KLTN Vũ Thị Ngọc Bích K58D

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HĨA HỌC Vũ Thị Ngọc Bích GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ 1,2,3-TRIAZOL CÓ CHỨA HỢP PHẦN D-GLUCOSE VÀ 4H-CHROMEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP HỆ ĐẠI HỌC CHÍNH QUY Ngành: Hóa dược (Chương trình đào tạo chuẩn) Hà Nội - 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HĨA HỌC Vũ Thị Ngọc Bích GĨP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ 1,2,3-TRIAZOL CÓ CHỨA HỢP PHẦN D-GLUCOSE VÀ 4H-CHROMEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP HỆ ĐẠI HỌC CHÍNH QUY Ngành: Hóa dược (Chương trình đào tạo chuẩn) Cán hƣớng dẫn : GS.TS Nguyễn Đình Thành Ths NCS Đỗ Sơn Hải Hà Nội - 2017 Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Thành NCS ThS Đỗ Sơn Hải giao đề tài, tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy khoa Hóa học thầy mơn Hóa Hữu Cơ giúp đỡ em q trình thực khóa luận Em xin cảm ơn anh chị, bạn sinh viên K58 phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I động viên, trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực khóa luận Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2017 Sinh viên Vũ Thị Ngọc Bích i Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vi CHƢƠNG – TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan chromen 1.1.1 Cấu trúc 1.1.2 Ứng dụng số dẫn xuất chromen 1.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-4H-chromen 1.2.1 Phản ứng đa thành phần 1.2.2 Các phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen 1.3 Tính chất hóa học dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-chromen 1.3.1 Phản ứng với acid formic 1.3.2 Phản ứng với phenylisocyanat 1.3.3 Phản ứng với anhydride acetic 1.3.4 Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid 1.3.5 Phản ứng với formamid 1.3.6 Phản ứng với cyclohexanon 1.3.7 Phản ứng với carbon disulfide pyridin 1.3.8 Phản ứng với malononitril 1.4 Tổng quan phản ứng click 1.4.1 Giới thiệu 1.4.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu 10 CHƢƠNG - THỰC NGHIỆM 13 2.1 Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4a-e) 14 2.1.1 2-Amino-4-(2-clorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4a) 14 2.1.2 2-Amino-4-(4-clorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4b) 15 2.1.3 2-Amino-4-(4-metylphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4c) 15 2.1.4 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4d) 15 2.1.5 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4e) 16 2.2 Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6a-e) 16 2.2.1 2-Amino-4-(2-clorophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril (6a) 17 2.2.2 2-Amino-4-(4-clorophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril (6b) 17 2.2.3 2-Amino-4-(4-metylphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril (6c) 18 2.2.4 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6d) 18 ii Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp 2.2.5 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6e) 19 2.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 20 2.3.1 2-Amino-4-(4-clorophenyl)-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril (8a) 21 2.3.2 2-Amino-4-(4-metylphenyl)-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril (8b) 21 2.3.3.2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril (8c) 22 CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23 3.1 Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxyl-4H-chromen-3carbonitril 23 3.2 Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril 30 3.3 Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 52 4.1 Phổ IR, 1H NMR, 13C NMR số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydoxy 4H-chromen-3-carbonitril 52 4.2 Phổ IR, 1H NMR, 13C NMR số dẫn xuất 2-amino-7-propargyloxy-4phenyl-4H-chromen-3-carbonitril 57 4.3 Phổ IR, 1H NMR, 13C NMR số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-((1(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4Hchromen-3-carbonitril 60 iii Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR : Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide deuteri hóa Đnc : Điểm nóng chảy IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) H NMR δ :Proton Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton) : Độ chuyển dịch hóa học iv Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tổng hợp phổ IR, hiệu suất dẫn xuất 2-amino-4-aryl- 25 7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril Bảng 3.2 Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy4H-chromen-3-cacbonitril 26 Bảng 3.3 Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy4H-chromen-3-carbonitril 29 Bảng 3.4 Tổng hợp phổ IR, hiệu suất dẫn xuất 2-amino-4aryl-7-propargyloxy -4H-chromen-3-cacbonitril 32 Bảng 3.5 Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-4-aryl-7propargyloxy-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril 34 Bảng 3.6 Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-4-aryl-7propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril 37 Bảng 3.7 Tổng hợp phổ IR, hiệu suất dẫn xuất 2-amino-4aryl-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 41 Bảng 3.8 Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-4-aryl-7-((1(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 45 Bảng 3.9 Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-4-aryl-7-((1(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 47 v Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Một số khung cấu trúc Benzopyran Hình 1.2 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen Hình 1.3 Uvafzlelin Hình 1.4 Corauinone A Hình 1.5 Erysenegalensenin C Hình 1.6 Một số dược phẩm tiềm sở 1,2,3- triazol 12 Hình 3.1 Phổ IR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl)-7hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril 24 Hình 3.2 Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl)-7hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril 26 Hình 3.3 Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl)7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril 28 Hình 3.4 Phổ IR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl)-7propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril 31 Hình 3.5 Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl)-7propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril 33 Hình 3.6 Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl)7-propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril 36 Hình 3.7 Phổ IR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl) -7-((1(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H-1,2,3triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 40 Hình 3.8 Phổ 1H NMR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl) 7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 42 Hình 3.9 Phổ 13C NMR hợp chất 2-amino-4-(4-clorophenyl) 7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril 43 vi Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, ngành hoá học, đặc biệt hoá học hữu có bước phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc kĩ càng, đồng thời ứng dụng vào nhiều lĩnh vực đời sống Trong đó, hóa dược chiếm phần không nhỏ nghiên cứu ứng dụng hóa học hữu Cùng với phát triển xã hội, nhiều loại bệnh nghiên cứu tìm thuốc chữa trị Ngành hố học hữu có đóng góp lớn việc tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả chống lại bệnh gây ảnh hưởng xấu đến sức khoẻ tính mạng người Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy chromen dẫn xuất coi lớp quan trọng hợp chất dị vịng chứa oxy, có nhiều tác động đến sức khoẻ ứng dụng để trị nhiều bệnh từ thông thường kháng nấm, chống vi khuẩn,… đến bệnh nguy hiểm ung thư, đông máu Từ ngày đầu phát triển ngành hóa học hữu đến nay, hợp chất dị vịng góp phần quan trọng phát triển phân tử để nâng cao chất lượng sống người Các hợp chất 4H-chromen phân lập lần vào năm 1962 thông qua nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen Chất khơng bền, đặc biệt khơng khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran ion pyryli tương ứng Mặc dù thân chromen có ý nghĩa nhỏ hóa học, song nhiều dẫn xuất chúng phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn pyranoflavonoid Từ ứng dụng quan trọng với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu thêm chromen, định chọn đề tài : + Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril + Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril + Tổng hợp hợp chất 2-amino-4-aryl-7-((1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4H-chromen-3-carbonitril Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan chromen 1.1.1 Cấu trúc Chromen (Benzopyran) hợp chất hữu đa vòng kết từ hợp vòng benzen gắn với vịng pyran Theo danh pháp IUPAC gọi chromen Benzopyran bao gồm số khung cấu trúc chroman, 2H-chromen 4Hchromen (Hình 1.1) Chroman O O O 2H-Chromen 4H-Chromen Hình 1.1: Cấu trúc đồng phân benzopyran 1.1.2 Ứng dụng số dẫn xuất chromen Từ nhiều năm nhà nghiên cứu làm việc gốc chromen, coumarin, quinolines dihydropyridin dihydropyrimidin Thu số kết Anti-TB, chống tiểu đường, chống ung thư , chống HIV đa kháng hoàn hoạt động Chromen dẫn xuất chúng biết đến cách tự nhiên xảy hợp chất dị vòng chứa oxy thực chức sinh học quan trọng thiên nhiên Một số dẫn xuất chromen tự nhiên tổng hợp có hoạt động sinh học quan trọng kháng u, chống độc cho gan, chất chống oxy hóa, chống viêm, chống co thắt, hoạt động estrogen kháng khuẩn 2-Amino-chromen đại diện cho phần quan trọng hợp chất thành phần nhiều sản phẩm xảy tự nhiên sử dụng rộng rãi mỹ phẩm, bột màu, hóa chất nơng nghiệp có khả phân hủy sinh học Hợp chất chromen có hoạt tính sinh học với khả hoạt động nhiều như: kháng khuẩn, kháng virus, Đột biến,chống tăng sinh, pheromone giới tính, kháng u,và hoạt động hệ thần kinh trung ương Một số dẫn xuất có ứng dụng y học như: ... đỡ em suốt thời gian thực khóa luận Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2017 Sinh viên Vũ Thị Ngọc Bích i Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vi CHƢƠNG – TỔNG... dàng phản ứng với bình phản ứng để điều chế sản phẩm cuối hiển thị tính tất yếu tố đầu vào tạo khả lớn cho đa dạng Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp phân tử bước với tối thiểu tổng thời... 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6d) 18 ii Vũ Thị Ngọc Bích – K58D Khóa luận tốt nghiệp 2.2.5 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril