Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4 aminoquinazoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGUYỄN THỊ NGA NGHIÊN c ửu TỔN G HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ, CHĨNG ALZHEIMER CỦA CÁC HỢÍP CHẤT LAI CHỬA KHUNG 4-AMINOQUINAZOLINE Chuyên ngành: Hóa học h ữu co* Mã số: 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Vũ Quố c Trung TS Lê Nhật Thùy Giang HÀ NỘI - 2020 LỜ CAM Đ OAN Tôi xin c am đoan c ơng trình nghiên c ứu khoa họ c độc lập riêng hướng dẫn PGS TS Vũ Quốc Trung TS Lê Nhật Thùy Giang Các kết số liệu nêu luận án trung thực chưa công bố nghiên cứu khác Toàn thơng tin trích dẫn luận án rõ nguồn gốc xuất xứ Hà Nộ i, ngày tháng năm 2020 Tá c gi ả uậ n n NCS Nguyễn Thị Nga LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn thầy c ô hướng dẫn khoa học PGS.TS Vũ Quố c Trung (Trường Đại họ c Sư phạm Hà Nội) TS Lê Nhật Thùy Giang (Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công Nghệ Việt Nam) giao đề tài, trực tiếp định hướng giúp đỡ em trình thực Luận án Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, người truyền đam mê nghiên cứu, người g iúp đỡ em vật chất ủng hộ em tinh thần suốt q trình hồn thành Luận án Em xin chân thành cảm ơn tập thể Phòng Hóa dược, TS Đặng Thị Tuyết Anh, Ths Hồng Thị Phương, Ths Nguyễn Tuấn Anh iúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học Công Nghệ, tập thể thầy cơ, anh chị phịng ban Học viện Khoa học Công Nghệ tạo điều kiện iúp đỡ em suốt trình nghiên cứu sinh Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô, anh chị bạn NCS viện Hóa học giảng dạy giúp đỡ em suốt trình họ c tập Học viện Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Cao đẳng Y tế Hà Nội, Phòng Tổ chức cán bộ, Khoa Khoa họ c c cán bộ, giảng viên Bộ mơn Hóa tạo điều kiện thuận lợi thời gian công việ để m họ tập n hiên ứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, b ố mẹ , chồng c on bạn b è giúp đỡ em hoàn thành Luận án Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2020 Tác giả luận án Nguyễn Thị Nga DANH MỤC CÁC c HỮ VIÉ T TẮT c c ph ưtm g ph p sắc ký TLC Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng Column CC Chromatography: Sắc ký c ột c c ph ưtm g ph p ph ổ HRMS ESI-MS High resolution Mass Sp e ctros c opy: Phổ khối lượng phân giải cao Ele ctrospray Ionization Mass Sp e ctros c opy: Phổ khối ion hóa phun điện IR H-NMR Infrare d Sp e ctros c opy: Phổ hồng ng oại Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectros copy: Phổ c ộng hưởng từ hạt nhân proton 13 C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ c ộng hưởng từ hạt nhân c arb on 13 s: singlet m: multiplet Các dòn g tế bào un g EC50 IC50 KB Hep-G2 Lu-1 Hela HT-29 PC3 B16 A549 A2780 MCF-7 518A2 8505C d: doublet dt: doublet triplet t: triplet dd: double doublet th kh i n i ệm i ên qua n Nồng độ 50% tác dụng tối đa Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử Tế bào ung thư b iểu mô Tế b ung thư g an Tế bào un thư phổi Tế un thư ổ tử cung Tế b ung thư ruột kết Tế b ung thư tiền liệt tuyến Tế un thư da Tế un thư phổi Tế un thư uồng trứng Tế b ung thư vú Tế un thư da q: quartet Tế b ung thư tuyến giáp MGC803 Tế b ung thư da Bcap-37 Tế bào ung thư b iểu mô cổ tử cung HL-60 Tế b ung thư m áu EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì VEGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô mạch máu AD Bệnh Azheimer AChE Enzyme acetylcholinesterase AChEI Chất ức chế enzyme acetylcholinesterase TKs Tyrosine Kinase HDAC Histon deaxetylase ATM Enzym ataxia telangiectasia mutated Các kí hiệu khác A Hồi lưu rt Nhiệt độ phòng THF Tetrahydrofuran AZT Zidovudin DMF Dimethylformamide DIPEA N,N-Diisopropylethylamine DMF-DMA N,N-dimethylformamid dimethyl acetal DANH MỤC SƠ ĐỒ So* đồ Tên so* đồ Trang Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 4-aminoquinazoline b ằng phương pháp chlorine D Bảng Ụ Tên bảng BẢ Trang Bảng Hoạt tính g ây độ C tế b Của C áC hợp Chất quinazoline hợp Chất lai 111 Bảng Hoạt tính ứC Chế AChE Của C áC hợp Chất quinazoline hợp Chất lai 111 Bảng 3.8 Dự đo án tính Chất dượC động học hợp chất lai 148a, 149a,b, 150a,b 111 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang MỤC LỤC NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN DANH MỤC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO 122 123 124 Giang Le-Nhat-Thuy, Nga Nguyen Thi, Hai Pham-The, Tuyet Anh Dang Thi, Huong Nguyen Thi, Sa Nguyen Hoang, Tuyen Van Nguyen Synthesis and biological evaluation of novel quinazoline-triazole hybrid compounds with potential use in Alzheimer’s disease Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30 (18), 127404 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Viswanadha, V P.; An overview of targeted cancer therapy Biomedicine 2015, 5(4), 19-28 [2] Nicole, W H.; Vathany, K.; Eleftherios, P D.; George, M Y.; Gregory, J T.; Louis, V.; Ziqiang, Z.; Suzanne, K R.; The Use of Targeted Therapies for Precision Medicine in Oncology Clinical Chemistry, 2016, 62 (12), 15561564 [3] Dan, W.; Feng, G.; Quinazoline derivatives: synthesis and bioactivities Chem Cent J, 2013, 7, 95-101 4] Saraswathi, T Ph; Palanirajan, V K.; Quinazoline Marketed drugs A Review Research in Pharmacy, 2011, 1(1), 1-21 [5] Elaine, V.; A Beginner's Guide to Targeted Cancer Treatments Jonh Wiley @Sons Ltd, 2018, 15-20 [6] Dhillon, S.; Gefitinib: a review of its use in adults with advanced non-small cell lung cancer Target Oncol, 2015, 10(1), 153-170 [7] Greenhalgh, J; Bagust, A.; Boland, A.; Dwan, K.; Beale, S.; Hockenhull, J.; Proudlove, C.; Dundar, Y.; Richardson, M; Dickson, R; Mullard, A; Marshall, E.; Erlotinib and gefitinib for treating non-small cell lung cancer that has progressed following prior chemotherapy Health Technol Assess, 2015, 19(47), 1-134 [8] Frampton, J E.; Lapatinib: a review of its use in the treatment of HER2- overexpressing, trastuzumab-refractory Advanced or metastatic breast cancer, 2009, 22, 69(15), 21-25 [9] Tappenden, P.; Carroll, C.; Hamilton, J.; Kaltenthaler, E.; Wong, R.; Wadsley, J.;Moss, L; Balasubramanian, S.; Cabozantinib and vandetanib for unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer A systematic review and economic model, 2019, 23(8), 124-144 [10] Sharma, S V.; Bell, D W.; Settleman, J.; Haber, D A.; Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer Nat Rev Cancer, 2007, 7, 169-172 [11] Gefitinib Chandregowda, V.; Rao, G V.; Reddy, G.C.; Improved Synthesis of and Erlotinib Hydrochloride - Anticancer Agents Synthetic Communications, 2007, 37(19), 3409-3415 [12] Avizienyte, E.; Ward, R A.; Garner, A P.; Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitors and the impact of drug combinations Biochem J, 2008, 15, 415(2), 197-206 [13] Li, Y B.; Wang, Z Q.; Yan, X.; Chen, M W.; Bao, J L.; Wu, G S.; Gee, Z M.; Zhou, D M.; Wang, Y T.; Li, R T ; A new irreversible EGFR inhibitor, exhibits prominent anti-tumor and anti-angiogenesis activities Cancer Lett, 2013 , 340, 88-92 [14] Huang, S.; Li, C.; Armstrong, E A.; Peet, C R.; Saker, J.; Amler, L.C.; Sliwkowski, M X.; Harari, P M.; Dual targeting of EGFR and HER3 with MEHD7945A overcomes acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation Cancer Res, 2013, 15, 73(2), 824-33 [15] Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot Org Lett, 2018, 20, 3083-3087 [16] Biswadip, B.; Kadaiahgari, C., Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent ACS Omega 2018, 31116, 134-142 [17] Kraege, S., Stefan, K., Juvale, K., Ross, T., Willmes, T., & Wiese, M The combination of quinazoline and chalcone moieties leads to novel potent heterodimeric modulators of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 117, 212229 [18] Xiong Cai, Hai-Xiao, Z.; Jing, W.; Jeffrey, F.; Hui, Q.; Ling, Y.; Cheng, L.; Rudi, B; Changgeng, Q.C Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi- Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer J Med Chem 2010, 53, 2000-2009 [19] Hope, W.W., Lewis, R.; Smith, J.A Clinical Primer: Potential Hepatic Complications with Triazole Therapy, USA: University of WisconsinMadison School of Medicine and Public Health, School of Pharmacy, and School of Nursing and Fallon Medica LLC 2010 [20] Mahmoud, M.R.; Abou-Elmagd, W.S.I.; El-Shahawi, M.M.; Hekal, M.H.; Novel Fused and Spiro Heterocyclic Compounds Derived from 4-(4-Amino5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phthalazin-1(2H)-one Eur Chem Bull, 2014 , (7), 723-728 [21[ Jassim I.K.; Fayad, A.A.; Jassim, W.K Synthesis and Characterization of Some Substituted Heterocyclic Compounds and Evaluation of Biological Activity Kerbala J Pharma Sci 2011, 2, 228-240 [22] Laurence J Preclinical data on the antiretroviral activity of AZT AIDS Patient Care STDS, 1996, 10, 208-209 [23] Mattson, D.M.; Ahmad, I.M.; Dayal, D ; et al Cisplatin combined with zidovudine enhances cytotoxicity and oxidative stress in human head and neck cancer cells via a thiol-dependent mechanism Free Radic Biol Med, 2009, 46, 232237 [24] Wagner, C.R.; Ballato, G.; Akanni , A.; et al Potent Growth Inhibitory Activity of Zidovudine on Cultured Human Breast Cancer Cells and Rat Mammary Tumors Cancer Res, 1997, 57, 2341-2345 [25] Falcone, A.;Lencioni, M.; Brunetti, I.; Pfanner, E.; Allegrini G; Antonuzzo, A ; Andreuccetti, M.; Malvaldi, G.; Danesi, R.; Del Tacca, M.; Conte, P F.; Maximum Tolerable Doses of Intravenous Zidovudine in Combination With 5- fluorouracil and Leucovorin in Metastatic Colorectal Cancer Patients Clinical Evidence of Significant Antitumor Activity and Enhancement of Zidovudine-Induced DNA Single Strand Breaks in Peripheral Nuclear Blood Cells Ann Oncol, 1997, 8(6), 45539 [26] Gálvez, J.; Polo S.; Inuasty, B.; Gutiérrez, M, Cáceres, D.; Alzate- Morales , J.H.; De-la-Torre, P.; Quirsoga , J Design, facile synthesis, and evaluation of novel spiro- and pyrazolo[1,5-c]quinazolines as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA studies Comput Biol Chem 2018, 74, 218-229 [27] Zeng, L.; Bin, W.; Jin, Q.H.; Shi, L H.; Tian, M.O.; Jia, H.T 2-(2- indolyl-)- 4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling 2012, 5, 583-592 [28] Vlad, E G.; Ann, A.; Mich Quinazoline derivatives as acetylcholnesterase inhibitor Related U.S Application Data 1994 [29] Li, Z.; Wang, B.; Hou, J.Q.; Huang, S.L.; Ou, T.M.; Tan, J.H.; An, L.K.; Li, D.; Gu, L.Q, Huang, Z.S 2-(2-indolyl-)-4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling J Enzyme Inhib Med Chem 2013, 28, 583 [30] Mohamed, T.; Rao, P P N.; 2,4-Disubstituted Quinazolines as amyloid- p aggregation inhibitors with dual Cholinesterase inhibition and antioxidant properties: Development and structure -activity relationship (SAR) studies Eur J Med Chem, 2017, 126, 823 [31] Munoz-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease- Modifying therapies for Alzheimer’s dis e as e Curr M e d Chem, 2008, 15, 2433 [32] Mohammadi, Kh; Saeedi, M.; Zafarghandi, N.S.; Mahdavi, M.; Sabourian, R ; Razkenari, E.K.; Alinezhad, H.; Khanavi, M Potent acetylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, biological evaluation, and docking study of acridone linked to 1,2,3-triazole derivatives Eur J Med Chem 2015, 6, 92, 799-806 [33] Mantoani, S.P.; Chierrito, T P.; Vilela, A.F.; Cardoso, C.L.; Martínez , A.; Carvalho, I.; Novel Triazole-Quinoline Derivatives as Selective Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors Molecules 2016, 5, 21(2), pii: E193 [34] PGS-TSKH Hồng Minh Thảo Hóa học hợp chất dị vòng Nhà xuất giáo dục 2004 [35] PGS-TS Phan Thanh Sơn Nam Hóa Dị Vịng Nhà xuất Đại Học Quốc Gia 2010 [36] Nguyễn Văn Hiếu Ung thư học Nhà xuất Y học Hà Nội 2015 [37] Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J J Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity Med.Chem 2010, 53, 8089-8103 [38] Kunes, J., Bazant, J., Pour, M., Waisser, K., Slosarek, M., Janota, J.; Quinazoline derivatives with antitubercular activity IL Farmaco, 2000, 55(11-12), 725729 [39] Schleiss, M.; Eickhoff, J.; Auerochs, S.; Leis, M.; Abele, S.; Rechter, S.; Choi Y.; Anderson, J.; Scott, G.; Rawlinson, W.; Michel, D.; Ensminger, S.; Klebl, B ; Stamminger, T.; Marschall, M.; Protein kinase inhibitors of the quinazoline class exert anti-cytomegaloviral activity in vitro and in vivo Antiviral Res, 2008, 79(1), 4961 [40] Alafeefy, A M.; Kadi, A A.; Al-Deeb, O A.; El-Tahir, K E H.; Al- jaber N.A.; Synthesis, analges ic and antiinflammatory evaluation of some novel quinazoline derivatives.; Eur J Med Chem, 2010, 45(11), 4947-4952 [41] Matsuno, K.; Seishi, T.; Nakajima, T.; Ichimura, M.; Giese, N A.; Yu, J C.; Oda S.; Nomoto, Y.; Potent and selective inhibitors of platelet-derived growth factor receptor phosphorylation Part 4: relationships for substituents structure-activity on substituted(thio)carbamoyl)-1- the quinazoline moiety of 4-[4-(N- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13(18), 3001-3004 [42] Verhaeghe, P.; Dumètre, A.; Ducros, C.C.; Hutter S., Laget, M.; Fersing, C.; Prieri, M.; Yzombard, J.; Sifredi, F.; Rault, S.; Rathelot, P.; Vanelle, P.; Azas, N.; 4- Thiophenoxy-2-trichloromethyquinazolines display in vitro selective antiplasmodial activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(19), 6003-6006 [43] Chandrika, M.P.; Yakaiah, T.; Rao, A.R.R.; Narsaiah, B.; Reddy, N.C.; Sridhar, V.; Rao, J.V Synthesis of novel 4, 6-disubstituted quinazoline derivatives, their antiinflammatory and anti-cancer activity (cytotoxic) against U937 leukemia cell lines Eur J Med Chem, 2008; 43(4), 846-852 [44] Zhu, L.; Jin, J.; Liu, C.; Zhang, C.; Sun Y.; Guo Y.; Fu D.; Chen, X.; Xu, B.; Synthesis and biological evaluation of novel quinazoline-derived human Pin1 inhibitors Bioorg Med Chem, 2011, 19(9), 2797-2807 [45] Robins, D.R.; Wu, Y.M.; Lin, S.F.; Theprotein tyrosine kinase family of the human genome Oncogene, 2000, 19, 5548-5557 [46] Hubbard, S.R.; TillProtein, J.H.; Tyrosine kinase structure and function An Rev Biochem, 2000, 69, 373-398 [47] Aude, I.; Segaliny; Marta, T.G; Marie, F.H.; Dominique, H.; Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers Journal of Bone 0ncology^2015, 4(1), 1-12 [48] Schlessinger ,J Cell signaling by receptor tyrosine kinases Cell, 2000, 103(2), 211-225 [49] Paul, M K.; Mukhopadhyay, A K Tyrosine kinase-role and significance in cancer Int JMedSci, 2004, 1(2), 101-115 [50] Lemmon, M A.; Schlessinger, J.; Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases Cell, 2010, 141(7), 1117-1134 [51] Rini, B I ; VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma The Oncologist, 2005, 10(3), 191-197 [52] Shawver, L K.; Slamon, D.; Ullrich.; A Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy Cancer Cell, 2002, 1(2), 117-123 [53] Mendelsohn, J.; Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy-the fourth annual Joseph H Burchenal American Association for Cancer Research Clinical Research Award Lecture Clin Cancer Res, 2000, 6(3), 747-753 [54] Rammohan, A.; A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review World J Gastrointest Oncol, 2012, 5(6), 102-108 [55] Graus, P D.; Beerli, R R.; Daly, J M.; Hynes, N E ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling EMBO J, 1997, 16(7), 1647-1655 [56] Olayioye, M A.; Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members Breast Cancer Res, 2001, 3(6), 134-142 [57] Cheng, W.; Yuan, Y.; Qui, N.; Peng, P.; Sheng, R.; Hu, Y.; Identification of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potent EGFR inhibitors both under normoxia and hypoxia Bioorg Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 22, 6796-6805 [58] Haghighijoo, X.; Firuzi, O.; Hemmateenejad, B.; Emami, S.; Edraki, N.; Miri, R.; Synthesis and Biological Evaluation of QuinazolinoneBased Hydrazones with potential us e in Alzheimer’s dis e as e Bioorg Chem, 2017, 74,126 [59] Najafi, Z.; Mahadavi,M.; Saeedi, M.; Karimpuor-Razkenari, E.; Asatouri, R.; Vafadarnejad, F.; Moghadam, F H.; Khanavi, M.; Sharifzadeh, M.; Akbaradeh, T.; Novel tacrine-1,2,3-triazole hybrids: In Vitro, in Vivo Biolagical evaluation and docking study of Cholinesterase inhibitors Eur J Med Chem, 2017, 125, 1200 [60] Galvez, J.; Polo, S.; Insuasty, B.; Gutierrez, M.; Cacares, D.; Alzate- Morales, J H.; De-la- Torre, P.; Quiroga, J.; Design, Facile synthesis, and evaluation of Novel Spiro-And Pyrazolo [1,5-c] quinazoline as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA Studies Comp Biol Chem, 2018, 74, 218 [61] Aakley, H.; Cole, S L.; Logan, S.; Maus, E.; Shao, P.; Crafrt, J.; Guillozet-Bongaarts, A.; Ohno, M.; Disterhoft, J.; Van, E.L.; Berry, R.; Vassar, R.; Intraneuronal fi-Amyloid Aggregates, Neurodegeneration, and Neuron Loss in Transgenic Mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: Potential factors in Amyloid Plaque formation J Neurosci, 2006, 26, 10129 [62] Danira, Mirjana, B L.; Selina, W.; Charles, H ; Ivana, D.; Jovanov, M.; B.; Luc, B.; Rohan, S.; Giuseppe, D.G.;_Tau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer's Disease and Other Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies Biomolecules, 2016, 6, 6(1), [63] Bush, A I.; The Metal Theory of Alzheimer’s Disease J Alzheimers Dis, 2013, 33, 277 [64] Robert, A.; Liu, Y.; Nguyen, M.; Meunier, B.; Regulation of Copper and Iron Hom e ostasis by M etal Che lators: A Possib l e Chemotherapy for Alzhe im er’s Disease Acc Chem Res, 2015, 48, 1332 [65] Mattson, M P.; Tomaselli, K J.; Rydel, R E.; Calcium- destabilizing and Neurodegenerative Effects of Aggregated Beta-Amyloid Peptide Are Attenuated by Basic FGF Brain Res, 1993, 621, 35 [66] Ferreira-Vieira, T H.; Guimaraes, I M.; Silva, F R.; Ribeiro, F M Alzheimer's Disease: Targeting the Cholinergic System Curr Neuropharmacol, 2016, 14, 101 [67] Jaen, J C.; Gregor, V E.; Acetylcholinesterase inhibition by fused dihydroquinazoline compounds Bioorganic& Medical Chemistry Letters, 1996, 6(6), 737-742 [68] Downes, G B., Granato, M.; Acetylcholinesterase function is dispensable for sensory neurite growth but is critical for neuromuscular synapse stability Developmental biology; 2004, 270(1), 232-245 [69] Bajda, M ; Wi? c kowska, A ; Structure-based search for new inhibitors of cholinesterases International journal of molecular sciences, 2013, 14(3) 56085632 [70] Muno-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease - modifying therapies for Alzheimer’s disease Curr Med Chem, 2008, 15, 2433 [71] Bartolucci, C.; Haller, L A.; Jardis, U.; Fels, G.; Lamba, D.; Probing torpedo californica acetylcholinesterase catalytic gorge with two novel bis-functional galanthanmine derivatives ACS J Med Chem, 2010, 53, 745 [72] Dvir, H.; Silman, I.; Harel, M.; Rosenberry, T L.; Sussmana, J L.; Acetylcholinesterase: From 3D structure tofunction Chem biol interact, 2010, 187, 10 [73] Rogers, S L.; Doody, R.S.; Mohs, R.C.; Friedhoff, L.T.; Donepezil Improves cognition and global function in Alzheimer disease: A 15 - week, double-blind, placebo-controlled study Donepezil study group.Arch interm Med, 1998, 158, 1021 [74] Bar-On, P.; Millard, C B.; Harel, M.; Kinetic and Structural Studies on the Interaction of Cholinesterases with the Anti-Alzheimer Drug Rivastigmine Biochemistry, 2002, 41, 3555 [75] Raskind, M.A.; Peskind, E.R.; Wesselm, T.; Yuan, W Galantamine in AD: A -month randomized, placebo-controlled trial with 6-month extension The Galatamine USA-1 study group Nerology, 2000, 54, 2261 [76] John, W.; Pelley, Ph D.; Elsevier's Integrated Biochemistry eBook, 2007 [77] Peter, A.; Julie, C.; Kristopher, R.; Enzyme Inhibiton Chemistry libree, 2019 [78] Đỗ Quý Hải Công nghệ ứng dụng enzym, Nxb Đại học Huế, 2006 [79] Itoh, T.; Mase, T.; Direct synthesis of hetero-biary compounds containing an unprotected NH2 group via Suzuki-Miyaura reaction Tetrahedron Lett, 2005, 46, 3573-3582 [80] Muijlwijk-Koezen, J E.; Timmerman, H.; Goot, H.; Menge, W M.; Frijtag, D K.; Groote, M.; IJzerman, A P J.; Discovery of simplified N2-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as novel adenosine receptor antagonists: Efficient synthetic approaches, biological evaluations and molecular docking studies Med Chem, 2000, 43, 2227-2234 [81] Feng, J.; Wu, X Efficient synthesis of 2-arylquinazolin-4-amines via a copper- catalyzed diazidation and ring expansion cascade of 2-arylindoles Org Biomol Chem 2015, 13, 106-126 [82] Yang, X.; Liu, H.; Fu, H.; Qiao, R.; Jiang, Y.; Zhao, Y Efficient Copper- Catalyzed Synthesis of 4-Aminoquinazoline and 2,4-Diaminoquinazoline Derivatives Syn.lett 2010, 101, 1231-1238 [83] Wang, Y.; Wang, H.; Peng, J.; Zhu, Q Palladium-Catalyzed Intramolecular C(sp2)-H Amidination by Isonitrile Insertion Provides Direct Access to 4- Aminoquinazolines from N-Arylamidines Org Lett 2011, 13, 4604-4611 [84] Jia, F.; Zhou, Z.; Xu, C.; Cai, Q.; Li, D.; Wu Expeditious synthesis of 2- phenylquinazolin-4-amines via a Fe/Cu relay-catalyzed domino strategy Org Lett 2015, 17, 4236-4240 [85] Marvania, B.; Lee, P.C.; Chaniyara, R.; Dong, H.; Suman, S.; Kakadiya, R.; Chou, T.C.; Lee, T.C.; Shah, A.; Su, T.L Design, synthesis and antitumor evaluation of phenyl N-mustard-quinazoline conjugates Bioorg Med Chem 2011, 19, 1987-1998 [86] Garofalo, Yadav, M.R.; Grande, F.; Chouhan, B.S.; Naik, P.P.; Giridhar, R.; A.; Neamati, N.Eur J Cytotoxic potential of novel 6,7- dimethoxyquinazolines Med Chem 2012, 48, 231-239 [87] Feng Li, Yiqing, F.; Qingqing, M.; Wenhua, L.; Zhiming, L.; Quanrui, W.; Fenggang, T An efficient construction of quinazolin-4(3H)-ones under microwave irradiation Arkivoc, 2007 (i) 40-50 [88] Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J Design,Synthesis, and DNA -Binding of N-Alkyl (anilino) quinazoline Derivatives J Med Chem 2010, 53, 8089-8103 [89] Vanelle, P., Kabri, Y., Crozet, M., & Redon, S One-Pot Chemoselective Synthesis of 2,4,6,8-Tetrasubstituted Quinazolines via Microwave-Assisted Consecutive Bis-SNAr/Bis-Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions Synthesis, 2014, 46(12), 1613-1620 [90] Malose, J M.; Hugues, K P.; Yee, S Ch.; Synthesis and In Vitro Cytotoxicity of the 4-(Halogenoanilino)-6 bromoquinazolines and Their 6-(4Fluorophenyl) Substituted Derivatives as Potential Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Pharmaceuticals, 2017, 10, 87-93 [91] Tarek, M.; Mandeep, K.; Mann, P N R Application of quinazoline and pyrido[3,2-d]pyrimidine templates to design multi-targeting agents in Alzheimer's disease RSC Advances, 2017, 7(36), 22360-22368 [92] Knesl, P.; RoseLling, D.; Jordis, U.; Improved synthesis of substituted 6,7dihydroxy-4-quinazolineamines: Tandutinib, erlotinib and gefitinib Molecules, 2006, 11, 286-297 [93] Chandregowda, V.; Rao, G.V.; Reddy, G.C Improved synthesis of gefitinib and erlotinib hydrochloride - anticancer agents Synthetic communication, 2007, 37, 3409-3415 [94] Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot Org Lett 2018, 20, 3083-3087 [95] Dewal, S.; Deshmukh, B.M.; Bhanage; Molecular Iodine Catalysed Benzylic sp3 C-H Bond Amination for the synthesis of 2-Arylquinazolines from 2Aminobenzaldehydes, 2-Aminobenzophenones and 2-Aminobenzyl Alcohols, Synlett, 2018; 29(07), 979-985 [96] Mani, R.;Yi-Hung, L.; Shie-Ming, P.; Shiuh-Tzung, L Synthesis of Substituted Quinazolin-4(3H)-imines from Aryldiazonium Salts, Nitriles and 2Cyanoanilines via A Metal-Free Tandem Approach Org Lett 2017, 19, 5840-5843 [97] Xiang, S.; Chao, Ch.; Yong, W.; Junjie, Ch.; Zhenbang, L.; Ming, Li, One-pot synthesis of quinazoline derivative via[2+2+2] cascade annulation of diaryliodonium salts and two nitriles, Chemical Communication, 2013, 49(60), 6752 [98] Fichtali, M.; Chraibi, F.E.; Aroussi, A.; Ben-Tama, E.M.E Hadrami, K.F Benbrahim, S.E Stirib Synthesis of some 1,2,3-triazoles derivatives and evaluation of their antimicrobial activity Der Pharma Chem, 2016, 8, 236242 [99] Mahboobi, S.; Sellmer, A.; Winkler, M.; Eichhorn, E.; Pongratz, H.; Ciossek, T.; Beckers,T.; Novel Chimeric Histone Deacetylase Inhibitors: A Series of lapatinib Hybrides as Potent Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER2), and Histone Deacetylase Activity Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(24), 85468555 [100] Antipenko, L N.; Karpenko, A V.; Kovalenko, S I.; Katsev, A M.; Komarovska, P E Z.; Novikov, V P.; Synthesis, Cytotoxicity by Bioluminescence Inhibition, Antibacterial and Antifungal Activity of ([1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin2-ylthio)carboxylic Acid Amides Arch Pharm; 2009, 9, 245-250 [101] Tony, F.; Christoph, R.; Mohammad, M.; Ibrahim, J B.; Corina, H Synthesis of Novel Hybrids of Quinazoline and Artemisinin with High Activities against Plasmodium falciparum, Human Cytomegalovirus, and Leukemia Cells ACS ACS Omega, 2017, 2, 2422-2431 [102] Biswadip, B.; Kadaiahgari, Ch.; Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S.; Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent ACS Omega, 2018, 31116, 134-16142 [103] Min, J.; Gui, K.; Suryadevara, P K.; Zhu, F.; Holbrook, G.; Chen, Y.; Feau, C ; Young, B M.; Lemoff, A.; Connelly, M C.; Kastan, M B.; Guy, R K.; Optimization of a Novel Series of Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase Inhibitors as Potential Radiosensitizing Agents J Med Chem, 2016, 59, 559-577 [104] Abraham, R T.; Cell Cycle Checkpoint Signaling Through the ATM and ATR Kinases Genes Dev, 2001, 15, 2177-2196 [105] Zhang, Y.; Tortorella, M D.; Liao, J.; Qin, X.; Chen, T.; Luo, J.; Guan, J.; Talley, J J.; Tu, Z Synthesis and Evaluation of Novel Erlotinib-NSAID Conjugates as More Comprehensive Anticancer Agents ACS Med Chem Lett, 2015, 6, 1086-1090 [106] Tuyet Anh, D T.; Thuy Giang, L N.; Hien, N T.; Cuc, D T.;Thanh, N H.; Thu Ha N T.; Chinh, P T.; Tuyen, N V.; Kiem, P V.; Synthesis and cytotoxic evaluation of betulin-triazol-AZT hybrids Natural Product Communications, 2017, 12 (10), 1567-1570 [107] Giang, L N T.; Thuy Van, D.; Hai, P T.; Hung, N Q.; Nga, N T.; Tuyet Anh, D T.; Phuong H T.; Tu Anh, L T.; Ha Thanh, N.; Phuong, N T.; Trung, L D.; Tuyen, V N Design, synthesis and evaluation of novel hybrids between 4anilinoquinazolines and substituted triazoles as potent cytotoxic agents Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 37413747 [108] Hevener, K.E et al.; Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase Journal of chemicalinformation and modeling, 2009, 49(2), 444-460 [109] Jain A N.; Scoring functions for protein-ligand docking, Current Protein and Peptpde Science, 2006, 7(5), 407-420 [110] Bùi Văn Lệ Nghiên cứu ứng dụng Tin sinh học việc phát triển vắcxin thuốc Bộ Khoa học Công nghệ, 2010, KC.04.18/06-10 [111] Abagyan, R A.; Totrov, M M.; Kuznetsov, D A.; ICM—A new method for protein modeling and design: Applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation Jounal of computation chemistry, 1994, 15(5), 488506 [112] Chemical Computing Group Inc., Molecular Operating Environment (MOE) https://www.chemcomp.com [113] Lipinski, C A.; Lombardo, F.; Dominy, B W.; Feeney, P J Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings Adv Drug Deliv Rev 1997, 23, [114] Hughes, J D.; Blagg, J.; Price, D A.; Bailey, S.; DeCrescenzo, G A.; Devraj, R V.; Ellsworth, E.; Fobian, Y M.; Gibbs, M E.; Gilles, R W.; Greene, N.; Huang, E.; Krieger-Burke, T.; Loesel J.; Wager, T.; Whiteley, L.; Zhang, Y Physiochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4872 [115] Delaney, J S.; ESOL: Estimating Aqueous Solubility Directly from Molecular Structure J Chem Inf Comput Sci, 2004, 44, 1000 [116] Pham-The H.; Gonzalez-Alvarez, I.; Bermejo, M.; Garrigues, T.; Le- Thi- Thu H.; Cabrera-Perez, M.A.; Exploring different strategies for imbalanced ADME data problem: case study on Caco-2 permeability modeling Mol Inf, 2013, 32, 459 [117] Juan, A C G.; Gerardo, M C M.; Huong, L T T.; Hai, P T.; Stephen, J B A Simple Method to Predict Blood-Brain Barrier Permeability of Drug- Like Compounds Using Classification Trees Med Chem, 2017, 13, 664 [118] L evatic, J ; Curak, J ; Kralj, M ; Smuc , T ; Osmak, M ; Supek, F Accurate Models for P-gp Drug Recognition Induced from a Cancer Cell Line Cytotoxicity Screen J Med Chem 2013, 56, 5691 [119] Cheng, F.; Li, W.; Zhou, Y.; Shen, J.; Wu, Z.; Liu, G.; Lee, P W.; Tang, Y.; admet SAR:A comprehensive source and free tool for Acessment of Chemical ADMET a properties J Chem Inf Modle, 2012, 52, 3099 [120] Mosmann, T.; Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays Journal of immunological methods, 1983, 65, 55-63 [121] colorimetric Ellman, G L.; Courtney, K D Andres, V.; A new and rapid determination of acetylcholinesterase activity Biochemical pharmacology, 1991, 7, 88-95 [122] Cheung, J.; Rudolph, M J.; Burshtey, F.; Cassidy M S.; Garu, E N.; Love, J.; Frankling, M C.; Height, J J.; Structures of Human Acetylcholinesterase in complex with pharmacologically Important ligands J Med, Chem, 2012, 55,10282 [123] Lan, T.T.; Anh, D.T.; Hai, P.T.; Dung, D.T.M.; Huong, L.T.T.; Park, E.J, Jeon, H.W.; Kang, J.S.;Thuan, N.T.; Han, S.B.; Nam, N.H Design, Synthesis and Bioevaluation of Novel 2-Oxoindoline Derivatives Incorporating 1-Benzyl-1H-1,2,3triazole Med Chem Res, 2020, 29, 396 [124] MarvinSketch, 6.5.1; ChemAxon LLC 14th floor, Cambridge Innovation Center, One Broadway Cambridge, MA 02142, 2016 [125] Discovery Studio, version 3.5 Accelrys, Inc; San Diego, CA, USA, 2014 http://accelrys.com/products/collaborative-science/biovia-discovery-studio [126] Cruciani, G.; Pastor, M.; Guba, W.; Volsurf: A new tool for the pharmacokinetic optimization of lead compounds Eur J Pharm Sci, 2000, 11(2), 2939 [127] Kutonova, M E.; Trusova, P S.; Postnikov, V D.; Josep, P.A Simple and Effective Synthesis of Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates National Research Tomsk Polytechnic University, 634050 Tomsk, 2013 [128] Alafeefy, A M.; Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity J Saudi Chem Soc, 2011, 15, 337-343 [129] Carmi, C; Cavazzoni, A; Vezzosi, S; Bordi, F; Vacondio, F; Silva, C; Rivara, S; Lodola, A; Alfieri, R; La Monica, S; Galetti, M; Ardizzoni, A Petronini, P.G; Mor, M Novel irreversible epidermal growth factor receptor inhibitors by chemical modulation of the cysteine-trap portion J Med Chem, 2010, 53, 2038-2050 [130] Singh, K.; Sharma, P.; Kumar, A.; Chaudhary, A.; Roy, R.; Synthesis and in vitro evaluation of N-aryl pyrido-quinazolines derivatives as potent epidermal growth factor receptor inhibitors Mini Rev Med.Chem., 2013, 13, 1177-1194 [131] Yun, C H.; Boggon, T J.; Li, Y Q.; Woo, M S.; Greulich, H.; Meyerson, M.; Eck, M.; Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity J Cancer Cell, 2007, 11, 217-222 [132] Stamos, J.; Sliwkowski, M X.; Eigenbrot, C.; Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4anilinoquinazoline inhibitor J Biol Chem, 2002, 277, 46265-46270 [133] Giáo trình tổng hợp hợp chất dị vịng - GS TS Nguyễn Văn Tuyến- Nxb Khoa Họ c Tự nhiên Công nghệ, 2019 [134] Asgari, D.; Aghanejad, A.; Mojarrad, J.S An improved convergent approach for synthesis of erlotinib, a tyrosine kinase inhibitor, via a ring closure reaction of phenyl benzamidine intermediate Bull Korea Chem Soc, 2011, 32, 3, 909-914 [135] cytotoxic Tuyet Anh, D T.; Kim Tuyet, N T, Chính, P T, et al.; Synthesis and evaluation of novel amide-triazole-linked triterpenoid-AZT conjugates.Tetrahedron Lett, 2015, 56, 218-224 [136] Xiong, J.; Kashiwada, Y.; Chen, C H.; et al Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents Bioorganic Med Chem, 2010, 18, 6451-6469 [137] Rosenberry, L.T.; Brazzolotto, X.; Macdonald, R.I.; Wandhammer, M.; Trovaslet-Leroy, M.; Darvesh, S.; Nachon, F Comparison of the Binding of Reversible Inhibitors to Human J Comput Chem 1994, 15, 488 [138] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử Nhà xuất giáo dục, 1999 ... C-6 Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất lai chứa khung Quinazoline 2.1 .Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất lai dimer quinazoline 2.2 .Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc hợp. .. tính chống ung thư, chống Alzheimer hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4- aminoquinazoline ” Mục tiêu luận án: Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc số dẫn xuất 4- aminoquinazoline chứa nhóm prop-2-yn-1-yloxy... tạo hợp chất lai ức chế tác dụng kép Ngồi ra, tổng hợp hợp chất lai có cấu trúc dimer quinazoline chưa đề cập tới Vì vậy, hướng nghiên cứu tổng hợp chất có cấu trúc lai chứa đồng thời 4- aminoquinazoline