Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học các phức chất của Zn(II), Cu(II) với thiosemicacbazon benzanđehit và dẫn xuất N(4)- phenyl của nó : Luận văn ThS. Hóa học: 60 44 01 13

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ QUYÊN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC PHỨC CHẤT CỦA Zn(II), Cu(II) VỚI THIOSEMICACBAZON BENZANDEHIT VÀ DẪN XUẤT THẾ N(4) – PHENYL CỦA NÓ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2014 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Thị Quyên TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC PHỨC CHẤT CỦA Zn(II), Cu(II) VỚI THIOSEMICACBAZON BENZANDEHIT VÀ DẪN XUẤT THẾ N(4) – PHENYL CỦA NĨ Chun ngành: Hóa vơ Mã Số: 60440113 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Trịnh Ngọc Châu Hà Nội - 2014 LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trịnh Ngọc Châu, giao đề tài trực tiếp hướng dẫn em suốt trình thực luận văn Em xin chân thành cảm ơn tập thể thầy cô giáo mơn Hóa Vơ - Khoa Hóa học, BGH, Phòng sau Đại học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc Gia Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn cán nghiên cứu thuộc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn thầy cô Ban giám hiệu, thầy cô, anh chị em trường THPT Hoàng Quốc Việt - Bắc Ninh tạo điều kiện giúp đỡ động viên em suốt khóa học Hà Nội, tháng 10 năm 2014 Tác giả luận văn Nguyễn Thị Quyên MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.1.1 Thiosemicacbazit thiosemicacbazon .3 1.1.2 Phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon 1.2 MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG .9 1.3 GIỚI THIỆU VỀ KẼM VÀ ĐỒNG 12 1.3.1 Giới thiệu chung 12 1.3.2 Khả tạo phức .13 1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT 15 1.4.1 Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại .15 1.4.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 17 1.4.3 Phương pháp phổ khối lượng 20 1.4.4 Phương pháp phổ hấp thụ electron (UV - Vis) 21 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM .26 2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM 26 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 26 2.1.2 Hóa chất .26 2.1.3 Kỹ thuật thực nghiệm 27 2.2 TỔNG HỢP PHỐI TỬ VÀ PHỨC CHẤT .30 2.2.1 Tổng hợp phối tử Hthbz, Hpthbz .30 2.2.2 Tổng hợp phức chất .31 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 3.1 Kết phân tích hàm lượng kim loại phức chất 34 3.2 Phổ hồng ngoại phối tử Hthbz, Hpthbz phức chất chúng với Zn(II) Cu(II) 34 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H 13C phối tử Hthbz Hpthbz 39 3.4 Phổ cộng hưởng từ proton phức chất Zn(thbz)2 Zn(pthbz)2 46 3.5 Phổ khối lượng phức chất M(thbz)2 M(pthbz)2 (M: Zn(II) Cu(II)) 48 3.6 Phổ hấp thụ electron các phối tử phức chất Cu(thbz)2 Cu(pthbz)2 53 3.7 Kết nghiên cứu hoạt tính kháng sinh phối tử phức chất 56 KẾT LUẬN 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 DANH MỤC CÁC BẢNG TT Tên bảng Trang 1.1 Các dải hấp thụ thụ phổ IR thiosemicacbazit 16 1.2 Bảng tách số hạng lượng trường đối xứng khác 24 2.1 Các hợp chất cacbonyl thiosemicacbazon tương ứng 31 2.2 Các phức chất, màu sắc số dung mơi hịa tan chúng 33 3.1 Kết phân tích hàm lượng kim loại phức chất 34 3.2 Một số dải hấp thụ đặc trưng phổ hấp thụ hồng ngoại 37 phối tử Hthbz, Hpthbz phức chất chúng với Zn(II), Cu(II) 3.3 Các tín hiệu cộng hưởng phổ 1H - NMR Hth 40 3.4 Các tín hiệu cộng hưởng phổ 13C - NMR Hth 40 3.5 Các tín hiệu cộng hưởng phổ 1H - NMR Hpth 41 3.6 Các tín hiệu cộng hưởng phổ 13C - NMR Hpth 41 3.7 Các tín hiệu cộng hưởng phổ 1H - NMR bz 41 3.8 Các tín hiệu cộng hưởng phổ 13C - NMR bz 41 3.9 Quy kết tín hiệu cộng hưởng phổ 1H, 13C – NMR 45 phối tử Hthbz Hpthbz 3.10 Quy kết tín hiệu cộng hưởng phổ 1H - NMR phức 48 chất Zn(thbz)2 Zn(pthbz)2 3.11 Khối lượng mol phức chất dãy M(thbz)2 M(pthbz)2 50 theo công thức phân tử giả tưởng thực nghiệm 3.12 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử 51 phổ khối lượng phức chất Zn(thbz)2 3.13 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử 52 phổ khối lượng phức chất Cu(thbz)2 3.14 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử 52 phổ khối lượng phức chất Cu(pthbz)2 3.15 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử 53 phổ khối lượng phức chất Cu(pthbz)2 3.16 Các cực đại hấp thụ phổ UV-Vis phối tử phức chất 55 3.17 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 56 DANH MỤC CÁC HÌNH TT Tên hình Trang 1.1 Một số phức chất thiosemicacbazon hai 1.2 Một số phức chất thiosemicacbazon 1.3 Phức chất thiosemicacbazon 1.4 Cấu trúc tinh thể hai phức chất Zn(II), Cu(II) với 1-phenyl-3- 14 metyl-4benzoyl-5pyrazon 1.5 Phức chất Zn(II), Cu(II) với số thiosemicacbazon 14 3.1 Phổ hấp thụ hồng ngoại phối tử Hthbz 35 3.2 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất Zn(thbz)2 35 3.3 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất Cu(thbz)2 35 3.4 Phổ hấp thụ hồng ngoại phối tử Hpthbz 36 3.5 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất Zn(pthbz)2 36 3.6 Phổ hấp thụ hồng ngoại phức chất Cu(pthbz)2 36 3.7 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) thiosemicacbazit (Hth) 37 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (chuẩn) thiosemicacbazit (Hth) 37 3.9 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) N(4) – phenyl 40 thiosemicacbazit (Hpth) 3.10 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C (chuẩn) N(4) – phenyl 41 thiosemicacbazit (Hpth) 3.11 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) benzanđehit (bz) 41 3.12 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C benzanđehit (bz) 41 3.13 Phổ cộng hưởng từ proton phối tử Hthbz 42 3.14 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C phối tử Hthbz 42 3.15 Phổ cộng hưởng từ proton phối tử Hpthbz 43 3.16 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C phối tử Hpthbz 43 3.17 Phổ cộng hưởng từ proton phức chất Zn(thbz)2 46 3.18 Phổ cộng hưởng từ proton phức chất Zn(pthbz)2 47 3.19 49 Phổ khối lượng phức chất Zn(thbz)2 3.20 Phổ khối lượng phức chất Cu(thbz)2 49 3.21 Phổ khối lượng phức chất Zn(pthbz)2 50 3.22 Phổ khối lượng phức chất Cu(pthbz)2 50 3.23 Phổ hấp thụ electron Hthbz Cu(thbz)2 54 3.24 Phổ hấp thụ electron Hpthbz Cu(pthbz)2 54 CÁC KÝ HIỆU VÀ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN H - NMR: Phổ cộng hưởng từ proton 13 C - NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C IR, FT-IR: Phổ hấp thụ hồng ngoại MS: Phổ khối lượng ESI - MS: Phổ khối lượng ion hóa phun electron IC50: nồng độ ức chế 50% MIC: nồng độ ức chế tối thiểu MBC: nồng độ diệt hết khuẩn tối thiểu Hth: thiosemicacbazit Hpth: N(4)-phenyl thiosemicacbazit H2N NH NH C S bz: benzanđehit Hthbz: thiosemicacbazon benzanđehit Hình 3.21 Phổ khối lượng phức chất Zn(pthbz)2 Hình 3.22.Phổ khối lượng phức chất Cu(pthbz)2 Khối lượng mol phức chất tỉ số m/z pic ion phân tử thu phổ khối lượng phức chất liệt kê Bảng 3.11 Bảng 3.11 Khối lượng mol phức chất dãy M(thbz)2 M(pthbz)2 theo công thức phân tử giả định thực nghiệm Phức chất M m/z ([M + H]+) Phức chất M m/z ([M + H]+) Zn(thbz)2 420 421 Zn(pthbz)2 572 573 Cu(thbz)2 419 420 Cu(pthbz)2 571 572 50 Trên phổ khối lượng phức chất xuất pic có tỉ số m/z với cường độ cao ứng khối lượng phân tử phức chất tương ứng cộng thêm đơn vị Điều chứng tỏ mảnh ion phân tử tạo thành proton hóa phân tử phức chất Vùng có m/z ([M + H]+) khơng có pic có cường độ đáng kể nên kết luận phức chất đơn nhân, khơng bị polime hóa điều kiện ghi phổ Trong điều kiện này, hai phức chất Cu(II) bền so với hai phức chất tương ứng Zn(II) Để khẳng định thêm công thức phân tử phức chất, tiến hành so sánh giá trị lý thuyết thực nghiệm cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử phức chất Trong đó, giá trị lý thuyết giá trị tính tốn theo phần mềm isotope distribution caculator trang web: http://www.sisweb.com/mstools/isotope theo công thức phân tử giả thiết phức chất, giá trị thực nghiệm thu thực tế phổ Kết thu phức chất phức chất công thức phân tử phức chất đưa Bảng 3.12, 3.13, 3.14 3.15 Bảng 3.12 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử phổ khối lượng phức chất Zn(thbz)2 ZnC16H16N6S2 m/z Cường độ tương đối(%) Lý thuyết Thực tế 420 33,77 38,84 421 74,2 70,72 422 100 100 423 25,52 30,37 424 89,91 83,25 425 18,83 22,47 426 44,32 55,22 427 1,06 0,51 51 Bảng 3.13 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử phổ khối lượng phức chất Cu(thbz)2 CuC16H16N6S2 m/z Cường độ tương đối (%) Lý thuyết Thực tế 419 100 100 420 21,31 24,15 421 55,59 62,52 422 11,44 13,63 423 5,32 5,59 424 0,91 1,29 425 0,18 0,11 426 0,02 0,25 Bảng 3.14 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử phổ khối lượng phức chất Zn(pthbz)2 ZnC28H24N6S2 m/z Cường độ tương đối (%) Lý thuyết Thực tế 572 100 100 573 34,41 28,77 574 72,02 65,37 575 31,79 20,79 576 50,72 41,28 577 16,72 10,40 578 7,62 2,46 579 1,92 0,10 52 Bảng 3.15 Cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử phổ khối lượng phức chất Cu(pthbz)2 CuC28H24N6S2 m/z Cường độ tương đối (%) Lý thuyết Thực tế 571 100 100 572 34,41 46,6 573 59,18 63,97 574 18,93 25,90 575 7,27 8,97 576 1,71 1,30 577 0,34 2,03 Qua biểu đồ đưa Bảng 3.12, 3.13, 3.14 3.15 ta thấy cường độ tương đối pic đồng vị cụm pic ion phân tử lý thuyết thực nghiệm với công thức phân tử phức chất phù hợp Điều cho phép khẳng định lần tồn phức chất đơn nhân, khơng bị polime hóa 3.6 Phổ hấp thụ electron các phối tử phức chất Cu(thbz)2 Cu(pthbz)2 Trong phổ UV - Vis phối tử phức chất xuất dải ứng với bước chuyển nội phối tử, vùng tử ngoại khoảng 250 - 350 nm với cường độ hình dạng gần giống Điểm khác biệt rõ nét vùng nhìn thấy, khoảng từ 430 - 700 nm Các dải hấp thụ đặc trưng cho chuyển điện tích phức chất Đây chứng cho việc phối tử vào cầu phối trí ion kim loại Phổ hấp thụ electron phối tử Hthbz, Hpthbz phức chất Cu(II) với chúng biểu diễn Hình 3.23, 3.24 53 Hình 3.23 Phổ hấp thụ electron Hthbz Cu(thbz)2 Hình 3.24 Phổ hấp thụ electron Hpthbz Cu(pthbz)2 Phổ phức chất phối tử tương ứng hoàn tồn khác hình dạng phổ, số lượng, vị trí cường độ cực đại hấp thụ Điều chứng tỏ thiosemicacbazon vào cầu phối trí Cu(II) Trong phổ phối tử có cực đại vùng sóng ngắn (nhỏ 400 nm) phổ phức chất có dải hấp thụ vùng sóng dài - vùng tử ngoại gần vùng trông thấy Tuy nhiên dải yếu vai phổ Đây dải hấp thụ ứng với bước chuyển d - d phức chất với phối trí Cu(II) Các cực đại hấp thụ phổ UV - Vis phức chất phối tử biểu diễn Bảng 3.16 54 Bảng 3.16: Các cực đại hấp thụ phổ UV-Vis phối tử phức chất Hthbz Cu(thbz)2 Hpthbz Cu(pthbz)2 Quy gán 250, 302 298, 348 255, 325 304 Chuyển nội phối tử 389 - - 425 - 464 561 - - - - 663 Bước sóng (nm) Chất Chuyển d-d Phổ hấp thụ electron phức chất vng phẳng giải thích giản đồ mức lượng có liên kết π Theo đó, phức chất vng phẳng chứa lưu huỳnh thioglicolat, thiosemicacbazit thường có dải hấp thụ ứng với chuyển d - d: 1A1g→ 1A2g, 1A2g→ 1B1g, 1A1g→1Eg tương ứng khoảng 420, 510 625 nm Các dải hấp thụ bước sóng nhỏ thuộc bước chuyển π - π* nội phối tử Phổ phức chất nghiên cứu có số cực đại hấp thụ vùng sóng ngắn (năng lượng cao), dải chuyển điện tích L - M khoảng 575 – 599 nm Ngồi ra, phổ phức chất Cu(thbz)2 cịn có dải chuyển 425nm 561 nm, phổ phức chất Cu(pthbz)2 464 nm 663 nm Điều cho phép giả thiết cấu hình phức chất vuông phẳng Từ tất kết phân tích hàm lượng kim loại phức chất, phổ hấp thụ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton 1H, phổ hấp thụ electron phổ khối lượng đưa công thức cấu tạo chung phức chất tổng hợp sau: 55 R: H, C6H5; M: Zn Cu 3.7 Kết nghiên cứu hoạt tính kháng sinh phối tử phức chất Kết thử hoạt tính kháng sinh vi sinh vật kiểm định 06 mẫu, gồm: 02 mẫu phối tử 04 mẫu phức chất Zn(thbz)2, Zn(pthbz)2, Cu(thbz)2 Cu(pthbz)2 dòng vi khuẩn Gram (+), dòng vi khuẩn Gram (-) dòng nấm liệt kê Bảng 3.17 Bảng 3.17 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định Mẫu µg/ml) Nồng độ gây chết nửa (IC50, Tên chủng vi sinh vật kiểm định Gram (+) Gram (-) Nấm Lac Bac Sta Sal Esc Pse Can Hthbz >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Zn(thbz)2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Cu(thbz)2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Hpthbz >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Zn(pthbz)2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Cu(pthbz)2 26,32 23,17 5,47 >128 >128 >128 >128 Lac: Lactobacillus fermentum, Bac: Bacillus subtilis, Sta : Staphylococcus aureus, Sal : Salmonella enterica, Esc : Escherichia coli, Pes: Pseudomonas aeruginosa, Can: Candida albican 56 Trong 06 mẫu thử có mẫu Cu(pthbz)2 có hoạt tính số loại vi khuẩn: Lactobacillus fermentum (IC50 = 26,32µg/ml), Bacillus subtilis (IC50 = 23,17µg/ml), Staphylococcus aureus (IC50 = 5,47µg/ml) Như vậy, kết nghiên cứu hoạt tính sinh học phức chất thiosemicacbazon tổng hợp cho phép hy vọng phức chất sử dụng làm đối tượng nghiên cứu y, dược học để tìm kiếm khả ứng dụng chúng thực tế Kết đóng góp liệu cho việc nghiên cứu mối quan hệ cấu tạo hoạt tính sinh học hợp chất sở thiosemicacbazon 57 KẾT LUẬN Đã tổng hợp 02 phối tử Hthbz, Hpthbz 04 phức chất tương ứng chúng với Zn(II) Cu(II) có dạng ML2 (M: Zn, Cu; L: thbz, pthbz) Xác định công thức phân tử phức chất dựa phương pháp phân tích hàm lượng kim loại phương pháp phổ khối lượng là: ZnC16H16N6S2, CuC16H16N6S2, ZnC28H28N6S2, ZnC28H28N6S2 Từ kết phân tích hàm lượng kim loại phức chất, phổ hấp thụ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C, 1H phổ hấp thụ electron, ta đưa giả thiết cấu tạo chung phức chất tổng hợp sau: R: H, C6H5; M: Zn Cu Kết thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm cho thấy phức chất có khả kháng vi sinh vật đem thử tốt so với phối tử tự Trong có phức chất Cu(pthbz)2 có khả kháng 3/7 chủng khuẩn nấm đem thử với số IC50 nhỏ Kết thử hoạt tính sinh học mở hướng sử dụng số phức chất, đặc biệt Cu(pthbz)2 làm đối tượng nghiên cứu y, dược học để tìm khả ứng dụng chúng thực tế, đồng thời cung cấp phần nhỏ liệu thực nghiệm cho lĩnh vực nghiên cứu mối quan hệ cấu tạo - hoạt tính sinh học hợp chất sở thiosemicacbazon 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tiếng Việt Trịnh Ngọc Châu (1993), Luận văn phó tiến sĩ Hố học, Trường đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Nguyễn Hoa Du (2008), “Tổng hợp nghiên cứu phức chất Cu(II), Zn(II) với thiosemicacbazon glucozơ, bis-thiosemicacbazon 4,5-điphenyl propanđion-1,3”, Hóa học ứng dụng, (10), tr 41-43 Trần Thị Đà, Nguyễn Hữu Đĩnh (2006), Phức chất: Phương pháp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Lê Chí Kiên (2006), Hóa học phức chất, Nhà xuất đại học quốc gia Hà Nội Hoàng Nhâm (2005), Hố học Vơ cơ, Tập 3, Nhà xuất giáo dục Dương Tuấn Quang (2002), Luận văn tiến sĩ Hoá học, Viện Hoá học, Trung tâm khoa học Tự nhiên Công nghệ quốc gia Thái Dỗn Tĩnh (2008), Cơ chế phản ứng hố học hữu cơ, Tập 3, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, tr - 53 Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp vật lý ứng dụng hoá học, Nhà xuất Đại học Quốc gia Phan Thị Hồng Tuyết (2007), Luận văn Tiến Sĩ Hóa học, Viện Hóa học, Viện khoa học cơng nghệ Việt Nam II Tiếng Anh 10 Akinchan N.T, Drozdzewski PP.M, Holzer W (2002), “Syntheses and spectroscopic studies on zinc (II) and mercury (II) complexes of isatin-3thiosemicarbazone”, Journal of Molecular Structure, 641, pp 17 – 22 11 Andreas J Kesel, (2011), “Broad-spectrum antiviral activity including human immunodeficiency and hepatitis C viruses mediated by a novel retinoid thiosemicarbazone derivative”, European Journal of Medicinal Chemistry, 46, pp 1656-1664 59 12 B Prathima, Y Subba Rao, S Adinarayana Reddy, Y.P Reddy, A Varada Reddy (2010), “Copper(II) and nickel(II) complexes of benzyloxybenzaldehyde-4phenyl-3-thiosemicarbazone, Synthesis, characterization and biological activity, Spectrochimica”, Acta Part A, 77, pp 248–252 13 Bikshandarkoil R Srinivasan, Pallepogu Raghavaiah, V.S Nadkarni (2013), “Reinvestigation of growth of urea thiosemicarbazone monohydrate crystal”, Spectrochimica Acta, 112, pp 84–89 14 Casas J.S, Castanõ M.V, Garcίa-Tasende M.S, Sánchez A, Sordo J, Touceda A (2005), “Zn(II) pyrazolonate complexes obtained by metal-induced cyclization of thiosemicarbazones: Crystal structures and spectroscopic properties”, Polyhedron, 24, pp - 15 Chad N Hancock, Luke H Stockwin, Bingnan Han, Raymond D Divelbiss, Jung Ho Jun, Sanjay V Malhotra, Melinda G Hollingshead, Dianne L Newton (2011), “A copper chelate of thiosemicarbazone NSC 689534 induces oxidative/ER stress and inhibits tumor growth in vitro and in vivo”, Free Radical Biology & Medicine, 50, pp 110–121 16 Dmitra Kovala - Demertzi, Alexandros Alexandratos, Athanassios Papageorgiou (2008), “Synthesis, characterization, crystalstructures, invitro and invivo antitumor activity of palladium (II) and zinc (II) complexes with 2-formyl and 2-acetyl pyridine N(4)-1-(2-pyridyl)-piperazinyl thiosemicarbazone”, Polyhedron, 27, pp 2731 - 2738 17 Duraippandi Palanimuthu, Ashoka G Samuelson (2013), “Dinuclear zinc bis(thiosemicarbazone) complexes: Synthesis, in vitro anticancer activity, cellular uptake and DNA interaction study”, Inorganica Chimica Acta, 408, pp 152–161 18 E Viđuelas-Zahínos, F Luna-Giles, P Torres-García, M.C Fernández- Calderón (2011), “Co(III), Ni(II), thiosemicarbazone: activity”, European Journal of Medicinal Chemistry, 46, pp 150-159 19 Hussain Reddy K., Prasad N.B.L, Sreenivasulu Reddy T (2003), “Analytical properties of 1-phenyl-1,2-propanedione-2-oxime thiosemicarbazone: simultaneous 60 spectrophotometric determination of copper(II) and nickel(II) in edible oils and seeds”, Talanta, 59, pp 425 - 433 20 Ilknur Babahan, Fatih Eyduran, Esin Poyrazoglu Coban, Nil Orhan, Didem Kazar, Halil Biyik (2014), “Spectroscopic and biological approach of Ni(II), Cu(II) and Co(II) complexes of 4-methoxy/ethoxybenzaldehyde thiosemicarbazone glyoxime”, Spectrochimica Acta, 121, pp 205–215 21 Janardhan Reddy, “Spectrophotometric Rajesh determination Kumar, of zinc Ramachandraiah in foods using (2007), N-ethyl-3- carbazolecarboxaldehyde-3-thiosemicarbazone: Evaluation of a new analytical reagent”, Food Chemistry, 101, pp 585 - 591 22 Javier Garcia - Tojal, LuisLezama, Jose Luis Pizarro, Maite Insausti (1999), “Spectroscopic and magnetic properties of copper(II) complexes derived from pyridine-2-carbaldehyde thiosemicarbazone Structures of [Cu(NO3)(C7H8N4S)- (H2O)](NO3) and [{Cu(NCS)( C7H7N4S)}2]”, Polyhedron, 18, pp 3703 - 3711 23 Jesús Gismera M., Antonia Mendiola M., Jesús Rodriguez Procopio (1998), “Copper potentiometric sensors based on copper complexes containing thiohydrazone and thiosemicarbazone ligands”, Analytica Chimica Acta, 404, pp.143 - 149 24 Kusaï Alomar, Anne Landreau, Magali Allain, Gills Bouet (2013), “Synthesis, structure and antifungal activity of thiophene-2,3-dicacboxaldehyde bis(thiosemicacbazone) and niken(II), copper(II) and cadmium(II) complexes: Unsymmetrical coordination mode of nikel complex”, Journal of Inorganic Biochemistry, 126, pp 76-83 25 Kusaï Alomar, Anne Landreau, Marie Kempf, Mustayeen A Khan (2010), “Synthesis, crystal structure, characterization of zinc(II), cadimium(II) complexes with 3-thiophene aldehyde thiosemicacbazone (3TTSCH) Biological activities of (3TTSCH) and its complexes”, Journal of Inorganic Biochemistry, 104, pp 397 – 404 61 26 Leuteris Papathanasis, Mavroudis A Demertzis, Paras Nath Yadav (2004), “Palladium(II) and platinum(II) complexes of 2-hydroxy acetophenone N(4)ethylthiosemicarbazone - crystal structure and description of bonding properties”, Inorganica Chimica Acta, 357, pp 4113-4120 27 Marisa Belicchi Ferrari, Corrado Pelizzi, Giorgio Pelosi (2002), “Preparation, characterization and X-ray structures of 1- methylisatin 3-thiosemicarbazone copper, nickel and cobalt complexes”, Polyhedron, 21, pp 2593 - 2599 28 Marthakutty Joseph , Mini Kuriakose , M.R Prathapachandra Kurup (2006) “Structural, antimicrobial and spectral studies of copper (II) complexes of 2-benzoyl pyridine N(4)-phenylthiosemicarbazone”, Polyhedron, 25, pp 61-70 29 Mehmet (2001), “Synthesis and characterization of copper(II), nickel(II), cadmium(II), cobalt(II) and zinc(II) complexes with 2-Benzoyl-3-hydroxy-1naphthylamino-3-phenyl-2-propen-1-on”, Turk J Chem, 25, pp 181-185 30 Mohammad Akbar Ali, Aminul H Mirza, Jy D Chartres , Paul V Bernhardt (2011), “Synthesis, characterization and X-ray crystal structures of sevencoordinate pentagonal-bipyramidal zinc(II), cadmium(II) and tin(IV) complexes of a pentadentate N3S2 thiosemicarbazone”, Polyhedron, 30, pp 299–306 31 Mostapha Jouad El., Magali Allain, Mustayeen A Khan., Gilles M.Bouet (2005), “Structural and spectral studies of nickel(II), copper(II) and cadmium (II) complexes of 3-furaldehyde thiosemicarbazone”, Polyhedron, 24, pp 327 - 332 32 Pandimuni Kalpaga Suganthy, Rupesh Narayana Prabhu, Venugopal Shamugham Sridevi, (2013), “Nickel(II) thiosemicarbazone complex catalyzed Mizoroki–Heck Reaction”, Tetrahedron Letters, 54, pp 5695–5698 33 Rakesh Kumar Mahajan, Walia T.PP.S., Sumanjit (2005), “The versatility of salicylaldehyde thiosemicarbazone in the determination of copper in blood using adsorptives tripping voltammetry”, Talanta, 67, pp 755 - 759 34 Rebekka Hueting, Richard Tavaré, Jonathan R Dilworth, Gregory E Mullen (2013), “Copper-64 radiolabelling of the C2A domain of synaptotagmin I using a 62 functionalised bis(thiosemicarbazone): A pre- and post-labelling comparison”, Journal of Inorganic Biochemistry, 128, pp 108–111 35 Rohith PP.John, Sreekanth A., Rajakannan V (2004), “New copper(II) complexes of 2-hydroxyacetophenone N(4)- substituted thiosemicarbazones and polypyridyl co-ligands: structural, electrochemical and antimicrobialstudies”, Polyhedron, 23, pp 2249 - 2559 36 Rupesh Narayana Prabhu, Rengan Ramesh (2012), “Catalytic application of dinuclear palladium(II) bis(thiosemicarbazone) complex in the Mizoroki-Heck reaction”, Tetrahedron Letters, 53, pp 5961–5965 37 Rupesh Narayana Prabhu, Rengan Ramesh (2013), “Synthesis and structural characterization of palladium(II) thiosemicarbazone complex: application to the Buchwald–Hartwig amination reaction”, Tetrahedron Letters,54, pp 1120–1124 38 Seena E.B and Prathapachandra Kurup M.R (2007), “Spectral and structural studies of mono - and binuclear copper(II) complexes of salicylaldehyde N(4)substituted thiosemicarbazones”, Polyhedron, 26 , pp 829 - 836 39 Subrata Kumar Deya, Bappaditya Baga, Dilip Kumar Deyb, V Gramlichc, Yadong Lid (2003), “ Synthesis and Characterization of Copper(II) and Zinc(II) Complexes Containing 1-Phenyl-3-methyl-4-benzoyl-5-pyrazolone”, Naturforsch, 58b, pp 1009-1014 40 Suja Krishnan, Laly K., Prathapachandra Kurup M.R (2010), “Synthesis and spectral investigations of Mn(II) complexes of pentadentate bis(thiosemicarbazones)”, Spectrochimica Acta, Part A, 75, pp 585 – 588 41 Sumita Naskar, Subhendu Naskar, Heike Mayer-Figge, William S Sheldrick, Montserrat Corbella, Javier Tercero, Shyamal Kumar Chattopadhyay (2012), “Study of copper(II) complexes of two diacetyl monooxime thiosemicarbazones: Xray crystal structure and magneto-structural correlation [Cu(dmoTSCH)Cl]2_H2O (dmoTSCH = monoanion of diacetyl monooxime thiosemicarbazone)”, Polyhedron, 35, pp 77–86 63 of 42 Tatjana PP Stanojkovic, Dimitra Kovala-Demertzi, Alexandra Primikyri (2010), “Zinc(II) complexes of 2-acetyl pyridine 1-(4-fluorophenyl)-piperazinyl thiosemicarbazone: Synthesis, spectroscopic study and crystal structures - Potential anticancer drugs”, Journal of Inorganic Biochemistry, 104, pp 467 - 476 43 Tudor Rosu, Elena Pahontu, Simona Pasculescu, Rodica Georgescu, Nicolae Stanica, Adelina Curaj, Alexandra Popescu, Mircea Leabu (2010), “Synthesis, characterization antibacterial and antiproliferative activity of novel Cu(II) and Pd(II) complexes with 2-hydroxy-8-R-tricyclo[7.3.1.0.2,7] tridecane-13-one thiosemicarbazone”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45, pp 1627–1634 44 Wangshu Yu, LeiShi, GuangquanHui, FenglingCui (2013), “Synthesis of biological active thiosemicarbazone and characterization of the interaction with human serumalbumin”, Journal of Luminescence, 134, pp 491–497 64