KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM: a) Yêu cầu độ độ nhiễm khuẩn thuốc tiêm: Độ Dung dịch thuốc tiêm phải suốt, khơng có dị vật, Yêu cầu quan trọng, không đảm bảo dị vật gây tác dụng bất lợi cho người bệnh ( ví dụ tiêm thuốc có dị vật gây u hạt phổi) Dược điển Anh yêu cầu 1ml dung dịch có tối đa 1000 tiểu phân có kích thước > 2mcm 100 tiểu phân có kích thước > 5mcm Yêu cầu ảnh hưởng đến toàn q trình khó khăn lớn sản xuất Để đảm bảo yêu cầu này, cần ý đến hai vấn đề: - Ngăn ngừa loại bỏ dị vật dung dịch trình sản xuất - Kiểm tra sản phẩm giai đoạn cuối để loại bỏ ống có dị vật Trong trình sản xuất thuốc tiêm, giai đoạn cuối, cần kiểm tra độ sản phẩm mắt, ánh sáng đèn theo quy định (ánh sáng đèn ánh sáng phân cực), để loại bỏ ống không đạt yêu cầu Tuy yêu cầu chặt chẽ thực phương pháp có nhiều nhược điểm như: - Trong điều kiện thường, mắt người nhận biết dị vật có kích thước > 50mcm - Phương pháp kiểm tra mắc sai số lớn, kết phụ thuộc vào người kiểm tra Mặc dù phương pháp có nhiều nhược điểm cần phải thực để giảm nguy có dị vật đến mức tối đa Để phát dị vật có kích thước nhỏ giới hạn nhìn thấy cần sử dụng thiết bị kiểm tra độ đục tự động Tuy nhiên, phương pháp có nhiều nhược điểm như: - Máy không phát tiểu phân lớn lắng đáy - Các tiểu phân nhỏ có xu hướng kết tập, rung lắc kết thay đổi nhiều, không ổn định Như vậy, yêu cầu độ dung dịch thuốc tiêm chưa giải cách triệt để, thách thức nhà sản xuất Độ nhiễm khuẩn Thuốc tiêm phải vô khuẩn Mức độ vô khuẩn thuốc tiêm hiểu có tính tương đối, khơng phân biệt loại vi sinh vật thường yêu cầu tiệt khuẩn mức 10-6 Yêu cầu ảnh hưởng lớn đến trình sản xuất thuốc tiêm, số vấn đề cần ý như: - Người sản xuất đào tạo, có kinh nghiệm u thích cơng việc - Nhà xưởng thiết kế xây dựng đạt tiêu chuẩn, vệ sinh - Thực trình tiệt khuẩn với dung môi, dụng cụ… - Mỗi lô sản phẩm sản xuất hoàn chỉnh ca sản xuất - Độ vô trùng tiêu chuẩn để đánh giá tuổi thọ sản phẩm (đặc biệt dung dịch acid amin) Để đảm bảo yêu cầu bên cạnh việc thực tốt GMP sản xuất thuốc vô khuẩn, cần sử dụng số phương pháp tiệt khuẩn khác nhau, sản xuất điều kiện vơ khuẩn b) Sản xuất thuốc tiêm điều kiện vô khuẩn: Trong trình tiệt khuẩn, sản phẩm thường chịu tác động mạnh (nhiệt độ cao), nhiều sản phẩm bị hỏng Trong trường hợp phương pháp chấp nhận sản xuất điều kiện vô khuẩn Mặt khác, biết, trình tiệt khuẩn thuận lợi mức độ nhiễm khuẩn ban đầu thấp, việc ứng dụng kỹ thuật sản xuất điều kiện vô trùng thích hợp cho sản phẩm cần tiệt khuẩn sau sản xuất khơng cần Q trình sản xuất vô khuẩn thực môi trường vô khuẩn, sử dụng nguyên liệu thiết bị vô khuẩn, thường qua bước sau: - Sử dụng thiết bị vô khuẩn - Thùng chứa vô khuẩn - Pha chế dung dịch - Lọc loại vi khuẩn dung dịch - Nạp dung dịch vào bao bì vơ trùng điều kiện vô khuẩn - Tiếp tục tiệt khuẩn Các thiết bị dụng cụ tiệt khuẩn phương pháp như: hấp, sấy tiệt khuẩn formaldehyd 100oC ( ý loại formaldehyd) Các màng lọc vi khuẩn thường chế tạo từ este cellulose, dày khoảng 150mcm, có loại có đường kính lỗ lọc khác Để loại bỏ vi khuẩn, đường kính lỗ lọc cần cỡ 0,22mcm (chủng Pseudomonas aeruginosa có đường kính khoảng 0,30 mcm) Màng lọc tiệt khuẩn nồi hấp riêng hay sau gắn vào giá lọc Q trình lọc tiến hành áp suất dương âm, thường tiến hành áp suất dương (có thể tới 5-7 bar) Các màng lọc thường mỏng, chúng bị hỏng rách trình sử dụng bắt buộc phải kiểm tra đánh giá tính nguyên vẹn màng lọc (ví dụ phương pháp xác định điểm sủi bọt) Khơng khí loại bỏ vi khuẩn màng lọc Trường hợp để tăng khả giữ vi sinh vật, nạp tĩnh điện kích hoạt khơng khí chuyển qua màng lọc tiểu phân ngồi trường hợp bị giữ màng lọc bị giữ lại lực tĩnh điện KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN: Các phương pháp sản xuất thuốc viên: a) Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: Thuốc viên nén sản xuất theo nhiều phương pháp khác Tuy nhiên, phương pháp để sản xuất thuốc viên thường qua giai đoạn tạo hạt Về bản, q trình làm tăng kích thước tiểu phân nhằm mục đích: - Tăng độ trơn chảy hạt đảm bảo đồng phân liều cho dạng thuốc - Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp để thu viên có hình thức kết cấu thích hợp - Tạo hỗn hợp đồng tránh phân lớp khối hạt tạo điều kiện để đảm bảo đồng phân liều viên - Giảm bụi trình sản xuất ???? 99 b) c) a) Các giai đoạn sản xuất thuốc viên (kỹ thuật dập viên): 102 Một số cố trình sản xuất thuốc viên:117 KỸ THUẬT BAO VIÊN: Yêu cầu lớp vỏ bao, tiêu chuẩn viên đem bao, tên phương pháp bao viên: a.1 Yêu cầu lớp vỏ bao: Lớp vỏ bao thường phải đạt yêu cầu sau: - Viên phải có bề mặt nhẵn bóng, màu phải đồng để làm tăng vẻ đẹp sản phẩm Lớp bao phải có độ bền học thích hợp đảm bảo độ nguyên vẹn đóng gói, vận chuyển bảo quản - Lớp bao phải có đặc tính theo mục đích thiết kế (bao bảo vệ, bao kiểm sốt giải phóng, bao tan ruột) - Lớp bao phải tan rã nhanh chóng dày ruột - Lớp bao phải che giấu mùi vị khó chịu dược chất - Lớp bao mỏng tốt a.2 Tiêu chuẩn viên nén đem bao: - Mặt viên phải lồi - Cạnh viên phải mỏng - Viên có độ bền học cần thiết - Các dược chất tá dược viên khơng tác dụng hố học tá dùng để bao Viên nén đem bao gần tiêu chuẩn thuận lợi trình bao a.3 Các phương pháp bao viên Các phương pháp bao viên qui mơ cơng nghiệp: - Bao đường: tạo lớp vỏ bao tương đối dày cách bao đường số hỗn dịch có đưịng - Bao phim (hay cịn gọi bao màng mỏng) - Bao máy dập viên b) Bao đường: b.1 Ưu- nhược điểm: Ưu điểm: Nguyên liệu dễ kiếm, rẻ tiền Thiết bị bao đơn giản Viên bao có hình thức đẹp Nhược điểm: Q trình bao phải qua nhiều cơng đoạn u cầu ngưịi thực phải có kinh nghiệm Khó tự động hố - Lớp vỏ bao dày (chiếm 50-100% khối lượng nhân đem bao) Do lớp vỏ bao dày làm ảnh hưởng đến độ rã viên - Không giữ ký hiệu viên - Vỏ bao giòn, dễ vỡ - Viên bao đường khó bảo quản - Tốn thời gian cơng sức b.2 Q trình bao đường: - Bao cách ly: Trong công thức bao đường, nước chiếm tỉ lệ lớn Trong nhân bao thường xốp, hút ảm thiết kế để rã nhanh tiếp xúc với nước Mục đích bao cách ly để bảo vệ nhân bao tránh tác dụng nước Ngồi bao cách ly cịn làm cho nhân bao cứng Một số loại viên chứa chất dễ bị hỏng ẩm vitamin, kháng sinh trước bao viên cần phải bao lớp bảo vệ chống ẩm Bao cách ly bao lớp màng polyme lên bề mặt nhân bao Polyme thường sử dụng gồm có shellac, zein, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetat phthalat cellulose acetat phthalat Các polyme hoà tan cồn nồng độ 15-30% rót phun vào khối viên Chú ý bao cách ly với polyme khơng tan nưóc, nên dùng lượng chất bao tối thiểu đủ để có bảo vệ cần thiết, chúng thường có ảnh hưởng mạnh đên độ rã viên Nếu sản phẩm yêu cầu phải bao tan ruột, polyme bao tan ruột sử dụng để bao cách ly đảm bảo cho màng bao có độ dày cần thiết Bao phương pháp hỗn dịch bao nền: Dùng nồi bao truyền thông, nồi bao đục lỗ nồi Accela Cota (nếu tự động hoá ) Hỗn dịch bao hiểu đơn giản công thức phối hợp dung dịch tá dược dính bột rắc Như đễ đảm báo cân tỉ lệ chất độn khả dính dung dịch Ưu điểm phương pháp đơn giản, không u cầu ngưịi làm phải có kinh nghiệm cao thuận lợi cho việc tự động hoá Cách tiến hành bao sau: -Bao nồi bao truyền thống: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay Sấy cho nóng viên (thổi gió nóng) Tưới lượng hỗn dịch bao vào nhân bao, đảo viên cho phân tán dịch bao, thối gió nóng (dịng khí nóng có nhiệt độ khoảng 35 - 40°C) Cứ làm lớp bao đạt yêu cầu -Bao nồi bao tự động: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay, thối gió nóng sấy nóng viên Phun dịch vào khối viên dạng nhỏ giọt, khối viên tự động đáo nồi bao, dịch bao phân tán bề mặt viên làm khơ nhờ luồng khơng khí nóng Tốc độ phun dịch bao lưu lượng dịng khí nóng phải phù hợp cho lượng dịch phải phân tán bể mặt nhân bao trước làm khô, lưu lượng dịng khí nóng phải đủ khối viên khơng bị ướt q gây tượng dính bết viên vào b.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến đồng lớp bao:131 c) Bao phim: c.1 Ưu- nhược điểm: Bao phim trình phức tạp có liên quan đến nhiều ngành cơng nghiệp khác, hố học polyme, cơng nghệ hố chất, cơng nghệ sơn chất kết dính Kỹ thuật bao phim tạo màng mỏng (khoảng 20 - 200 µm) đồng có cấu trúc polyme bền vững phủ lên bề mặt nhân bao Kỹ thuật bao phim đời khắc phục nhược điểm kỹ thuật bao đường trở thành phương pháp phổ biến để bao dạng thuốc rắn Ưu điểm bao phim: + Khối lượng vỏ bao nhỏ (thường từ - 4%, < 10 % vỏ bao đường thường chiếm 50 - 100% khối lượng nhân bao) + Nhân bao chịu ảnh hưởng ẩm nhiệt bao đường + Viên bao xong giữ hình dạng ký hiệu viên + Thời gian bao ngắn, suất cao + Vỏ bao bền vững vỏ bao đường + Quá trình bao đơn giản (so với bao đường), dễ tự động hoá + Có thể bao nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, pellet, hạt, bột Nhược điếm bao phim: + Độc hại gây ô nhiễm môi trường (nếu dùng dung môi hữu cơ) + Các polyme thường đắt tiền Gần nhờ tiến khoa học kỹ thuật, thiết bị bao phim thiết kê có khả làm khơ nhanh nên thay dung mơi hữu nước (các hệ polyme chế phân tán nưóc) Nhưng số dược chất bị phân huỷ tiếp xúc với nước, nên dung môi hữu dùng c.2 Polyme bao phim (học nhóm, khơng cần học loại polyme): Polyme dùng để làm chất tạo màng thơng thường phải hồ tan nhiều loại dung môi khác tạo màng mỏng có độ bền thích hợp Do có sẵn nhiều loại nguyên liệu bao, việc lựa chọn tá dược bao phim linh hoạt bao đường, cho phép dễ dàng điều chỉnh công thức bao theo yêu cầu loại nhân bao Dựa vào tính chất đặc điểm phim chia làm ba loại chính: Polyme dùng để bao bảo vệ (bao màng qui ước) Polyme dùng để bao tan ruột Polyme dùng để bao kiểm sốt giải phóng Polyme thành phần có ảnh hưỏng định đến tính chất màng bao Có nhiều nhóm hố chất sử dụng làm chất tạo màng, nhóm lại gồm nhiêu loại khác độ nhớt khối lượng phân tử Khi lựa chọn polyme cần ý đến khối lượng phân tử ảnh hưởng trực tiếp đến tính chất độ bền học màng bao c.3 Cơ chế hình thành màng bao: Trong trình bao màng, dịch bao phun dạng mù vào khối nhân bao Sau giọt phun thấm ướt lan rộng bề mặt nhân bao Dung môi bay đi, tiểu phân chất bao hợp lại thành lớp màng liên tục gắn cố định bề mặt nhân bao Quá trình hình thành màng bao gồm nhiều bước Sau làm ướt bề mặt nhân bao, giọt phun thấm sâu vào Quá trình thấm phụ thuộc vào độ xốp nhân bao độ nhớt giọt phun Mức độ thấm ánh hưởng đến lực bám dính màng độ bền học viên bao c.4 Thiết bị bao phim: Thiết bị bao phim gồm phận chính: 1Bộ phận chứa viên làm chuyển động viên 2Hệ thống phun dung dịch bao: Phun cao áp: Dung dịch bao phim nén áp lực lớn (50 - 150 bar) qua vòi phun phân tán thành hạt nhỏ vào nhân Tốc độ phun phụ thuộc vào yếu tố: Kích thước vịi phun áp suất phun Thường có tốc độ phun cao áp lực phun lớn, đường kính vịi phun khơng nhỏ nhỏ gây tượng tắc vịi phun Vì vậy, phương pháp thường áp dụng với qui mô sản xuất lớn (>80 kg/mẻ bao) sử dụng với dung môi hữu Phun dùng khí nén: Dung dịch bao phim phân tán qua vịi phun nhờ luồng khí nén (0.5- bar) Súng phun dùng khí nén có ống dẫn chất lỏng ơng dẫn khí nén riêng biệt Ở đầu súng phun, khí nén dược phân phối qua nắp khí hình vịng bao quanh ống dẫn dịch bao Ngay thoát khỏi miệng súng phun, chất lỏng tiếp xúc với dịng khí tốc độ cao Nhờ lực dẫn động dịng khí, chất lỏng tăng tốc dộ chuyển động bị phân tán thành giọt phun mù Để mở rộng góc phun, nắp khí cịn có lỗ đầu cánh, tạo dịng khí hướng vào hai bên dải phun, làm cho dải phun có hình ovan Thiết bị dược sử dụng phố biến dễ điều chỉnh tốc độ phun Trong q mơ sản xuất với nồi bao lớn, dùng nhiều súng phun để mở rộng diện tích bao phủ dải phun Phương pháp phun siêu âm: Thiết bị phun siêu âm tạo giọt phun nhờ lượng sóng siêu âm (dao động sóng có tần số cao), ưu điểm thiết bị giọt phun có kích thước đồng Nhưng sử dụng bao viên nén bao hạt khó tạo tốc độ dịng phun mong muốn Hơn tính lưu biến phức tạp đặc tính dễ kết dính dung dịch polyme dẫn đến khó kiểm sốt q trình phun làm cho vịi phun dễ bị tắc 3Bộ phận cung cấp khí nóng: sấy khơ viên q trình bao 4Bộ phận hút bụi dung môi khỏi nồi bao Dưới sô thiết bị bao phim: Nồi bao truyền thống: Nồi bao đường có trang bị hệ thơng thổi khí nóng, hệ thống hút khơng khí hệ thông phun dịch bao Nồi bao Pellegrini: Nồi bao có góc cạnh đảo gắn thành nồi giúp cho đảo viên Khí nóng phân phối bề mặt khối viên nhờ ống dẫn có xẻ rănh Các đường cấp khí khí bố trí phía mặt sau Cửa trước mở để kiểm sốt đóng lại tạo thành hệ thống kín Nồi Strunck: Nồi Strunck có ống dẫn khí nóng dịch bao vào nồi bao phân tán ngầm bên khối viên Nồi Accela Cota, nồi Hi-Coater, nồi Driacoater: Ba loại nồi thiết kê đục lỗ thành nồi, khơng khí nóng qua lỗ để vào khối viên, viên sấy khô Dung mơi, khí thải hút qua lỗ ngồi Nồi bao Driacoater có cấu tạo đặc biệt Các gờ rỗng đục lỗ gắn quanh thành nồi vừa có chức đảo viên, vừa làm nhiệm vụ phân phối khí nóng để sấy viên Khi nồi bao quay, gị nhúng chìm vào khối viên Khơng khí nóng thổi làm khối viên chuyển động, hiệu suất sấy tăng lên Cột bao tầng sôi Thiết bị bao tầng sôi hệ thống có hiệu suất sấy tối đa Nguyên lý hoạt động dựa phát minh Wurster Khối viên đạt tới chuyển động tầng sôi buồng sấy hình trụ nhờ dịng khí nóng thổi từ lên Dịng khí phân phối qua đĩa đục lỗ cho cột viên chuyển động nhanh Sau chúng rơi vể phía thành buồng bao xuống để lặp lại chu kỳ Dịch bao phun liên tục từ lên qua vịi phun lắp phía Cũng có trường hợp vịi phun lắp phía buồng bao phun dịch từ xuống Sản phẩm bao thiết bị tầng sơi có lớp màng đồng nhẵn so với bao nồi bao, viên đem bao phải đạt yêu cầu cao độ cứng độ mài mòn Ảnh hưỏng khối lượng phân tử polyme đến tính chất màng bao Tính chất màng Ảnh hưỏng tăng phân tử lượng polyme Độ bền kéo tăng Suất đàn hồi tăng (màng giảm tính mềm dẻo) Độ bám dính giảm Tính thấm ảnh hưỏng Hầu hết polyme sử dụng có dạng vơ định hình Tính chất nhiệt quan trọng polyme nhiệt độ chuyển hoá thuỷ tinh (Tg) Khi nhiệt độ hạ xuống Tg, phân tử polyme trở thành bất động, lúc polyme thể nhiều tính chất thuỷ tinh vơ cứng, giịn Tg hiểu đơn giản nhiệt độ mà polyme trạng thái giịn polyme có tính dẻo Tg ảnh hưởng đến nhiều tính chất lý polyme độ dẻo, độ bám dính, độ nhớt, khả giải phóng dung mơi tính thấm b.1 Polyme dùng bao màng qui ước: Khái niệm màng bao qui ước dùng để mơ tả màng bao có chức nàng cải thiện hình thức, tránh bụi, che giấu mùi vị, bảo vệ viên chổng tác dụng ánh sáng, độ ẩm, cách ly dược chất tương kỵ Phổ biến dẫn xuất ether cellulose, điển hình hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) hydroxy propyl cellulose (HPC) Màng bao HPMC bền ảnh hưởng tới độ rã viên, màng HPC dẻo bám dính tốt Thay cho dẫn xuất ether cellulose số polymethacrylat tan ỏ pH thấp Ưu điểm polymethacrylat khả che giấu mùi vị Polyme dùng để bao bảo vệ chất tan nhanh môi trường dịch vị (pH