8 VIÊM GAN b

VIÊM GAN B 1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VIRUS VIÊM GAN B Năm 1965, Blumberg cộng Philadelphia nhận thấy huyết hai bệnh nhân bị bệnh huyết hữu phản ứng với huyết thổ dân Châu Úc Sau phát huyết bệnh nhân chứa kháng thể (KT) chống lại kháng nguyên (KN) có huyết thổ dân Úc nên cịn gọi KN Úc Ngày nay, KN Úc xác định KN bề mặt virus viêm gan B, viết tắt HBsAg Khám phá Blumberg KN bề mặt HBsAg công cụ giúp nhà nghiên cứu khẳng định nguyên nhân VGVB Các KN khác HBcAg, HBeAg tiếp tục phát với phát triển kỹ thuật miễn dịch phóng xạ, kỹ thuật miễn dịch gắn enzym Các kỹ thuật cho phép phát loại KN khác với KT tương ứng (Anti HBs, Anti HBc, Anti HBe) giúp chẩn đoán, nghiên cứu dịch tễ theo dõi bệnh VGVB mạn tính Từ nhận xét khả trung hoà Anti HBs, người ta nảy ý tưởng sản xuất vaccin từ việc tinh khiết HBsAg huyết tương năm 1970 Năm 1975, P Maupas lần chủng ngừa vaccin VGVB người đến năm 1982, vaccin an toàn sử dụng nhiều nơi giới VVGB thuộc họ Hepadnaviridae có cấu trúc DNA Chuỗi DNA có dạng vịng gồm hai chuỗi có chiều dài khác nhau: chuỗi ngắn nằm trong, chuỗi dài nằm Mặc dù chiều dài chuỗi DNA có hạn nhờ vùng gen mã hoá nằm gối chồng lên tổng hợp nhiều loại protein quan trọng: - Gen S: bao gồm vùng S, pre-S1 pre-S2, mã hoá để tổng hợp protein vỏ hay HBsAg - Gen C: tổng hợp nên HBeAg HBcAg HBeAg KN hoà tan, diện liên quan đến tính lây nhiễm phản ánh tình trạng nhân đơi virus HBcAg gọi KN lõi Đây KN cấu trúc phần vỏ Nó có nhân tế bào gan, không diện huyết - Gen P: mã hoá cho DNA polymerase - Gen X: chức gen chưa biết xác có lẽ giữ vai trị q trình nhân đơi virus Ngồi ra, protein tổng hợp (protein X) cịn liên quan đến điều hồ q trình tăng sinh tế bào, có vai trị chế sinh ung thư tế bào gan bị nhiễm Người ta phát vùng S có định KN HBsAg, tuỳ theo phân bố định KN mà người ta phân biệt phân typ (subtype) khác Mỗi phân type có chung phần định kháng nguyên “a” khác tuỳ theo ghép cặp định KN “d”, “y”, “w” “r” tạo nên phân typ như: adw, ayw, adr, ayr Chính vùng “a” có liên quan đến tính miễn dịch định cho tổng hợp anti-HBs VVGB đột biến tình trạng VVGB trình kết hợp với tế bào vật chủ bị đột biến vị trí DNA, hậu thay đổi, khơng có xảy ra, suy yếu q trình nhân lên virus, thay đổi nhạy cảm thể vật chủ hay dẫn đến virus có khả tránh né hệ thống miễn dịch thể vật chủ Những khả liên quan đến đáp ứng miễn dịch thể vật chủ, hay việc tiêm chủng điều trị Những nghiên cứu tập trung vào enzym trancriptase polymerase liên quan nhân lên virus, nghiên cứu nhằm tìm loại thuốc tác dụng tốt khâu ức chế nhân lên virus Ngoài ra, số tác giả khác lại tìm hiểu vai trị đáp ứng miễn dịch chế bệnh sinh viêm gan virus tiến triển xơ gan ung thư gan Trong năm đầu kỷ XXI, thử nghiệm tìm kiếm vaccin mới, đặc biệt ứng dụng vaccin gen học (DNA-HBV vaccin) phối hợp nhiều định KN khác nhằm tăng hiệu giá KT anti HBs chống lại đột biến VVGB 1.2 DỊCH TỂ HỌC VỦA BỆNH VIÊM GAN VIRUS B 1.2.1 Tình hình nhiễm virus viêm gan B giới Người ta ước tính năm giới có khoảng 50 triệu người bị nhiễm VVGB có triệu người chết bệnh liên quan đến nhiễm VVGB Hơn dân số giới nhiễm VVGB Hiện có khoảng 300 triệu người bị nhiễm VVGB mạn tính, chiếm 5% dân số giới Tình hình nhiễm VVGB thay đổi theo khu vực địa dư Tuỳ theo tỷ lệ người mang HBsAg mà người ta chia làm khu vực chính: - Vùng dịch lưu hành cao: Đơng Nam Á, Trung Quốc, Châu Phi + Tỷ lệ người có HBsAg (+): – 20 % + Tỷ lệ người có anti-HBs (+): 70 -95 % + Sự nhiễm VVGB chủ yếu xảy theo chiều dọc từ mẹ lây sang tuổi bị nhiễm từ sớm trẻ sơ sinh Do bị nhiễm tuổi cịn nhỏ nên nguy mang virus mạn tính cao Ví dụ, theo nghiên cứu Trung Quốc, tác giả ước tính nhiễm virus giai đoạn bào thai 10%, lúc sinh khoảng 40% lây nhiễm theo chiều ngang khác sau sinh có vai trị tương đối nhỏ Điều giải thích khu vực này, 5-12% phụ nữ sinh nở có HbsAg (+) 30-50% số họ có mức độ virus lưu thơng cao có HbeAg (+) HBV-DNA (+) - Vùng dịch lưu hành trung bình: Địa Trung Hải, Đơng Âu, Nga, Nam Mỹ, Trung Cận Đơng + Tỷ lệ người có HBsAg (+): 2-7% + Tỷ lệ người có anti-HBs (+): 20-50% + Kiểu lây truyền thường phối hợp, lây truyền qua đường quan hệ tình dục giữ vai trò quan trọng - Vùng dịch lưu hành thấp: Bắc Mỹ, Tây Âu, Úc + Tỷ lệ người có HBsAg (+): 0,1-0,5% + Tỷ lệ người có anti-HBs (+): 3-5% + Thường xảy người trưởng thành, lây qua đường quan hệ tình dục đường máu, gặp trẻ em 1.2.2 Tình hình nhiễm virus viêm gan B Việt Nam Việt Nam xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao VGVB Theo nghiên cứu nhiều tác giả ta có kết tỷ lệ nhiễm VVGB sau: - Hà Nội: theo Đào Đình Đức tỷ lệ HBsAg (+): 14%, anti-HBs (sau nhiễm VVGB): 50% Theo Châu Hữu Hầu cộng sự, nghiên cứu bệnh nhân đến khám bệnh viện Nhật Tân, tỉ lệ HBsAg(+) 17,8% antiHBc 60% - Thanh Hoá: tác giả Vũ Hồng Cương nghiên cứu tỷ lệ HBsAg (+) nam 14,15%, nữ 13,98% tỷ lệ anti-HBc (+) nam 26,42% nữ 24,67 % - Hải Phịng: tỉ lệ HBsAg (+) nhóm phụ nữ có thai theo tác giả Nguyễn Tuyết Nga 12,59% - Hà Tĩnh: với kỹ thuật ELISA, tác giả Đường Công Lự phát tỷ lệ HBsAg (+) cán nhân viên y tế 12,35% anti-HBs 53,36%, người bình thường 7,73% 31,36% - Thành phố Hồ Chí Minh: theo tác giả Cao Ngọc Nga, tỷ lệ HBsAg(+) người chủng ngừa 16,1% Cịn theo Nguyễn Hữu Chí nghiên cứu sinh viên Y khoa tỷ lệ 8% - Nha Trang: nghiên cứu nhân viên y tế, theo Viên Chinh Chiến: tỷ lệ HBsAg (+) 17,6% anti-HBs 70,5% - Tại Huế: Theo Ph V Lình T.T Minh Diễm (2004) tỷ lệ người 15 tuổi có HbsAg (+) 19% Theo Ngơ Viết Lộc tỉ lệ HbsAg (+) 15,8% nam: 17,9% nữ 13,7% - Đắc Lắc: sử dụng test nhanh Phamatech tỷ lệ HBsAg (+) 14,12% người làm xét nghiệm sàng lọc trước chủng ngừa 1.3 PHƯƠNG THỨC LÂY TRUYỀN CUẢ VIRUS VIÊM GAN B Có ba cách thức lây truyền chính: qua đường máu, qua quan hệ tình dục lây truyền từ mẹ sang Ngoài thống kê cho thấy 31% trường hợp viêm gan B cấp khơng có yếu tố nguy Như vậy, có vai trị nước bọt trường hợp Tuy nhiên VVGB có thật lây truyền qua nước bọt khơng cịn vấn đề cịn nhiều tranh cãi Các đề tài nghiên cứu cho thấy có yếu tố nguy lây truyền sau: can thiệp y tế có xâm nhập phẫu thuật, tiêm truyền, chữa răng, châm cứu; yếu tố sinh hoạt có nguy dùng chung dao cạo râu, làm móng tay chân; yếu tố lây truyền qua quan hệ vợ chồng, nguy lây truyền từ nam sang nữ cao từ nữ sang nam; mẹ lây truyền sang yếu tố nguy quan trọng; yếu tố lây truyền gia đình vấn đề đáng lưu ý 1.3.1 Lây truyền qua đường máu Xảy truyền máu chế phẩm máu có chứa VVGB Ở thập niên 60, nguy bị nhiễm VVGB từ việc nhận máu người bán máu cao, khoảng 50%, 60% bệnh nhân bị viêm gan sau truyền máu phát có HbsAg (+) Hiện nay, nước phát triển, nhờ xử lý tốt máu chế phẩm từ máu nên nguy khơng cịn Những năm gần đây, nước ta tăng cường vận động hiến máu tình nguyện nhằm phòng ngừa lây nhiễm truyền máu Cần lưu ý không truyền máu chế phẩm máu lây truyền virus mà cịn lây truyền qua đường tiêm chích hay thủ thuật gây sang chấn da niêm mạc mà dụng cụ không đảm bảo vô khuẩn như: phẫu thuật, nội soi tiêu hố, châm cứu, xâm mình, chữa với đối tượng tiêm chích ma tuý 1.3.2 Lây truyền từ mẹ sang Lây truyền từ mẹ sang con, hay gọi lây truyền dọc, đường lây truyền chủ yếu khu vực có dịch lưu hành cao Việt Nam Chính mà tuổi bị nhiễm thường sớm, trường hợp này, nguy trẻ trở thành người mang virus mạn tính cao dễ dẫn đến nhiều hậu nghiêm trọng Người ta cho VVGB lây truyền chủ yếu lúc sinh lây qua Người ta nghi nhận tình trạng lây truyền từ mẹ sang hai đối tượng: bà mẹ bị viêm gan cấp thời kỳ mang thai bà mẹ mang virus viêm gan B mạn tính có thai - Những trường hợp mẹ bị VGVB cấp tính có thai: + Nếu mẹ bị nhiễm VVGB cấp tính tháng đầu thai kỳ tỷ lệ truyền cho khơng đáng kể + Nếu tình trạng xảy vào tháng tỷ lệ lây truyền cho khoảng 725% + Nếu vào tháng cuối thai kỳ tỷ lệ lây nhiễm đến 60-70% Qua quan sát trên, người ta cho lây truyền VVGB từ mẹ sang qua bánh từ trước sinh mà chủ yếu sinh Tuy nhiên, số nghiên cứu khác cho thấy máu người mẹ bị nhiễm virus thấm qua go tử cung lúc mang thai lúc bóc màng rau, giữ vai trị quan trọng truyền nhiễm trước sinh Li cộng chứng minh 4/48 (8%) thai nhi bị sảy từ người mẹ có HbsAg (+) tuổi thai 20-31 tuần có chứng nhiễm virus qua - Trường hợp mẹ mang VVGB mạn tính: nghiên cứu cung cấp cớ chứng tỏ lây truyền từ mẹ sang chủ yếu xảy thời kỳ chu sinh, khơng phải trước sinh phần lớn trẻ sơ sinh nhiễm VVGB có triệu chứng (lâm sàng huyết học) từ 3-6 tháng sau sinh; lượng HBsAg thấp máu trẻ sơ sinh khiến ta nghĩ tình trạng HBsAg (+) từ mẹ truyền sang virus nhân lên sau lây truyền qua bánh HBsAg có sữa mẹ khơng có chứng cho thấy VVGB lây truyền cho bú mà chủ yếu trẻ cắn đầu vú mẹ, làm trầy sướt da Mức độ nhân đôi virus người mẹ đánh giá dựa vào: + Nồng độ HBV DNA huyết + HBeAg chứng huyết kinh điển tính lây nhiễm: Mẹ có HBeAg (+) nguy lây cho 90-100%; mẹ có HBeAg (-) nguy lây cho 5-20% Theo nghiên cứu Trung Quốc cho thấy người mẹ mang virus khoẻ mạnh, HBsAg phát 33% mẫu dịch màng ối, 50% máu rốn, 71% sữa mẹ, 95,3% dịch hút dày trẻ sơ sinh Nghiên cứu cho thấy tuổi mẹ vào lúc sinh lớn nguy trẻ nhiễm VVGB thấp, điều giải thích việc biến HBsAg (chuyển huyết thanh) tăng theo tuổi mẹ Những trẻ bị nhiễm VVGB trước tháng tuổi có nguy 80-90% trở thành người mang virus mạn tính Trong đó, trẻ bị nhiễm sau 12 tháng tuổi, người lớn, có 5-10% trở thành người mang virus mạn tính Tại Việt Nam, số nghiên cứu đường lây từ mẹ sang con: - Theo Trần Thị Lợi theo dõi 35 bé có mẹ bị HbsAg (+) cho kết là: lúc sinh, tất bé có HbsAg (-); đến tháng tuổi có 10 bé trở thành dương tính; đến tháng có tổng cộng 14 bé có HbsAg (+) 14 bé trì trạng thái 12 tháng tuổi Tỷ lệ lây truyền từ mẹ sang 40% không bảo vệ thời điểm lây chủ yếu sau sinh - Theo Đinh Thị Bình cộng sự: tỷ lệ HbsAg (+) máu rốn trẻ sinh từ bà mẹ có HbsAg (+) 23,6%, tỷ lệ lây truyền VVGB chu sinh 26,4% Mẹ có HbeAg (+) tỷ lệ truyền HBsAg cho sinh 66,7%, mẹ có anti HBe tỷ lệ 7,6% - Theo Đỗ Trung Phấn cộng nghiên cứu HBeAg khả lây truyền VVGB cho kết 61,1% trẻ sinh từ bà mẹ có HbsAg (+) HbeAg (+) có HBsAg tồn máu 12 tháng - Theo Chu Thị Thu Hà cộng khả truyền VVGB cho từ bà mẹ có HbsAg (+) 55,2% - Nghiên cứu yếu tố nguy lây truyền VVGB gia đình đơng bắc Bosnia Herzegovina cho thấy đứa trẻ bà mẹ có HbeAg (+) có nguy cao trở thành người mang virus mạn tính, đồng thời phối hợp giới tính nữ HbeAg (+) làm tăng cao vượt bậc nguy lây truyền gia đình Nhận thấy tầm quan trọng việc lây truyền VVGB từ mẹ sang con, người ta đề nhiều biện pháp nhằm ngăn chặn đường lây truyền này, mà phương pháp hiệu tạo miễn dịch chủ động thụ động cho trẻ có mẹ HbsAg (+) từ sinh Điều có hiệu bảo vệ cho trẻ lên đến 80-95% Việc sử dụng thường quy globulin miễn dịch kháng VVGB không cần thiết, nước phụ nữ mang thai không sàng lọc HBsAg Điều cần lưu ý việc tiêm chủng cần triển khai sớm 24 đầu sau sinh hiệu bảo vệ cao Ngoài ra, theo nghiên cứu Thổ Nhĩ Kỳ kiến nghị nên tiêm chủng rộng rãi cho phụ nữ trước mang thai phải khám thai để sàng lọc trước sinh Những thai phụ có HbsAg (+) HbeAg (-) nên định lượng DNA để đánh giá nguy có chiến lược dự phịng hợp lý cho 1.3.3 Lây truyền quan hệ tình dục Do tiếp xúc với tinh dịch chất tiết âm đạo Như đề cập trên, VVGB loại virus có vỏ nên nhạy cảm, dễ bị tiêu diệt tiếp xúc với mơi trường bên ngồi dễ bị lây nhiễm thông qua tiếp xúc thân mật quan hệ tình dục Người bị viêm gan cấp hay mang HBsAg mạn truyền VVGB qua đường Ở Mỹ nhiều nước phát triển đường lây truyền quan trọng Trung tâm Kiểm sốt Phịng bệnh báo cáo lây truyền qua đường quan hệ tình dục chịu trách nhiệm cho khoảng 50% trường hợp bị viêm gan B cấp tính đối tượng có yếu tố nguy tiền sử Tỷ lệ VGVB mạn tính cao người đàn ơng có quan hệ đồng giới quan hệ khác giới với nhiều bạn tình Từ năm 1980, tỷ lệ nhiễm VVGB năm người đàn ơng có quan hệ đồng giới giảm đáng kể giáo dục an tồn tình dục nhằm ngăn ngừa HIV Tuy nhiên, báo cáo Mỹ gần cho thấy lây truyền quan hệ đồng giới hay khác giới đàn ông tăng lên Nguy lây nhiễm tăng cao theo số bạn tình, số lần quan hệ tình dục, trình độ văn hoá thấp, quan hệ với gái mại dâm tiền sử bệnh lây truyền qua đường tình dục khác Lây nhiễm từ nam sang nữ nhiều gấp lần từ nữ sang nam Nguy bị nhiễm VVGB qua lần tiếp xúc không bảo vệ vào khoảng 1-3% 1.3.4 Những đường lây truyền khác Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy lây nhiễm VVGB tăng cao đối tượng mà gia đình có người bị nhiễm VVGB Lây truyền ngang đứa trẻ xảy tiếp xúc gần gủi làm virus truyền sang thơng qua vết xướt nhỏ da niêm mạc Côn trùng hút máu muỗi chứng minh véc tơ truyền VVGB động vật chứng chắn cho vấn đề người cịn thiếu Nhiều dịch tiết thể có kết dương tính với HBsAg tinh dịch nước bọt thật nơi trú ngụ virus Mặc dù DNA VVGB phát thấy nước bọt số người mang HBsAg, khơng có chứng thuyết phục cho việc VVGB lây truyền qua đường miệng Sự lây truyền xảy qua dùng chung vật dụng cá nhân dao cạo, bàn chải đánh răng, đồ chơi Theo Nguyễn Hữu Chí 27,2% gia đình Trung Quốc có người mang HbsAg (+), cha mẹ HbsAg (+) có tỷ lệ HbsAg (+) cao Cịn theo Komatsu, gia đình lây truyền mẹ - đường lây truyền lây truyền cha kiểu lây truyền phổ biến thứ hai Ngoài lây truyền anh chị em ruột tìm thấy 1.4 CHẨN ĐỐN HUYẾT THANH VIÊM GAN VIRUS B Có nhiều kỹ thuật để chẩn đoán huyết nhiễm VVGB Một số phát KT chống lại loại KN khác VVGB (anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc), số khác dùng để phát thành phần cấu trúc VVGB, KN (HBsAg, HBeAg) DNA virus Những kỹ thuật thứ chứng tỏ lây nhiễm với VVGB, loại thứ hai biểu trình tiến triển tình trạng nhiễm trùng Kết hợp điểm khác giúp đánh giá thời gian lây nhiễm mức độ nhân lên virus Dĩ nhiên biện luận tốt phối hợp triệu chứng lâm sàng sinh hoá 1.4.1 Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) HBsAg kháng nguyên bề mặt virus Nó tìm thấy hầu hết bệnh nhân bị viêm gan cấp hay mạn Sự diện huyết chứng có ý nghĩa nhiễm VVGB HBsAg tiểu thể protein không lây nhiễm, nhìn thấy kính hiển vi điện tử Nó xuất máu khoảng tuần sau nhiễm virus đạt đến nồng độ cao tương ứng với thời kỳ vàng da rõ lâm sàng sau giảm dần thường biến sau tháng (kể từ có triệu chứng lâm sàng) Nếu HbsAg (+) tồn tháng xác định tình trạng mang virus mạn tính có khoảng 5% bệnh nhân rơi vào trường hợp này, năm có khoảng 1% số HBsAg cách tự nhiên Cũng có trường hợp: 5-10% HBsAg biến sớm trước có triệu chứng lâm sàng, 28% trường hợp âm tính triệu chứng lâm sàng vừa cải thiện Do đó, HbsAg (-) khơng loại trừ tình trạng nhiễm VVGB mà phải dựa vào antiHBc HBV DNA 1.4.2 Kháng thể kháng HBsAg (anti-HBs) Anti HBs kháng thể dịch thể bảo vệ có sau nhiễm VVGB sau chủng ngừa Nó xuất sau có triệu chứng lâm sàng khoảng tháng Phần lớn bệnh nhân có anti HBs (+) tồn gần suốt đời Tuy vậy, số bệnh nhân, anti HBs tồn thoáng qua khơng xuất Do việc tầm sốt tình trạng nhiễm VVGB khơng thể dựa anti HBs Thông thường HBsAg anti HBs hai dấu ấn huyết loại trừ lẫn Tuy nhiên giai đoạn cửa sổ hai dấu ấn âm tính, lúc mà HBsAg biến anti HBs chưa xuất Trong trường hợp việc chẩn đoán nhiễm VVGB phải dựa vào anti HBc Nếu hai dấu ấn (+) VGVB thể bùng phát diện đồng thời phân typ khác Anti HBs có vai trị chẩn đốn huyết mà chủ yếu sử dụng để kiểm soát việc chủng ngừa 1.4.3 Kháng nguyên HBc Là KN cấu trúc phần vỏ trong, khơng tồn tự mà tập trung chủ yếu nhân tế bào gan bị nhiễm Trong huyết HBcAg bị bao bọc HBsAg nên khơng tìm thấy huyết 1.4.4 Kháng thể anti HBc Là dấu ấn huyết quan trọng chứng minh bệnh nhân bị nhiễm VVGB, không tạo tiêm chủng Anti HBc xuất sau HBsAg tồn nhiều năm, có suốt đời Trong giai đoạn cấp VGVB IgM anti HBc (+) nồng độ cao giảm dần giai đoạn mạn tính, lúc IgG anti HBc (+) Trong giai đoạn cửa sổ viêm gan cấp, HBsAg anti HBs chưa xuất IgM anti HBc có giá trị cho chẩn đoán, bệnh nhân HBsAg sớm Tuy nhiên khơng có chứng khả miễn dịch bảo vệ anti HBc Vì tồn dai dẳng nên người ta dùng dấu ấn để xác định nguy lây lan truyền máu Anti HBc tăng cao mà anti HBs (-) cần lưu ý tồn dai dẳng virus, chứng tỏ thể không tạo anti HBs KT có khả bảo vệ 1.4.5 Kháng nguyên HBe Có nguồn gốc gen với HBcAg, tổng hợp vượt trội giai đoạn nhân đơi virus, chứng khả lây nhiễm cao Điều đặc biệt có ý nghĩa trường hợp phụ nữ mang thai: HbeAg (+) khả lây truyền cho 90-100%, HbeAg (-) nguy lây truyền cho vào khoảng 5-20% Theo nghiên cứu Lê Minh Hồng, tỷ lệ HbeAg (+) người HbsAg (+) 37,42% theo Đào Xuân Vinh 25% Nó thường diện thống qua đợt cấp, thời gian tồn ngắn HBsAg, tồn kéo dài 10 tuần đồng nghĩa với tiến triển mạn tính HBeAg khơng có ý nghĩa mặt chẩn đốn HbsAg (+) lại có giá trị mặt tiên lượng 1.4.6 Kháng thể anti HBe Anti HBe xuất có giảm biến HBeAg Sự chuyển đổi huyết chứng tỏ nhân lên virus giảm chấm dứt, trình viêm gan giảm xuống Q trình diễn cách tự nhiên thúc đẩy liệu trình điều trị với thuốc kháng virus Trong VGVB mạn tính, diện anti HBe chứng tỏ bệnh diễn tiến tương đối lâu, thể chuyển sang giai đoạn xơ gan ung thư gan Tuy nhiên, có số trường hợp bệnh nhân có anti Hbe (+) VVGB tiếp tục nhân lên gan tiếp tục bị tổn thương Những bệnh nhân thường chứa virus đột biến trước nhân (precore mutation) nên HBeAg khơng cịn tổng hợp Các trường hợp có xu hướng tăng lên nước châu Á Nam Âu lại Mỹ Sự lựa chọn loại đột biến xảy yếu tố virus lẫn vật chủ, điều dường giúp cho virus tiếp tục nhân lên có mặt antiHBe có khả đề kháng với lamivudine trình điều trị 1.4.7 DNA virus viêm gan B HBeAg HBV DNA huyết phản ánh tình trạng nhân lên virus thời kỳ lây lan mạnh Trong HBeAg KN phản ánh chất lượng HBV DNA phản ánh số lượng trình nhân lên virus HBV DNA phát kỹ thuật PCR Kỹ thuật phát DNA VVGB máu tế bào gan HBsAg biến Đây phương pháp có độ nhạy độ đặc hiệu cao, cơng cụ lý tưởng chẩn đốn sớm xác Tuy nhiên PCR phương pháp chẩn đốn định tính nhằm phát mầm bệnh bệnh phẩm Gần với phương pháp real-time PCR phát xác số lượng HBV DNA có huyết bệnh nhân với ngưỡng 50 copies/1 ml huyết Đây thông số khách quan đáng tin cậy để thầy thuốc lâm sàng đánh giá hiệu phát đồ điều trị kháng virus thông qua biến đổi nồng độ virus huyết HBV DNA cịn có liên quan với triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân VGVB mạn tính Cụ thể, bệnh nhân VGVB mạn với HbeAg (+) có nồng độ HBV DNA cao nhóm có HbeAg (-) Đa số bệnh nhân có HbeAg (+) có HBV DNA > 105 copies/ml Nồng độ HBV DNA huyết tăng tỷ lệ thuận với hàm lượng men SGPT HBV DNA có giá trị tiên lượng tồn tuần sau có triệu chứng lâm sàng báo hiệu tiến triển sang giai đoạn mạn tính DNA HBV (+) huyết điểm tốt cho diện virus, kèm theo transaminase tăng, HBsAg (+) Ngồi ra, DNA HBV (+) chứng nhân đôi virus huyết khơng tìm thấy dấu ấn khác trường hợp: mức độ nhân lên virus thấp, đột biến precore…Vì việc xác định nồng độ HBV DNA có tính định đến đánh giá tiến triển bệnh tiêu để theo dõi kết điều trị thuốc kháng virus 1.5 DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM VVGB VGVB gây viêm gan cấp mạn với biểu lâm sàng khác Hầu hết nhiễm VVGB ban đầu khơng có triệu chứng, nhiễm virus cấp tính khơng gây tổn thương gan gây tổn thương từ nhẹ đến viêm gan bùng phát Nhiễm VVGB mạn tính xảy 2-10% xảy viêm gan mà có triệu chứng lâm sàng Diễn tiến tự nhiên bệnh tóm tắc sơ đồ sau: Viêm gan mạn liên quan đến tuổi nhiễm virus, nhiễm VVGB sớm khả chuyển sang viêm gan mạn cao, đặc biệt đối tượng trẻ sơ sinh Một trở thành người mang virus mạn khó điều trị thường tồn suốt đời Triệu chứng lâm sàng nhiễm virus mạn thường nghèo nàn thể vật chủ đáp ứng khác với giai đoạn khác Sự tương tác virus vật chủ chia làm bốn giai đoạn: giai đoạn dung nạp virus, giai đoạn đào thải, giai đoạn hoà nhập giai đoạn tái hoạt động Hai giai đoạn đầu xảy VVGB hoạt động nhân lên, giai đoạn ba tương ứng với lúc virus ngừng hoạt động giai đoạn bốn diễn số người mang mà lúc virus tái hoạt lần Giai đoạn đầu virus nhân lên mạnh, giai đoạn thường gặp bệnh nhân bị nhiễm virus từ thời kỳ sơ sinh, bệnh nhân thường khơng có triệu chứng lâm sàng tổn thương mơ học gan thường Xét nghiệm thấy men gan bình thường, HbsAg (+), HBV DNA (+) HbeAg (+) Sự chuyển huyết tự nhiên xảy giai đoạn Tuy nhiên vào cuối giai đoạn này, nhân lên virus suy yếu dung nạp miễn dịch khơng cịn Một số tế bào lympho hoạt hoá tiết cytokine viêm đóng vai trị quan trọng việc thải loại virus Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đặc hiệu với HBcAg/HBeAg dẫn đến ly giải tế bào bị nhiễm virus, lúc gan bắt đầu bị tổn thương Người mang mầm bệnh triệu chứng đến lúc xuất biểu viêm gan cấp Sau thời gian, thường nhiều năm, thể vật chủ loại bỏ trình nhân lên virus lúc gen virus hoà nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ, lúc HbeAg (-), anti Hbe (+), nồng độ HBV DNA huyết giảm xuống thấp, bệnh có dấu hiệu ổn định thoái lui Tuy nhiên, số người virus lại hoạt động trở lại họ trở thành người bị VGVB mạn tính có HbeAg (-) Thương tổn gan trình tương tác virus vật chủ, xơ gan ung thư tế bào gan nguyên phát hai di chứng nhiễm VVGB mạn Thật vậy, nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ nhiễm VVGB với ung thư gan nguyên phát Theo nghiên cứu tác giả Trần Văn Huy bệnh nhân ung thư gan nguyên phát Huế cho thấy tỷ lệ IgG anti HBc bệnh nhân ung thư gan 92%, cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, tỷ lệ HbsAg (+) nhóm 85%, HBV DNA 65,5% Tương tự, nghiên cứu tác giả Hoàng Trọng Thảng 234 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát tỷ lệ HbsAg (+) 84% Khi nghiên cứu HBV DNA mô gan bị ung thư PCR, tác giả Nguyễn Thị Vân Anh cho kết quả: tỷ lệ HBV DNA mô gan 15 bệnh nhân ung thư với cặp mồi Surface: 73,33%, polymerase: 46,66%, coro promoter: 46,66 & core: 20% Tác giả Đỗ Đại Hải nghiên cứu diễn tiến nhiễm VVGB mạn tính người Việt Nam đưa kết luận:      Giai đoạn dung nạp: lớp tuổi 1-20, lớp tuổi có khả lây nhiễm cao Giai đoạn thải loại virus: lớp tuổi 20-40, lớp thường có tổn thương gan Giai đoạn hồ nhập: lớp tuổi 40, lớp tuổi có nguy biến chứng gan Tỷ lệ HBsAg tự nhiên hàng năm thấp: 1,2% Tỷ lệ chuyển huyết tự nhiên năm 9,6% Lớp tuổi 20-40 men gan tăng có tỷ lệ chuyển huyết cao Tỷ lệ viêm gan mạn VVGB biểu xét nghiệm sinh hố 16,8% nhóm bệnh nhân HbeAg (+), nhóm có tỷ lệ viêm gan mạn cao gấp lần so với nhóm HbeAg (-) Xơ gan ung thư gan xảy lớp tuổi 40 1.6 CHẨN ĐOÁN CÁC THỂ LÂM SÀNG  1.6.1 Viêm gan vi-rút B cấp Biểu lâm sàng phong phú, thể điển hình thường có giai đoạn gồm:  Thời kỳ ủ bệnh: thay đổi từ vài tuần đến tháng, thường im lặng khơng có biểu lâm sàng    Thời kỳ tiền vàng da: kéo dài từ 3-10 ngày, lâm sàng bật với triệu chứng sốt nhẹ khoảng 38-390C, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, đau tức vùng hạ sườn phải Thời kỳ vàng da (toàn phát): xuất vàng da, vàng mắt nước tiểu đậm màu, kéo dài 1-3 tuần Các triệu chứng thời kỳ tiền vàng da có giảm chưa Khám thực thể phát gan lớn bờ sườn, mềm ấn đau, lách lớn tìm thấy khoảng 10-20%, khơng có dấu hiệu tăng áp cửa Các biểu cận lâm sàng gồm có: SGOT SGPT tăng lần bình thường, có cao xuất sớm trước có vàng da 2-3 ngày giảm dần sau 5-7 ngày Bilirubin lên đến 20 mg% Thời kỳ hồi phục: thường bắt đầu vào tuần lễ thứ tư kể từ vàng da Bệnh nhân ăn ngon miệng hơn, cảm giác mệt mỏi giảm nhiều, tiểu nhiều, rối loạn cận lâm sàng trở bình thường Tỷ lệ tử vong VGSV cấp khoảng 1%, nhiên người lớn tuổi tỷ lệ cao Theo nghiên cứu Trần Xuân Chương, VGVB cấp bệnh nhân nam chiếm đa số so với nữ (76,7% so với 23,3%), đa số bệnh nhân 40 tuổi (73,3%), tỷ lệ HbeAg (+) chiếm 43,3% 1.6.2 Người mang vi rút viêm gan B Gồm có tiêu chuẩn sau:  HBsAg (+) tháng  HbeAg (-), anti HBe (+)  HBV DNA huyết < 105 copies/ml  SGOT/SGPT bình thường Sinh thiết gan khơng có biểu viêm gan 1.6.3 Viêm gan vi rút B mạn tính  Là bệnh có viêm nhiễm hoại tử mạn tính VVGB gây Bệnh chia làm hai thể VGSVB mạn tính với HbeAg (+) HbeAg (-) gồm tiêu chuẩn sau:  HBsAg (+) tháng  HBV DNA huyết > 105 copies/ml  SGOT/SGPT gia tăng đợt hay kéo dài Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn tính 1.6.4 Bệnh viêm gan vi rút B khỏi  Có nghĩa trước nhiễm VVGB, khơng cịn chứng virus, hố sinh, mô học xác nhận mắc bệnh hay bị nhiễm virus hoạt động Tiêu chuẩn dạng lâm sàng là:  HBsAg (-)  HBV DNA (-) SGPT bình thường 1.7 ĐIỀU TRỊ  1.7.1 Điều trị viêm gan vi rút B cấp VGSV B cấp thường không cần thiết phải điều trị thuốc đặc hiệu, đa số bệnh nhân khỏi bệnh cách tự nhiên, cần cho bệnh nhân nghỉ ngơi, dinh dưỡng, tránh thuốc có hại cho gan Vai trị quan trọng người thầy thuốc theo dõi, phát hiện, điều trị kịp thời biến chứng Việc sử dụng sớm thuốc kháng virus cần thiết khoảng 1% bệnh nhân, trường hợp viêm gan cấp thể bùng phát hay hệ thống miễn dịch thể bị suy giảm 1.7.2 Điều trị viêm gan vi rút B mạn Trong điều trị bệnh VGSV B mạn, việc chọn lựa bệnh nhân để điều trị quan trọng Đó bệnh nhân bị viêm gan mạn hoạt động vừa nặng Những bệnh nhân có nồng độ SGPT tăng vừa tăng cao nồng độ HBV DNA thấp khả đáp ứng với điều trị cao nguy kháng thuốc thấp Ngược lại, bệnh nhân bị viêm gan B mạn nhẹ với SGPT HBV DNA huyết bình thường tăng nhẹ đáp ứng với điều trị nguy kháng thuốc cao Vì vậy, trước định điều trị, nên theo dõi bệnh nhân vài tháng để đánh giá tiến triển bệnh, đặc biệt bệnh nhân viêm gan B mạn với HbeAg (-) Các tiêu chuẩn cần thiết để định điều trị:  HBsAg tồn tháng  HBV DNA huyết > 105 copies/ml  SGPT cao lần bình thường hay cao thấp bất thường kéo dài  Sinh thiết gan thấy thương tổn gan kiểu VGVB mạn tính tính cơng Tiêu chuẩn định thường bị từ chối Mục tiêu điều trị kìm hãm nhân lên virus từ dẫn đến chuyển đổi huyết bệnh nhân có HbeAg (+), đồng thời phụ trợ cho việc đưa men gan trở bình thường cải thiện mơ học gan Mục tiêu cuối chuyển đổi HBs miễn giảm bệnh hoàn toàn lâu bền Những nghiên cứu gần chứng minh điều trị giúp làm giảm nguy tiến triển đến xơ gan ung thư tế bào gan Một số thuốc điều trị như: Interferon alfa, Peginterferon alfa, nucleoside như: Lamivudin, Adefovir, Entercavir… Điều trị nucleoside thường phải kéo dài thời gian điều trị để trì ức chế virus Sự chuyển đổi huyết HBeAg dùng để định thời gian trì điều trị với nucleoside Người ta nghiên cứu thấy bệnh nhân điều trị với Interferon alfa có khả HBsAg nhiều gấp lần bệnh nhân không điều trị Theo dõi thời gian dài (từ 1-11 năm, trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg (+) 71% đáp ứng điều trị lâu dài HBsAg trở thành âm tính Ngược lại, bệnh nhân điều trị nucleoside năm, tỷ lệ HBsAg trở âm khơng cao so với nhóm khơng điều trị Việc phối hơp điều trị Interferon alfa nucleoside cần nghiên cứu Đối với chủng virus kháng Lamivudin, thuốc Tenofovir, LB80380, Clevudine thuốc hứa hẹn Phối hợp chất tương tự nucleoside dường khơng tăng hiệu ức chế virus, làm giảm đề kháng thuốc 1.8 DỰ PHÒNG BỆNH VIÊM GAN VIRUS B 1.8.1 Vaccin ngừa viêm gan virus B Từ năm 1980 vaccin phòng VVGB có mặt thị trường giới Cho đến hệ vắc xin VGVB tùy theo tính chất KN HBsAg  Vaccin hệ thứ nhất: điều chế HBsAg từ huyết tương người nhiễm VVGB (gồm có: HBsAg, pre-S1, pre-S2, DNA virus)   Vaccin hệ 2: gọi vắc xin tái tổ hợp sử dụng đoạn gen mã hóa HBsAg sản xuất phương pháp nuôi cấy từ nấm men E.coli (gồm HBsAg, pre-S) Một số vắc xin loại như: ENGERIX-B, H.BVaxII, RecombivaxUB Vaccin hệ 3: tái tổ hợp nuôi cấy từ tế bào trứng chuột cống vàng Trung Quốc Nó chứa đủ nhóm định KN HBsAg, pre-S1, pre-S2 Ngồi cịn có vaccin DNA sử dụng virus lành tính tổng hợp KN thể, vắc xin peptide tổng hợp (đang nghiên cứu) Sự phát triển vắc xin nhằm mục đích tăng cường đáp ứng tạo KT với nồng độ cao, bảo đảm an toàn, bảo vệ tránh đột biến HBsAg Tiêm chủng phòng nhiễm VVGB đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng chiến lược đắn mang lại nhiều lợi ích Do Việt Nam nước nằm vùng dịch tể, theo nghiên cứu chưa áp dụng chương trình tiêm chủng tỷ lệ nhiễm VVGB cao Cụ thể tỷ lệ HBsAg (+) trẻ nhỏ (9 -18 tháng) 12,5%, trẻ 4-6 tuổi 18,4%, vị thành niên 20,5% người lớn 18,8% Tuy nhiên hiệu đáp ứng miễn dịch giao động lớn cá nhân Hiệu lực bảo vệ anti HBs đối tượng chủng ngừa VVGB có liên quan đến tuổi, giới, cân nặng Ngồi ra, thời gian tồn anti HBs sau tiêm chủng khác nhau, tùy thuộc vào loại vắc xin, đối tượng tiêm, lứa tuổi, liều tiêm mức độ tiếp xúc với VVGB người tiêm chủng Đáng lưu ý có 5-10% người khơng tạo đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa với vắc xin hệ thứ Đồng thời nhắc lại mũi tiêm KT giảm xuống làm cho ký ức miễn dịch phục hồi nhanh chóng Vì vậy, tiến hành định lượng anti HBs trước sau tiêm chủng cần thiết giúp đánh giá khả miễn dịch trước sau chủng ngừa 1.8.2 Kết sau tiêm chủng Ngưỡng đánh giá anti HBs có hiệu sau chủng ngừa  10 UI/L Tỷ lệ đáp ứng sau chủng ngừa thay đổi theo nghiên cứu tác giả: theo Nguyễn Hữu Chí Đinh Dạ Lý Hương 50-70%; Tại Huế, theo nghiên cứu Nguyễn Thị Cự hiệu giá KT sau chủng ngừa vaccin VGVB hệ thứ cho kết 30,6% trẻ có đáp ứng KT mức bảo vệ Khi đánh giá hiệu giá kháng thể antiHBs sau chủng ngừa Hepavax-gene, tác giả Trần Thị Minh Diễm cho kết quả: tỷ lệ có anti HBs >10 mIU/ml 80%, tỷ lệ anti HBs (+) cao nhóm 11-20 tuổi 1.8.4 Tạo miễn dịch thụ động Globulin miễn dịch viêm gan B (HBIG) bào chế từ huyết tương người có nồng độ kháng thể bề mặt cao (Anti - HBs) tạo miễn dịch tạm thời nên phải dùng phối hợp với vắc xin HBIG định trường hợp bị phơi nhiễm trẻ sơ sinh từ mẹ có HBsAg (+), người bị đâm chích phải vật dụng vừa dùng cho người bị nhiễm VVGB kim tiêm, xâm mình, châm cứu, xỏ lổ tai…; người vừa giao hợp với người bị nhiễm VVGB định dùng HBIG bàn cải nên khuyên dùng HBIG phải dùng sớm sau phơi nhiễm thường vịng 48 không ngày Thường dùng từ 2-3 liều cách 30 ngày Riêng trẻ sơ sinh sản phụ có HBsAg (+), theo nghiên cứu cho thấy trẻ tiêm HBIG sớm vịng 12 sau sinh nguy nhiễm VVGB giảm xuống đến 95%, với điều trị này, bà mẹ cho bú mà an toàn cho trẻ Khi nghiên cứu hiệu biện pháp phối hợp can thiệp tiêm phòng HBIG vaccin viêm gan B cho trẻ bà mẹ có HBsAg (+) vịng 24 sau sinh Hà Nội, tác giả Chu Thị Thu Hà cho kết quả: 0,74% trẻ có HBsAg (+), 99,26% khơng phát nhiễm VVGB, 81,5% trẻ có đáp ứng mức độ bảo vệ  ... HBsAg (+) tháng  HbeAg (-), anti HBe (+)  HBV DNA huyết < 105 copies/ml  SGOT/SGPT b? ?nh thường Sinh thiết gan khơng có biểu viêm gan 1.6.3 Viêm gan vi rút B mạn tính  Là b? ??nh có viêm nhiễm hoại... sang hai đối tượng: b? ? mẹ b? ?? viêm gan cấp thời kỳ mang thai b? ? mẹ mang virus viêm gan B mạn tính có thai - Những trường hợp mẹ b? ?? VGVB cấp tính có thai: + Nếu mẹ b? ?? nhiễm VVGB cấp tính tháng đầu... Dĩ nhiên biện luận tốt phối hợp triệu chứng lâm sàng sinh hoá 1.4.1 Kháng nguyên b? ?? mặt virus viêm gan B (HBsAg) HBsAg kháng nguyên b? ?? mặt virus Nó tìm thấy hầu hết b? ??nh nhân b? ?? viêm gan cấp hay