên tắc động mạch phổi: bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi có chống tụt huyết áp xếp vào nhóm nguy cao Nhóm điều trị thuốc tiêu sợi huyết (streptokinase) kết hợp heparin truyền tĩnh mạch Đối với bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi khơng thuộc nhóm nguy cao, thuốc chống đơng lựa chọn heparin, LMWHs (enoxaparin, tinzaparin) fondaparinux Các phác đồ dùng thuốc nêu bảng Heparin khuyên dùng cho bệnh nhân suy thận nặng có nguy chảy máu cao Điều trị chống đông dài hạn sau đợt thuyên tắc động mạch phổi giống điều trị chống đông dài hạn sau huyết khối tĩnh mạch sâu: nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch phổi thống qua (có thể đảo ngược), dùng thuốc kháng vitamin K uống với liều đủ để trì INR khoảng 2-3, thời gian tháng; biến cố có liên quan với ung thư, dùng heparin, LMWHs 3-6 tháng, sau dùng thuốc kháng vitamin K uống vô thời hạn ung thư chữa dứt Bảng :Các phác đồ chống đông (tiêm da) thuyên tắc động mạch phổi nguy không cao Liều Khoảng cách Enoxaparin Tinzaparin Fondaparinux mg/kg 1,5 mg/kg * 175 U/kg BW< 50kg: mg BW 50-100kg: 7,5 mg BW > 100kg: 10 mg 12h 24h * 24h 24h * Enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm da lần/ngày chấp thuận cho dùng để điều trị nội trú thuyên tắc động mạch phổi Hoa Kỳ số nước Châu Âu * Bệnh van tim: Việt Nam, hẹp van (thường hậu thấp) định điều trị chống đông dài hạn Những bệnh nhân hẹp van sau cần điều trị dài hạn thuốc kháng vitamin K uống: có rung nhĩ, có tiền sử thuyên tắc mạch, có huyết khối nhĩ trái (phát siêu âm tim), có nhĩ trái dãn nhiều (≥ 55 mm siêu âm tim) Khoảng INR cần đạt từ đến Trong hở van nguy thuyên tắc mạch huyết khối thấp so với hẹp van Tuy nhiên bệnh nhân hở van có rung nhĩ nên điều trị chống đông dài hạn thuốc kháng vitamin K Điều trị bắt buộc bệnh nhân bị thuyên tắc mạch huyết khối * Van tim nhân tạo: Van tim nhân tạo gồm loại van học van sinh học Van sinh học có ưu điểm khoảng tháng sau phẫu thuật thay van, bề mặt bao phủ hồn tồn nội tâm mạc Khi nguy tạo huyết khối van khơng cịn nên bệnh nhân khơng phải tiếp tục dùng thuốc chống đông Bảng : Điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo 1) tháng đầu sau mổ: thuốc kháng vitamin K (INR = 2,5-3,5 van học 2-3 van sinh học) 2) Sau tháng đầu: - Van sinh học, không yếu tố nguy *: Aspirin 75-100 mg/ngày - Van sinh học + ≥ yếu tố nguy *: Thuốc kháng vitamin K (INR = 2-3) - Van học: kháng vitamin K Khoảng INR cần đạt 2-3 bệnh nhân thay van động mạch chủ loại van học có nửa đĩa van Medtronic-Hall khơng có yếu tố nguy 2,5-3,5 tất trường hợp lại * Các yếu tố nguy : rung nhĩ, tiền sử thuyên tắc mạch, rối loạn chức thất trái (phân suất tống máu < 30%), tình trạng tăng đơng * Rung nhĩ khơng bệnh van tim: định điều trị chống đông tùy thuộc vào nguy thuyên tắc mạch huyết khối Nếu nguy cao, nên dùng thuốc kháng vitamin K dài hạn, nguy thấp, dùng aspirin Chỉ định dùng thuốc theo thang điểm CHADS2 sau: bệnh nhân có số yếu tố nguy C, H, A, D chọn lựa aspirin 75–325 mg/ngày thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) Cịn bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy (trong số yếu tố nguy C, H, A, D) có tiền sử đột quị /cơn thiếu máu não thống qua (S2) nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR= 2–3) * Hội chứng mạch vành cấp: Hội chứng mạch vành cấp phân loại thành nhồi máu tim cấp với ST chênh lên hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên Trong hội chứng mạch vành cấp, cục huyết khối động mạch vành xuất chỗ vỡ mảng xơ vữa, tạo thành tiểu cầu (ban đầu) mạng fibrin Do điều trị chống huyết khối hội chứng mạch vành cấp bao gồm điều trị chống tiểu cầu điều trị chống đông Điều trị chống tiểu cầu trường hợp hội chứng mạch vành cấp gồm aspirin (liều nạp 162-325 mg, trì 75162 mg/ngày) clopidogrel (liều nạp 300-600 mg, trì 75 mg/ngày) Điều trị chống đơng có số khác biệt tình Thuốc chống đơng cân nhắc heparin, LMWHs, fordaparinux, thuốc chống đông *Chống đông lọc máu: sử dụng heparin * Chống đông phẫu thuật: ngừng sử dụng thuốc chống đông hệ mới, LMWHs trước phẫu thuật 24h sử dụng thay chống đông heparin Trên bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật theo chương trình sử dụng thuốc kháng vitamin K, cần theo dõi số INR vòng 7-10 ngày trước phẫu thuật Nếu số nằm phạm vi điều trị dừng thuốc 4-5 ngày trước phẫu thuật chuyển sang heparin khối lượng phân tử thấp, heparin liều điều trị (48 sau liều cuối fluindion warfarin, 24 sau liều cuối acenocoumarol) Ngoài ra, cần xác định giá trị INR ngày trước ngày phẫu thuật bệnh nhân có số INR 1,5 cần dùng mg vitamin K qua đường uống 3.7 Nguyên tắc chuyển đổi thuốc chống đông - Trường hợp thay thuốc kháng vitamin K thuốc kháng đông ức chế trực tiếp: phải dừng thuốc kháng vitamin K Ở bệnh nhân điều trị để dự phòng đột quỵ tắc mạch hệ thống, bắt đầu điều trị thuốc chống đông đường uống giá trị INR ≤ 3,0 Ở bệnh nhân điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu dự phòng tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu tắc nghẽn phổi, nên bắt đầu điều trị thuốc ức chế trực tiếp INR ≤ 2,5 - Sử dụng thuốc kháng vitamin K sau dùng thuốc kháng đơng ức chế trực tiếp, có nguy chống đông không đầy đủ Cần đảm bảo hiệu chống đông liên tục chuyển sang sử dụng thuốc chống đơng khác Do đó, cần dùng phối hợp với thuốc kháng vitamin K INR ≥ 2,0 Trong hai ngày trình chuyển tiếp, sử dụng thuốc kháng vitamin K liều khởi đầu tiêu chuẩn, sau liều lượng phải điều chỉnh sở kết xét nghiệm INR Trong thời gian điều trị đồng thời thuốc ức chế trực tiếp thuốc kháng vitamin K, nên xác định INR 24 sau liều cuối thuốc ức chế trực tiếp trước liều Cuối cùng, sau dừng thuốc ức chế trực tiếp, giá trị INR ổn định đạt sau 24 - Trường hợp sử dụng thuốc kháng đông ức chế trực tiếp sau dùng thuốc chống đông đường tiêm, cần bắt đầu thuốc ức chế trực tiếp vòng từ 0-2 trước dự kiến dùng thuốc tiêm liều (ví dụ, heparin khối lượng phân tử thấp) thời điểm ngừng thuốc tiêm trường hợp truyền liên tục (ví dụ, heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch) - Trường hợp sử dụng thuốc chống đông đường tiêm sau dùng thuốc ức chế trực tiếp, dùng liều thuốc chống đông đường tiêm thời điểm mà liều thuốc ức chế trực tiếp lẽ phải thực Clopidogrel: Pharmacodynamic effects Repeated doses of 75 mg per day produced substantial inhibition of ADP-induced platelet aggregation from the first day; this increased progressively and reached steady state between Day and Day At steady state, the average inhibition level observed with a dose of 75 mg per day was between 40% and 60% Platelet aggregation and bleeding time gradually returned to baseline values, generally within days after treatment was discontinued The active metabolite is formed mostly by CYP2C19 with contributions from several other CYP enzymes, including CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4 The active thiol metabolite which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation The Cmax of the active metabolite is twice as high following a single 300-mg clopidogrel loading dose as it is after four days of 75-mg maintenance dose C max occurs approximately 30 to 60 minutes after dosing Pharmacogenetics The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles account for the majority of reduced function alleles in Caucasian (85%) and Asian (99%) poor metabolisers Other alleles associated with absent or reduced metabolism are less frequent and include CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8 A patient with poor metaboliser status will possess two loss-of-function alleles as defined above Published frequencies for the poor CYP2C19 metaboliser genotypes are approximately 2% for Caucasians, 4% for Blacks and 14% for Chinese Tests are available to determine a patient's CYP2C19 genotype A crossover study in 40 healthy subjects, 10 each in the four CYP2C19 metaboliser groups (ultrarapid, extensive, intermediate and poor), evaluated pharmacokinetic and antiplatelet responses using 300 mg followed by 75 mg/day and 600 mg followed by 150 mg/day, each for a total of days (steady state) No substantial differences in active metabolite exposure and mean inhibition of platelet aggregation (IPA) were observed between ultrarapid, extensive and intermediate metabolisers In poor metabolisers, active metabolite exposure was decreased by 63-71% compared to extensive metabolisers After the 300 mg/75 mg dose regimen, antiplatelet responses were decreased in the poor metabolisers with mean IPA (5 μM ADP) of 24% (24 hours) and 37% (Day 5) as compared to IPA of 39% (24 hours) and 58% (Day 5) in the extensive metabolisers and 37% (24 hours) and 60% (Day 5) in the intermediate metabolisers When poor metabolisers received the 600 mg/150 mg regimen, active metabolite exposure was greater than with the 300 mg/75 mg regimen In addition, IPA was 32% (24 hours) and 61% (Day 5), which were greater than in the poor metabolisers receiving the 300 mg/75 mg regimen, and were similar to the other CYP2C19 metaboliser groups receiving the 300 mg/75 mg regimen An appropriate dose regimen for this patient population has not been established in clinical outcome trials 4.4 Special warnings and precautions for use Bleeding and haematological disorders Due to the risk of bleeding and haematological adverse reactions, blood cell count determination and/or other appropriate testing should be promptly considered whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise during the course of treatment (see section 4.8) As with other antiplatelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with ASA, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors or non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) including Cox-2 inhibitors, or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), or other medicinal products with bleeding risk such as pentoxifylline (see section 4.5) Patients should be followed carefully for any signs of bleeding including occult bleeding, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiac procedures or surgery The concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.5) If a patient is to undergo elective surgery and antiplatelet effect is temporarily not desirable, clopidogrel should be discontinued days prior to surgery Patients should inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery is scheduled and before any new medicinal product is taken Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients who have lesions with a propensity to bleed (particularly gastrointestinal and intraocular) Patients should be told that it might take longer than usual to stop bleeding when they take clopidogrel (alone or in combination with ASA), and that they should report any unusual bleeding (site or duration) to their physician Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) has been reported very rarely following the use of clopidogrel, sometimes after a short exposure It is characterised by thrombocytopenia and microangiopathic haemolytic anaemia associated with either neurological findings, renal dysfunction or fever TTP is a potentially fatal condition requiring prompt treatment including plasmapheresis Acquired haemophilia Acquired haemophilia has been reported following use of clopidogrel In cases of confirmed isolated activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) prolongation with or without bleeding, acquired haemophilia should be considered Patients with a confirmed diagnosis of acquired haemophilia should be managed and treated by specialists, and clopidogrel should be discontinued Recent ischaemic stroke In view of the lack of data, clopidogrel cannot be recommended during the first days after acute ischaemic stroke Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) Pharmacogenetics: In patients who are poor CYP2C19 metabolisers, clopidogrel at recommended doses forms less of the active metabolite of clopidogrel and has a smaller effect on platelet function Tests are available to identify a patient's CYP2C19 genotype Since clopidogrel is metabolised to its active metabolite partly by CYP2C19, use of medicinal products that inhibit the activity of this enzyme would be expected to result in reduced drug levels of the active metabolite of clopidogrel The clinical relevance of this interaction is uncertain As a precaution concomitant use of strong or moderate CYP2C19 inhibitors should be discouraged (see section 4.5 for a list of CYP2C19 inhibitors, see also section 5.2) CYP2C8 substrates Caution is required in patients treated concomitantly with clopidogrel and CYP2C8 substrate medicinal products (see section 4.5) Cross-reactions among thienopyridines Patients should be evaluated for history of hypersensitivity to thienopyridines (such as clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) since cross-reactivity among thienopyridines has been reported (see section 4.8) Thienopyridines may cause mild to severe allergic reactions such as rash, angioedema, or haematological cross-reactions such as thrombocytopaenia and neutropaenia Patients who had developed a previous allergic reaction and/or haematological reaction to one thienopyridine may have an increased risk of developing the same or another reaction to another thienopyridine Monitoring for signs of hypersensitivity in patients with a known allergy to thienopyridines is advised Renal impairment Therapeutic experience with clopidogrel is limited in patients with renal impairment Therefore clopidogrel should be used with caution in these patients (see section 4.2) Hepatic impairment Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses Clopidogrel should therefore be used with caution in this population (see section 4.2) Excepient Clopidogrel Tablet contains lactose Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product This medicinal product contains hydrogenated castor oil which may cause stomach upset and diarrhoea 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Medicinal products associated with bleeding risk: There is an increased risk of bleeding due to the potential additive effect The concomitant administration of medicinal products associated with bleeding risk should be undertaken with caution Oral anticoagulants: the concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.4) Although the administration of clopidogrel 75 mg/day did not modify the pharmacokinetics of S-warfarin or International Normalised Ratio (INR) in patients receiving long-term warfarin therapy, coadministration of clopidogrel with warfarin increases the risk of bleeding because of independent effects on hemostasis Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who receive concomitant glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (see section 4.4) Acetylsalicylic acid (ASA): ASA did not modify the clopidogrel-mediated inhibition of ADPinduced platelet aggregation, but clopidogrel potentiated the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation However, concomitant administration of 500 mg of ASA twice a day for one day did not significantly increase the prolongation of bleeding time induced by clopidogrel intake A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and acetylsalicylic acid is possible, leading to increased risk of bleeding Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4) However, clopidogrel and ASA have been administered together for up to one year (see section 5.1) Heparin: in a clinical study conducted in healthy subjects, clopidogrel did not necessitate modification of the heparin dose or alter the effect of heparin on coagulation Co-administration of heparin had no effect on the inhibition of platelet aggregation induced by clopidogrel A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin is possible, leading to increased risk of bleeding Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4) Thrombolytics: the safety of the concomitant administration of clopidogrel, fibrin or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparins was assessed in patients with acute myocardial infarction The incidence of clinically significant bleeding was similar to that observed when thrombolytic agents and heparin are co-administered with ASA (see section 4.8) NSAIDs: in a clinical study conducted in healthy volunteers, the concomitant administration of clopidogrel and naproxen increased occult gastrointestinal blood loss However, due to the lack of interaction studies with other NSAIDs it is presently unclear whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding with all NSAIDs Consequently, NSAIDs including Cox-2 inhibitors and clopidogrel should be co-administered with caution (see section 4.4) SSRIs: since SSRIs affect platelet activation and increase the risk of bleeding, the concomitant administration of SSRIs with clopidogrel should be undertaken with caution Other concomitant therapy: Since clopidogrel is metabolised to its active metabolite partly by CYP2C19, use of medicinal products that inhibit the activity of this enzyme would be expected to result in reduced drug levels of the active metabolite of clopidogrel The clinical relevance of this interaction is uncertain As a precaution concomitant use of strong or moderate CYP2C19 inhibitors should be discouraged (see sections 4.4 and 5.2) Medicinal products that are strong or moderate CYP2C19 inhibitors include, for example, omeprazole and esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine, and efavirenz Proton Pump Inhibitors (PPI): Omeprazole 80 mg once daily administered either at the same time as clopidogrel or with 12 hours between the administrations of the two drugs decreased the exposure of the active metabolite by 45% (loading dose) and 40% (maintenance dose) The decrease was associated with a 39% (loading dose) and 21% (maintenance dose) reduction of inhibition of platelet aggregation Esomeprazole is expected to give a similar interaction with clopidogrel Inconsistent data on the clinical implications of this pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) interaction in terms of major cardiovascular events have been reported from both observational and clinical studies As a precaution, concomitant use of omeprazole or esomeprazole should be discouraged (see section 4.4) Less pronounced reductions of metabolite exposure has been observed with pantoprazole or lansoprazole The plasma concentrations of the active metabolite was 20% reduced (loading dose) and 14% reduced (maintenance dose) during concomitant treatment with pantoprazole 80 mg once daily This was associated with a reduction of the mean inhibition of platelet aggregation by 15% and 11%, respectively These results indicate that clopidogrel can be administered with pantoprazole There is no evidence that other medicinal products that reduce stomach acid such as H2 blockers or antacids interfere with antiplatelet activity of clopidogrel Other medicinal products: A number of other clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concomitant medicinal products to investigate the potential for pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions No clinically significant pharmacodynamic interactions were observed when clopidogrel was co-administered with atenolol, nifedipine, or both atenolol and nifedipine Furthermore, the pharmacodynamic activity of clopidogrel was not significantly influenced by the co- administration of phenobarbital or oestrogen The pharmacokinetics of digoxin or theophylline were not modified by the co-administration of clopidogrel Antacids did not modify the extent of clopidogrel absorption Data from the CAPRIE study indicate that phenytoin and tolbutamide which are metabolised by CYP2C9 can be safely co-administered with clopidogrel CYP2C8 substrate medicinal products: Clopidogrel has been shown to increase repaglinide exposure in healthy volunteers In vitro studies have shown the increase in repaglinide exposure is due to inhibition of CYP2C8 by the glucuronide metabolite of clopidogrel Due to the risk of increased plasma concentrations, concomitant administration of clopidogrel and drugs primarily cleared by CYP2C8 metabolism (e.g., repaglinide, paclitaxel) should be undertaken with caution (see section 4.4) Apart from the specific medicinal product interaction information described above, interaction studies with clopidogrel and some medicinal products commonly administered in patients with atherothrombotic disease have not been performed However, patients entered into clinical trials with clopidogrel received a variety of concomitant medicinal products including diuretics, beta blockers, ACEI, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), antiepileptic agents and GPIIb/IIIa antagonists without evidence of clinically significant adverse interactions  ... Tương tác thuốc Các thuốc kháng vitamin K tương tác với nhiều thuốc khác Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông số thuốc giảm hiệu lực chống đông thuốc kháng vitamin K Các thuốc chống kết... trị chống đơng có số khác biệt tình Thuốc chống đơng cân nhắc heparin, LMWHs, fordaparinux, thuốc chống đông *Chống đông lọc máu: sử dụng heparin * Chống đông phẫu thuật: ngừng sử dụng thuốc chống. .. không ổn định Chống định tác dụng không mong muốn (xin xem thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm) Hết sức thận trọng phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác thuốc chống đông máu heparin,