Trong một dạng thuốc, nếu phối hợp hai hay nhiều dược chất với một hoặc nhiều tá dược, ở những điều kiện nhất định, nếu có sự thay đổi ít nhiều hoặc hoàn toàn về tính chất vật lý, hoá học hoặc dược lý làm cho chế phẩm không đạt chất lượng về các mặt: tính đồng nhất, tính bền vững, giảm hoặc không có hiệu lực điều trị được coi là tương kỵ. Tương kỵ thường xảy ra trong một thời gian ngắn, có khi tức thì. Tương tác thường xảy ra chậm hơn, kết quả của tương tác có thể trở thành tương kỵ.
í Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc I Khái niệm Tương tác, tương kỵ Trong dạng thuốc, phối hợp hai hay nhiều dược chất với nhiều tá dược, điều kiện định, có thay đổi nhiều hồn tồn tính chất vật lý, hố học dược lý làm cho chế phẩm không đạt chất lượng mặt: tính đồng nhất, tính bền vững, giảm khơng có hiệu lực điều trị coi tương kỵ Tương kỵ thường xảy thời gian ngắn, có tức Tương tác thường xảy chậ m hơn, kết tương tác trở thành tương kỵ Nguyên nhân Người xây dựng công thức cho dạng thuốc ý tới việc phối hợp nhiều dược chất, nhằm mục tiêu điều trị mà khơng ý tới tính chất lý học, hoá học dược chất, tá dược cách đầy đủ dãn tới tương tác dược chất với tá dược, dược chất tá dược với Người pha chế không quy trình sản xuất gốc quy trình thao tác chuẩn Sử dụng thuốc không theo hướng dẫn Kết tương tác, tương kỵ Sản phẩm không đảm bảo chất lượng, cụ thể không đạt cá tiêu: Tinh khiết, an toàn hiệu Các loại tương kỵ thường gặp - Vật lý - Hoá học - Dược lý Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc II MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ Nguyên tắc chung Không làm thay đổi tác dụng dược lý chế phẩm mà phải đảm bảo tác dụng theo mong muốn người kê đơn thiết kế công thức Tuỳ theo trường hợp cụ thể, vận dụng phương pháp chung sau đây: - Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp dược chất tá dược cách hợp lý - Thay đổi dược chất chất phụ, tá dược, dung môi đơn thuốc công thức mà thành phần nguyên nhân dẫn đến tương kỵ - Bớt số thành phần đơn thuốc cơng thức khơng có vai trị đặc biệt gì, lại gây tương kỵ, khs khăn pha chế, sản xuất - Sử dụng thêm chất phụ, dung môi, tá dược không ghi đơn thuốc, công thức, nhằm tránh tương kỵ xảy - Sử dụng chất trung gian hoà tan chất làm tăng độ tan dung dịch thuốc hồ tan bình thường - Thêm chất làm tăng tính thấm trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch thành phần nhũ tương khơng có thiếu chất nhũ hố - Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách dược chất rắn xảy tương kỵ dạng thuốc bột - Thêm acid kiềm để điều chỉnh pH dung dịch thuốc nhằm ổn định, hạn chế phản ứng thuỷ phân, oxy hố khử xảy tương kỵ Vấn đề thường đề cập từ thiết kế cơng thức Tuy nhiên, q trình sản xuất cần thiết phải lưu ý nguồn gốc dược chất, chất phụ dung môi sử dụng không hẳn có nguồn gốc ki ểm sốt chặt chẽ Một thay đổi nhỏ pH Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc dẫn đến nhiều tương tác bất lợi Có thể thấy rõ điều pha chế thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, vitamin… thuốc nhỏ mắt như: atropine, homatropin, kẽm sulfat… - Thêm chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử xảy làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm tác dụng Chẳng hạn với thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin C, thuốc nhỏ mắt sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphate… - Thêm chất sát khuẩn chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn trình phát triển vi cơ, hạn chế tương kỵ nhân tố phát sinh trình sản xuất, bảo quản Đặc biệt cần ý tới dạng thuốc dung dịc h uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, kem, gel… - Nếu trường hợp không áp dụng trường hợp khắc phục trên, dùng biện pháp pha chế, đóng gói riêng dược chất tương kỵ, hướng dẫn cách dùng cho - Cuối cù ng, biện pháp không khắc phục được, điều kiện sản xuất, bảo quản không đảm bảo tương kỵ giải cần sửa chữa đơn thuốc với đồng ý người kê đơn thay đổi công thức, thành phần dạng thuốc với thoả thuận người, đơn vị thiết kế công thức III MỘT SỐ TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ Tương kỵ vật lý 1.1 Dạng thuốc lỏng Biểu chung dạng tương kỵ tượng dược chất không hồ tan hết kết tủa Có thể gặp số trường hợ p với nguyên nhân khác sau: 1.1.1 Do phối hợp dược chất với dung môi, tá dược không phù hợp Phối hợp dược chất tan thực tế khơng tan với dung mơi nước, ví dụ: Tinh dầu, menthol, long não, bromoform, sulfamid dạng acid, chất kháng Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc khuẩn trimethoprim, chất chống viêm không steroid phenylbutazol, ketoprofen, ibuprofen, ibuprofen, diclofenac, piroxicam… Phối hợp dược chất tan dung môi phân cực với dung môi không phân cực, ví dụ muối alkaloid v ới dung mơi dầu… Dược chất tan dung môi nồng độ dược chất cao vượt độ tan, chẳng hạn thuốc tiêm natri diclofenac, elixir paracetamol… Trong thành phần có nhiều dược chất tan dung mơi tổng lượng chất tan vượt nồng độ bão hoà, thường gặp đơn potio Biện pháp khắc phục Về nguyên tắc, khắc phục tương kỵ nói tới phần biện pháp chung, nhiên, tuỳ trường hợp cụ thể, dựa sở lý thuyết thực tế để giải *Sử dụng hỗn hợp dung mơi Ví dụ: Dung dịch tiêm Phenobarbita : Công thức Natri Phenobarbital 10 20g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml Độ tan natri Phenobarbital nước 1:3 Như vậy, mặt đột tan khơng có trở ngại Tuy nhiên, cần lưu ý b ản chất hoá học, natri Phenobarbital dễ bị thuỷ phân Mức độ thuỷ phân tuỳ thuộc vào nồng độ dược chất, nhiệt độ thời gian tiệt khuẩn Có tác giả ghi nhận rằng: Dung dịch tiêm natri Phenobarbital 10% sau tuần bảo quản 20oC bị thuỷ phân 7% dược ch ất Do đó, dùng nước cất làm dung mơi, gặp tương kỵ phản ứng thuỷ phân, làm giảm hiệu lực điều trị chế phẩm Để khắc phục tương kỵ này, người ta đưa them vào thành phần dung mơi tỷ lệ thích hợp propylene glycol hỗn hợp propylene glycol alcol ethylic Với hỗn hợp dung mơi trên, q trình thuỷ Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc phân dược chất xảy chậm hơn, chế phẩm giữ hiệu điều trị thời gian bảo quản Ví dụ: Thuốc tiêm Natri Phenobarbital Công thức Natri Phenobarbital 13% Alcol ethylic 10% Nước cất pha tiêm 10% Propylen glycol vđ 100% pH 8,5 – 10,5% Thuốc nhỏ tai cloramphenicol – dexamethason Thành phần Cloramphenicol 5g Dexamethason acetate 0,1g Dung môi vđ 100ml Tương kỵ vật lý hoà tan hết dược chất dùng dung mơi nước tinh khiết, chí việc sử dụng thêm chất diện hoạt với nồng độ thấp Bởi độ tan cloramphenicol nước 1:400 dexamethason aceltat gần không tan nước Để khắc phục tư ơng kỵ phù hợp với dạng thuốc dùng để nhỏ tai, người ta dùng hỗn hợp dung môi sau: Propylen glycol 35ml Nước tinh khiết vđ 100ml Thuốc tiêm sulfamethoxazol – trimethoprim Thành phần Sulfamethoxazol Trimethoprim 20g 4g Chất phụ dung môi vđ 100ml Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc Cả hai dược chất thành phần thuốc tiêm tan nước, nồng độ cao, phải có biện pháp khắc phục thích hợp pha dung dịch tiêm chất lượng ổn định Về tính chất, nhận thấy: sulfamethoxazol tan 3400 phần nước, 50 phần alcol ethylic, tan tốt Hydroxyd kiềm Trimethoprim: Rất tan nước (0,04%), tan alcol ethylic, tan tốt alcol benzylic (7,29%), tan propylen glycol (2,57%) glycofurol Để khắc phục khó khăn để phù hợp với dạng thuốc tiêm, giải sau: Để hoà tan sulfathoxazol, người ta dùng dung dịch kiềm (natrihydroxyd) kiềm amin mono, di tri ethanolami n Còn với trimethoprim, dùng hỗn hợp dung mơi như: Nước cất pha tiêm – glycofurol alcol benzylic… với tỷ lện thích hợp *Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan Ví dụ: Dung dịch polyvitamin Thành phần dung dịch uống t iêm Retinol (Vit.A) 000 UI Thiamin (Vit.B1) 2mg Riboflavin (Vit.B2) 1,5mg Dexpanthenol (Vit.B5) mg Pyridoxin (Vit.B6) mg Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg Ergocalciferol (Vit.D2) 000 UI DL – anpha tocoferol (Vit.E) mg Chất phụ dung môi vđ ml Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc Có thể thấy gặp khó khăn pha chế, sản xuất chế phẩm tương tự trên, thành phần có vitamin tan nước vitamin tan dầu, với nồng độ cao Để giải tương kỵ vật lý này, người ta áp dụng biện pháp sau đây: - Dung môi cho vitamin A, D, E: Thường dùng dầu vừng, dầu lạc dầu olive - Dùng dung môi vitamin B, C, PP: Hỗn hợp nước tinh khiết, glycerin propylen glycol - Để thu dung dịch tan nước , cần dùng chất làm tăng độ tan vitamin tan dầu thân dầu dung môi phân cực Các chất tăng độ tan hay sử dụng tween 20, tween 80, cremopor,… với nồng độ thích hợp Ngồi ra, cịn phải điều chỉnh pH dung dịch kiềm acid vô lỗng, thêm chất bảo quản nhằm bảo đảm tính bền vững ổn định chế phẩm *Sử dụng chất làm tăng độ tan khác Trong chương trước trước có nhiều ví dụ vấn đề dùng kali iodid làm tăng độ tan iod dung dịch lugol, natri benzoat natri salicylat làm tăng độ tan cafein thuốc tiêm cafein… Ví dụ: Dung dịch tiêm caici gluconat 10% Thành phần Calci gluconat 1000 g Nước cất pha tiêm vđ 10 lit Calci gluconat tan nước (độ tan khoảng 1/30) Vì vậy, để pha dung dịch tiêm 10%, cần phải cho thêm vào thành phần chất l àm tăng độ tan, hay dùng acid boric, dùng acid lactic Thêm chất làm tăng tính thấm trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch thành phần hỗn dịch khơng có chất gây thấm Ví dụ: Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat 125 mg/ml Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc Thành phần Hydrcortison acetat bột siêu mịn 1,25g Nước cất để pha tiêm vđ 100ml Với thành phần điều chế hỗn dịch tiêm đạt yêu cầu chất lượng, hydrocortison acetat sợ nước để khắc phục khó khăn này, người ta thêm vào công thức chất phụ sau đây: - Chất gây thấm: Thông thường hay dùng chất điện hoạt khơng ion hố tween 20, tween 80, với nồng độ thích hợp - Chất ổn định: Chủ yếu chất keo thấm nước n hằm làm tăng độ nhớt, làm cho hỗn dịch bền, thường dùng dẫn chất cellulose như: Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose,… với nồng độ thích hợp - Thay phần nước cất pha tiêm propylen glycol - Thêm chất bảo qu ản thích hợp với nồng độ định, không gây tương kỵ với hydrocortison thành phần khác, thường dùng dẫn chất acid p amino benzoic nipagin, nipazol - Điều chỉnh pH dung dịch thuốc nhằm làm ổn định, hạn chế phả n ứng thuỷ phân, oxy hố khử xãy tương kỵ Vấn đề đề cập từ thiết lập công thức, nhiên trình sản xuất cần thiết phải lưu ý nguồn gốc dược chất, chất phụ dung môi sử dụng không hẵn đã có nguồn gốc kiểm sốt chặt chẽ Một thay đổi nhỏ pH dẫn đến nhiều tương tác bất lợi Có thể thấy rõ điều pha chế thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, vitamin,… thuốc nhỏ mắt như: atropin, homatropin, kẽm sulfat,… - Sử dụng chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử xãy làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm tác dụng Chẳng hạn sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri photphat… - Sử dụng chất sát khuẩn chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn trình phát triển vi cơ, hạn chế tương kỵ nhân tố phát sinh trình Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc sản xuất, bao gói Đặc biệt cần ý tới dạng thuốc dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi nhỏ mắt, k em, gel, *Chuyển dạng dung dịch sang dạng hỗn dịch nhũ tương thuốc Biện pháp áp dụng để khắc phục tương kỵ vật lý có dược chất rắn khơng hồ tan dung mơi ghi đơn thuốc công thức, khắc phục biện pháp Ngồi ra, cịn lưu ý dược chất dùng đơn công thức phải không thuộc bảng A B, không tan dung môi thơng dụng 1.1.2 Do có chất keo bị ngưng kết, đơng vón Trong đơn thuốc cơng thức chứa dược chất thể keo tá dược keo, có chất điện giải với nồng độ cao gây tương kỵ, làm đơng vón dược chất tá dược thích hợp Ví dụ: Dung dịch nhỏ mắt protacgol 3% Công thức Protacgol 3g Dung dịch natriclorid 0,9% vđ 100ml Nếu dùng dung dịch natriclorid 0,9% làm dung mơinhư làm kết tủa protacgol Có thểkhắc phục cách dùng nước cất làm dung môi Trong trường hợp cần đẵng trương, nên sử dụng chất khác không điện ly 1.2 Dạng thuốc rắn (bột, cốm, viên nén, viêm nang cứng) Chủ yếu tương kỵ vật lý Khi có tượng tương kỵ vật lý dạng thuốc bột, thường biểu rõ rệt thuốc từ thể rắn, khô tơi trở nên ẩm ươt, nhão đóng bánh, chảy lỏng Có thể chia loại nguyên nhân dẫn tới tương kỵ này: Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 1.2.1 Do thành phần đơn thuốc công thức củ a dược chất háo ẩm mạnh Khi gặp thời tiết không thuận lợi, độ ẩm cao (quá 60%) trình sản xuất (xay, rây, nghiền, trộn, ) dược chất hút nước từ môi trường xung quang, làm cho khối bột trở nên ẩm ướt, chảy lỏng Các dược chất háo ẩm mạnh hay gặp thực tế bao gồm: - Các halogenid kiềm hay kiềm thổ amoni clorid, amoni bromid, calci clorid calci bromid - Các acid hữu gặp bột sủi bọt acid citric khan, acid tartric khan - Một số muối ephedrin sulfat, hioscyamin hydroclorid, phyostigmin (hydrobromid, hydroclorid sulfat) - Các chế phẩm men - loại cao khô - Các chế phẩm đông khô - Nhiều kháng sinh như: kali penicillin, streptomycin sulfat, gentamycin sulfat, neomycin sulfat,… Biện pháp khắc phục Nguyên tắc chung cần tránh hạn chế tiếp xúc dược chất háo ẩm Trên sở đó, tuỳ thuộc vào điều kiện cụ thể mà lựa chọn phương pháp khắc phục thích hợp Chẳng hạn như: - Dùng dược chất tá dược có sẵn đơn cơng thức có đặc tính hút ẩm để bao dược chất dể hút ẩm - Dùng tá dược trơ, không tương kỵ với thành phần đơn công thức để bao dược chất dễ hút ẩm ví dụ: tinh bột khô, lactose, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kaolin, talc,… nhiên cần ỷằng lượng tá dược trơ dùng để bao không nên vượt lượn g dược chất cần bao Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 10 - Thay phần toàn thành phần có đơn cơng thức có tính hút ẩm mạnh chất khác có vai trị tương tự hút ẩm khơng hút ẩm Ví dụ: Trong thuốc bột sủi bọt thường dùng c ặp tá dược tạo khí CO2 acid citric natri hydrocarbonat Acid citric khan hút ẩm mạnh, người ta thay phần acid citric acid tartric acid succinic hút ẩm Viên nén vitaminB1 0,001g Thành phần Thiamin hydrobromid 10g Tá dược vđ 1.000.000 viên Khối lượng trung bình viên: 0,098 – 0,1g Tá dược Calci carbonat Tinh bột Talc Magnesi stearat Xát hạt ướt hồ tinh bột 10% Nhận xét: Vitamin B1 bền vững mơi trường acid dùng tá dược có tính kiềm calci carbonat làm tá dược độn, magnesi stearat làm tá dược trơn trình xát hạt dập viên, bảo quản, tác dụng nước, ẩm khơng khí, nhiệt,… vitamin b1 giảm tác dụng nhanh chóng Mặt khác, củng cịn nhận thấy thiamin hyđrobromid chất rễ hút ẩm gặp khó khăn q trình dập viên bảo quản, đặc biệt ngày thời tiết ẩm ướtvà địa phương có độ ẩm cao Để khắc phục tương kỵ xãy trên, ta khắc phục cách thay dược chất lẫn tá dược Cụ thể thay thiamin hydrobromid thiamin hydroclorid tốt thiamin mononitrat (chú ý tới hệ số quy đổi) thay tá Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 11 dược độn calci carbonat lactose diclci photphat… thay magnesi stearat acid stearic aerosil… - Trong trường hợp khắc phục được, cần chuyển dạng thuốc bột sang dạng thuốc khác thích hợp dung dịch, potio… - Trong sản xuất công nghiệp, gặp nhiều trường hợp cần có biện pháp khắc phục ví dụ bột, cốm sủi bọt, bột hỗn hợp chất điện giải oresol…những biện pháp nói trên, cần thiết phải tạo mơi trường thích hợp, quan trọng khống chế độ ẩm (dưới 25%) nhiệt độ (thường 15 -20oc) q trình sản xuất đóng gói lọ, vỉ chống ẩm, kèm theo chất hút ẩm silicagel 1.2.2 Do có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước Một số dược chất kế t tinh , ngậm nhiều phân tử nước, phối hợp với dạng thuốc bột có khả tách phân tử nước kết tinh doquá trình học như: Nghiền, trộn,… khối thuốc trở nên ẩm ướt chất hay gặp Na2HPO4.12H2O; Na2SO4.10H2O; MgSO4.7H2O; AL2(SO4)3.K2SO4.24H2O… Khắc phục cách thay muối ngậm nước kết tinh muối khan, với số lượng tương đương 1.2.3 Do dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm n hão lỏng nhiệt độ thường Khi hai chất rắn trộn lẫn với theo môt tỷ l ệ định, có trường hợp tạo thành hỗn hợp có độ chảy thấp so với độ chảy thành phần Quá trình tạo thành hỗn hợp Ơtecti phụ thuộc vào: - Tỷ lệ số lượng chất - Nhiệt độ phối hợp Những hợp chất dễ tạo hỗn hợp ơtecti thường có nhóm chức ceton, aldehyt, phenol Acetalinin, Aspirin, amidopirin, antipyrin, betanaphtol, cloralhydrat, menthol, long não, phenol, thymol, dẫn xuất acid babituric, acid salicylic muối … Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 12 Nếu trong thành phần đơn công thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng có chứa dược chất tạo thành hỗn hợp ơtecti có độ chảy thấp nhiệt độ thường khơng thu chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng Biện pháp khắc phục Nguyên tắc chung cần tránh tiếp xúc trự c tiếp củae dược chất tạo thành hỗn hợp ơtecti tùy theo điều kiện cụ thể, áp dụng biện pháp sau : + Dùng dược chất bột có khả bao phủ, ngăn cách có sẵn thành phần thuốc đưa them tá dược thích hợp vào đ ể bao riêng dược chất có khả gây tương kỵ, sau phối hợp với dạng thuốc bột, viên nhện viên nang cứng + Đóng gói riêng dược chất gây tương kỵ, có hướng dẫn sử dụng đầy đủ +có thể đóng gói viên nhện có vách ngăn + Áp dụng phương pháp bào chế chế tọa vi nang, vi cầu,… để ngăn cách tiếp xúc dược chất, sau đưa vào dạng thuốc viên nén, viên nang cứng… Ví dụ: Viên hỗn hợp thần kinh Thành phần Pyramidon 0.15g Phenacetin 0.15g Cafein 0.03g Veronal 0.02g Tá dược vừa đủ viên Khi phối hợp pyramindon với phenacetin với tỷ lệ 69:31 tạo hỗn hợp ơtecti có điểm chảy 64oC vậy, trình sản xuất, cần ý hai giai đoạn: Phối hợp dược chất, trộn sấy cốm Hiện vài sở thay thếmột hai dược chất pyramidon phenacetin chất hạ nhiệt, giảm đau khác Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 13 không gây tương kỵ analgin, paracetamol ,… nhiên, tác dụng ban đầu dạng thuốc không mong muốn Trong sản xuất công nghiệp, người ta áp dụng nhiều kỹ thuật để khắc phục tương kỵ thuốc mà giữ nguyên dạng thuốc mong muốn Chẳng hạn như: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dược chất dễ bị tương tác, dung viên nén nhiếu lớp để giảm tiếp xúc dược chất d ễ tương kỵ Nhằm tránh tương kỵ Đảm bảo độ ổn định tuổi thọ thuốc Tương kỵ hóa học Loại tương kỵ thường gặp dạng thuốc lỏng, kết loại phản ứng: phản ứng trao đổi, phản ứng kết hợp, phản ứng oxy hóa khử, phản ứng thủy phân 2.1 Tương kỵ hóa học xảy kết phản ứng trao đổi Biểu chung : Xuất vẩn đục, kết tủa dung d ịch thuốc Nguyên nhân a Phản ứng trao đổi ion Hay gặp pha chế theo đơn, phối hợp dạng thuốc lỏng muối tan cation kim loại kiềm thổ với muối tan khác c acbonat, sulfat, photphat, citrate, salicilat, benzoate kim loại kiềm Biện pháp khắc phục + Tăng thêm lượng dung mơi cách thích hợp để hịa tan hợp chất tan tạo thành phản ứng trao đổi + Thay số dược chất tham gia vào phản ứng trao đổi dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự dược chất thay không gây tương kỵ + Nếu không áp dụng biện pháp nói Có thể ch ế thành hai dung dịch khác Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 14 b Phản ứng trao đổi phân tử Trong thực tế thường hay gặp loại tương kỵ pha chế, thiết lập công thức phối hợp muối kiềm acid hữu yếu acid bacbituric kháng sinh có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid, hợp chất hữu thuộc nhóm amin, xà phịng… với acid có t ính acid mạnh ac id boric, hydrocloric… Cần lưu ý rằng, nhiều trường hợp, acid hữu nói có thành phần đơn thuốc công thức không đ ược sử dụng thành phần mà acid có siro hoa kết phản ứng thủy phân dược chất có tính acid Trong phản ứng phân tử trao đổi nói trên, acid yếu giải phóng, chất tan gây tượng kết tủa Ví dụ: Natrisulfadiazin + HCL Sulfadiazin + Nacl Natri novobiocin +HCL Novobcin + NaCl Natri pentotal Pentotal acid + NaCl + HCL Như thấy nhiều hợp chất cấu tạo gốc acid yếu với gốc base mạnh bị kết tủa mơi trường acid yếu, trung tính , chí môi trường kiềm yếu Trong thực tế, pha chêa thuốc tiêm , người ta th ường điều chỉnh PH môi trường môi trường kiềm Biện pháp khắc phục - Điều chỉnh biện pháp thích hợp, chẳng hạn mơi trường acid, cần chuyển sang mơi trường trung tính kiềm cách: Thay dược chất có tính acid dược ch ất khác trung tính hơn, có tác dụng dược lý tương tự, trung hịa mơi trường kỉềm yếu dung dịch Natri bicarbonate… c Phản ứng trao đổi c ũng hay gặp trường hợp dược chất cấu tạo gốc base yếu aci d mạnh, môi trường kiềm xảy kết tủa hợp chất mang tính base yếu Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 15 Trong thực tiễn pha chế sản xuất , hay gặp trường hợp sau : + Các muối ancaloid paraverin hydroclorid, strichnin sulfat, + Các vitamin nhóm B thyamin Hydroclorid, thyamin Hydrobromid … + Một số kháng sinh Kanamicin sulfat, Gentamicin Sulfat,… + Trong số thuốc gây tê procin hydroclorid =, lidocain hydroclorid Trong pha chế theo đơn gặp tương kỵ hki phối hợp muối ankaloid với loại dược chất sau: - Các dược chất có tính kiềm yếu Piramidon , urotropin, bạc keo,… - Các muối tạo gốc base mạnh với acid yếu muối kiềm acid carbonic, Natricarbonat, muói acetat, cacolidat, glycerophotphat… kim laọi kiềm - Các chế phẩm bào chế có tính kiềm : cồn tiển hồi ammoniac, nước vơi nhì… Biện pháp khắc phục Điều chỉnh PH dung dịch tạo môi trường trung tính acid nhẹ hai biện pháp sau : Thay dược chất tạo môi trường kiềm chất khác có tác dụng tương tự nh ưng không tạo môi trường kiềm, điều chỉnh môi trường dung dịch acid loãng acid citric, hydrochloric,… trước phối hợp với dược chất kỵ môi trường kiềm Khi pha chế thuôc tiêm strichnin sulfat… thành phần thường có thwn dung dịch acid hydrochloric lỗng nhằm mục đích acid hóa mơi trường, làm bền vững dược chất, Ngoài ống thủy tinh phải thủy tinh trung tính, thủy tinh kiềm gây kết tủa trình bảo quản 2.2 Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp Biểu dạng tương kỵ dạng thuốc lỏng vẩn đục kết tủa Trong thực tế gặp tương kỵ phối hợp tanin chế phẩm bào chế chứa nhiều tanin với nhóm dược chất sau: Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 16 - Các muối ancaloid - Các glycoside - Một số muối chứa ion kim loại liềm thổ kim loại nặng calci, kẽm, chì, nhơm… Biện pháp khắc phục - Do tính chất số tanat dễ tan mơi trường acid, số trường hợp, khắc phục tương kỵ thuốc cách calci hóa mơi trường với scid thích hợp - Với tanat alkaloid tanat glycoside, hòa tan kết tủa alchol ethylic hay glycerin hỗn hợp hai dung môi - Nếu áp dụng ahi bịện pháp Có thể pha chế thành hai dung dịch riêng Ví dụ: Thuốc trứng tanin Công thức Tanin 3g Gelatin 10g Nước cất 15g Glycerin 60g Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp tanin genlatin tạo thành tanatgelatin không tan tá dược, làm cho thành phẩm bị đục, nhão không đạt yêu cầu chất lượng Biện pháp khắc phục Có thể dung lượng acid tatric natribonat để phá kết tủa, dung nhiệt cách đun từ từ hỗn hợp đến 105 oC – 110oC 10 phút Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 17 í 2.3 Tương kỵ xảy kết q trình oxy hóa khử Dạng tương kỵ xảy phối hợp chế phẩm chất có khả oxy hóa với chất khử nhiều trường hợp, dược chất dễ bị oxy hóa ảnh hưởng tá dược, mơi trường Q trình oxy hóa khử xảy có nhanh chóng tức thì, có chậm chạp, kết làm thay đổi tính chất tác dụng chế phẩm Trong thực tế sản xuất, gặp nhiều dược chất dễ bị xy hố như: vit (A,B,C,…) kháng sinh (gentamyxin, Kanamyxin,…), corticosteroid (dexamethason, betamethason, …)và nhiều dược chất khác morphin, adrenalin, aminazin, … Biện pháp khắc phục chung Về bản, cần tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất, tá dược có tính khử với dược chất dễ bị xy hố ngược lại Thay hợp phần đơn thuốc cơng thức có khả gây tương kỵ Đưa thêm vào thành phần chế phẩm chất chống xy hố khơng có tác dụng dược lý riêng, nhằm ngăn chặn trình ô xy hoá khử Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn chế tới mức thấp khả gây phản ứng Ví dụ: Thuốc tiêm vitamin C10% Công thức Acid ascorbic Natri hydrocarbonat Natri metabisulfit Nước cất pha tiêm vđ *Nhận xét : Acid ascorbic dễ bị xy hố, dung dịch nhanh chóng chuyển sang mầu vàng, nâu khơng cịn tác dụng Để khắc phục tươn g kỵ này, thiết Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 18 kế công thức, người ta thường dung natri hydrocacbonat natri hydroxyd để chuyển acid ascorbic dạng ascorbat bền vững hơn, đồng thời dung chất chống xy hố với nồng độ thích hợp natri metabisulfit, natri dithionit, monothiglycerol, natri edetat… Tuy nhiên, trình sản xuất, khơng tn theo cách chặt chẽ quy trình sản xuất dẫn tới tương kỵ không mong muốn Đặc biệt trình tự hồ tan, thủ thuật khác nạp khí trơ, lọc, tiệt khuẩn… 2.4 Tương kỵ xảy kết phản ứng thuỷ phân Phản ứng thuỷ phân dược chất theo chế ion phân tử điều kiện định, đặc biệt ảnh hưởng nước, nước môi trường kiềm, men… Kết chế phẩm không đạ t tiêu chuẩn chấ t lượng, thường biểu tính chất lý học vẩn đục, kết tủa hoá học: Giảm nồng độ dược chất, tăng sản phẩm kết phản ứng thuỷ phân dược chất Biện pháp khắc phục Thay dược chất dễ bị thuỷ phân dược chất khác, có tác dụng tương tự, có thể, chọn lựa dung mơi, tá dược thích hợp Hạn chế tác nhân làm tăng nhanh tốc độ thuỷ phân dược chất Chọn lựa biện pháp kỹ thuật thích hợp, chẳng hạn dùng phương pháp màng lọc vô khuẩn thay cho phương pháp tiệt khuẩn dung nh iệt ẩm thời gian dài… Ví dụ: Thuốc nhỏ mắt Atropin sulfat 0,5% Công thức Atropin sulfat 0,5g Natri borat 2,0g Nước cất vđ 100ml Trong dung dịch, natri borat tạo môi trường kiềm, làm cho atropine sulfat dễ thuỷ phân: Atropin sulfat Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc Tropin + Acid tropic 19 Nếu pH 6, trình pha chế, bảo quản nhiệt độ cao nhiệt độ thường, trình thuỷ phân dược chất xảy nhanh Có thể khắc phục tương kỵ cách thay natri borat chất phụ khác có tác dụng đẳng trương dung dịch clorid, tốt dung acid boric Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, tá dược với dược chất kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tá dược sử dụ ng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiều, phong phú, đa dạng chủng loại, nguồn gốc Tá dược ảnh hưởng tới q trình giải phóng, hấp thu dược chất từ dạng thuốc, phải có thông tin cần thiết, tư ơng tác, tương kỵ xảy tá dược với tá dược với dược chất có thành phần dạng thuốc 3.1 Chất bảo quản dùng cho dạng thuốc Để đảm bảo hiệu lực điều trị dạng thuốc suốt trình bảo quản, sử dụng, biện pháp kỹ thuật chung, nhiều dạng thuốc phải cho thêm chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho chế phẩm, chẳng hạn như: thuốc viên nén, viên nang, hỗn dịch, nhũ tương, dung dịch uống, nhỏ mắt, thuốc tiêm, thuốc mỡ, kem , gel… Trong sử dụng chất bảo quản cho dạng thuốc, cần ý xảy tương tác, tương kỵ chất bảo quản với dược chất tá dược khác Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 20 Bảng 13.1: Tương tác tương kỵ xảy chất bảo quản với dược chất tá dược dạng thuốc Tên dược chất tá dược Tương tác tương kỵ với Acid acylic dẫn chất Benzalkonium clorid (BC), hợp chất thuỷ ngân phenyl (TP), thiomersal (T), phenol (P) Các chất có tính kiềm Cetyl piridinium clorid (CC), muối clohexidin (MC) Chất diện hoạt anion CC, BC Gôm arabic T, acid sorbic (AS) Atropin TP, MC Các muối borat MC Acid bromhydric muối TP Butacain sulfat MC Gôm adragant BC, CC, TP, T, Paraben (Pa), P, clobutanol Dextran BC, CC, TP, T, P, Pa, CB Ephedrin TP, T Gelatin sản phẩm thuỷ phân BC, CC Kali iodid BC, CC, T Kali rodanat BC, CC, T Methylhydroxyethyl cellulose TP, AS, P, Pa, CB (MHEC) Methyl cellulose (MC) BC Natri alginat CC, TP, T, P Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc 21 DANH SÁCH NHÓM TT HỌ VÀ TÊN Nguyễn Công Quyết Nguyễn Công Nghĩa Nguyễn Xuân Quỳnh Nguyễn Đức Thiện Nguyễn Thanh Bình Nguyễn Đức Bình Ngọ Dỗn Vĩnh Chun đề: Tương kỵ bào chế thuốc GHI CHÚ Nhóm trưởng 22 ... 2.2 Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp Biểu dạng tương kỵ dạng thuốc lỏng vẩn đục kết tủa Trong thực tế gặp tương kỵ phối hợp tanin chế phẩm bào chế chứa nhiều tanin với nhóm dược chất sau: Chuyên đề:. .. vđ ml Chuyên đề: Tương kỵ bào chế thuốc Có thể thấy gặp khó khăn pha chế, sản xuất chế phẩm tương tự trên, thành phần có vitamin tan nước vitamin tan dầu, với nồng độ cao Để giải tương kỵ vật... thành phần dạng thuốc với thoả thuận người, đơn vị thiết kế công thức III MỘT SỐ TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ Tương kỵ vật lý 1.1 Dạng thuốc lỏng Biểu chung dạng tương kỵ tượng dược