Đái tháo đường sơ sinh tạm thời: Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị

Đái tháo đường sơ sinh tạm thời là một trong những thể đái tháo đường hiếm gặp xuất hiện trong thời kỳ sơ sinh, khỏi bệnh sau vài tháng nhưng sau đó lại xuất hiện trở lại. Nguyên nhân thường do sự biểu hiện quá mức của vùng imprinter trên gen PLAGL1 và HYMAI trên nhiễm sắc thể số 6.

PHẦN NGHIÊN CỨU ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH TẠM THỜI: BIỂU HIỆN LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Cấn Thị Bích Ngọc1, Vũ Chí Dũng1, Bùi Phương Thảo1, Nguyễn Ngọc Khánh1, Nguyễn Phú Đạt2, Nguyễn Thị Hoàn3 Bệnh viện Nhi Trung ương Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec TÓM TẮT Đái tháo đường sơ sinh tạm thời thể đái tháo đường gặp xuất thời kỳ sơ sinh, khỏi bệnh sau vài tháng sau lại xuất trở lại Nguyên nhân thường biểu mức vùng imprinter gen PLAGL1 HYMAI nhiễm sắc thể số Hầu hết bệnh nhân có đột biến ở: vùng dịch mã ZFP57 Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá kết điều trị bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh tạm thời Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, đột biến gen kết điều trị bệnh nhân đái tháo đường chẩn đoán trước tháng tuổi từ bốn gia đình khơng kết huyết thống, có bất thường nhiễm sắc thể số Tất exon KCNJ11, ABCC8 INS khuếch đại giải trình tự trực tiếp Nếu khơng tìm thấy đột biến ABCC8, KCNJ11 INS phương pháp methylation PCR áp dụng để tìm bất thường nhiễm sắc thể số Kết quả: Bốn trường hợp (2 trẻ trai, trẻ gái) biểu bệnh lúc 19,5 ±11,8 ngày tuổi với tuổi thai trung bình 38,5 ±3 tuần, trọng lượng lúc sinh 2250 ± 231g 3/4 trường hợp nhập viện với biểu toan ceton đái tháo đường, kèm theo rốn lồi, lưỡi to (4/4 trường hợp), đường máu 37,0±12,6 mmol/l, HbA1C 6.87 ±1,04 % Kết methylation - specific PCR cho thấy bệnh nhân có đột biến dị hợp tử gen ZFP57, bệnh nhân có bất thường vị trí khác nhiễm sắc thể số 6, bệnh nhân có đột biến đặc trưng ZFP57 phân tích xác định tiếp 3/4 trường hợp dừng insulin tiêm sau ±7,79 tháng điều trị, bệnh nhân điều trị tháng tiếp tục tiêm insulin 3/4 bệnh nhân phát triển thể chất tinh thần bình thường, bệnh nhân chậm phát triển thể chất tinh thần Kết luận: Sàng lọc đột biến gen cho bệnh nhân đái tháo đường chẩn đoán trước tháng tuổi đóng vai trị quan trọng việc kiểm sốt đường máu theo dõi điều trị cho bệnh nhân Từ khóa: Đái tháo đường sơ sinh tạm thời, đột biến ZFP56 59 TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 ĐẶT VẤN ĐỀ ĐTĐ sơ sinh [ĐTĐ bẩm sinh] tình trạng tăng đường huyết khơng kiểm sốt biểu tháng đầu sau đẻ, rối loạn gặp với tỷ lệ 1/215000 – 1/500 000 trẻ sơ sinh đẻ sống [3] xấp xỉ 50% biểu bệnh tuần đầu sau đẻ Bệnh tạm thời, tái phát vĩnh viễn suốt đời Nguyên nhân ĐTĐ sơ sinh di truyền khơng đồng nhất, hoạt động tiết khơng bình Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh tạm thời ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng: Bốn bệnh nhân chẩn đoán đái tháo đường đột biến gen nhiễm sắc thể số điều trị khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương thường dẫn đến chức tuyến tụy hay Tiêu chuẩn chẩn đoán: đảo tụy, giảm số lượng tế bào beta thứ phát, tăng Tăng đường huyết tháng đầu sau đẻ phá huỷ tế bào beta, rối loạn chức tế bào beta, làm hạn chế tiết insulin Đái tháo đường sơ sinh tạm thời tình phải điều trị insulin Xét nghiệm phân tích gen có đột biến nhiễm sắc thể số trạng tăng đường huyết giải 2.2 Phương pháp: Mô tả ca bệnh: Các nghiên cứu gần đái tháo Các thông tin lâm sàng thu thập: tiền đường sơ sinh tạm thời tình trạng tăng đường huyết giảm hiệu suất hoạt động insulin suốt thời kỳ bào thai kéo dài sau đẻ 90% trường hợp đái tháo đường sơ sinh tạm thời đột biến gen Sự suy giảm hiệu suất hoạt động insulin làm chậm trưởng thành tế bào beta đảo tụy hậu thiếu hụt biểu vùng imprinter nhiễm sắc thể số rối loạn chức tế bào beta làm giảm tiết insulin Trong trường hợp thứ đảo tụy tế bào beta phát triển dẫn đến giảm không tiết insulin, trường hợp sau, insulin có tiết khơng nhạy cảm với glucose Đái tháo đường sơ sinh tạm thời đột biến gen ABCC8, KCNJ11 insulin sử sản khoa, cân nặng lúc sinh triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm: glucose máu, HbA1C, C-peptid, khí máu, ceton niệu, điện giải đồ giúp chẩn đoán xác định bệnh đái tháo đường tình trạng bệnh ADN bệnh nhân bố mẹ chiết tách theo quy trình chuẩn từ bạch cầu lympho máu ngoại vi, gửi Anh làm xét nghiệm phân tích gen Phòng xét nghiệm di truyền phân tử, Đại học Y, Đại học Exeter theo phương pháp PCR sequencing gen KCNJ11, ABCC8, INS nhiễm sắc thể 6q24 Tất exon KCNJ11, ABCC8 INS khuếch đại giải trình tự trực tiếp Nếu khơng tìm thấy đột biến ABCC8, KCNJ11 kênh kali [3] gặp gen HNF1 INS phương pháp methylation PCR áp bêta [2] Tuy nhiên nguyên nhân đái dụng để tìm bất thường nhiễm sắc thể số tháo đường sơ sinh tạm thời đột biến vùng imprinter nhiễm sắc thể số 6q24 Chúng tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: 60 KẾT QUẢ Từ năm 2000 đến nay, khoa nội tiết tiếp nhận PHẦN NGHIÊN CỨU 19 trẻ bị đái tháo đường chẩn đốn Kết có bệnh nhân có bất thường nhiễm tháng đầu sau đẻ, có 20 bệnh nhân sắc thể số 3.1 Biểu lâm sàng lấy máu gửi Anh làm xét nghiệm phân tích gen Bảng Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Bệnh nhân Bệnh nhân Bệnh nhân Bệnh nhân 34 40 40 40 2000 (10th) 2000 (< 3rd) 2300 (CT:167R>RC 760C>C T:254L>LF ZFP57 Giảm methyl hóa loci RB10 and PEG3 có nguồn gốc từ mẹ T3, T4, TSH Phân tích gen Nhận xét: 4/4 bệnh nhân có kết xét nghiệm đường máu cao, có bệnh nhân có HbA1C tăng, 2/4 bệnh nhân có biểu toan chuyển hóa, bệnh nhân xác định đột biến gen ZFP57, bệnh nhân xác định bất thường vị trí khác nhiễm sắc thể số 61 TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 3.3 Kết điều trị Bảng Kết điều trị Bệnh nhân Bệnh nhân Bệnh nhân Bệnh nhân 18 4,5 4,5 Điều trị insulin tháng Bình thường Bình thường Bình thường HbA1C (%) 5,8 5,8 4,6 DQ (90%) 85 50 90 Chiều cao + 1SD -3SD + 0,5 SD + 1SD Cân nặng + 1SD -0,2 SD + SD SD Thời gian điều trị insulin (tháng) Glucose máu sau dừng insulin (mmol/l) Nhận xét: 3/4 bệnh nhân dừng tiêm insulin, kết đường máu, HbA1C sau dừng tiêm insulin giới hạn bình thường 2/3 bệnh nhân có phát triển trí tuệ bình thường BÀN LUẬN Kết từ bảng cho thấy 3/4 bệnh nhân có biểu chậm phát triển tử cung thể qua cân nặng lúc sinh thấp Cũng giống y văn mô tả, biểu đặc trưng đái tháo đường sơ sinh Điều dã khẳng định nhiều nghiên cứu nhiều chủng tộc, dân tộc khác nhau: nghiên cứu Flagan cs [3] nghiên cứu tập không khỏe bú tốt phải thay bỉm nhiều 4/4 bệnh nhân có biểu lưỡi to dày, kèm theo 3/4 bệnh nhân có biểu rốn lồi, biểu dễ nhầm với bệnh suy giáp trạng bẩm sinh Tuy nhiên bệnh nhân có chức tuyến giáp giới hạn bình thường (bảng 2) Trong nghiên cứu gồm 80 bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh trung tâm gen vùng Wessex, Anh, có 35% bệnh nhân có 97 bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh, Flagan biểu lưỡi to 14% bệnh nhân có biểu cs [1] nghiên cứu 37 trường hợp đái tháo rốn lồi [6] Cơ chế gây nên biểu đường sơ sinh đột biến gen KCNJ11 Trong chưa rõ, biểu bào thai, insulin hoạt động yếu tố tăng chế di truyền imprinting [7] trưởng [4], có suy giảm insulin mẹ qua Tỷ lệ hôn mê nhiễm toan ceton dao động từ hàng rào rau thai giảm nhạy cảm với insulin 15-67% châu Âu Bắc Mỹ, cao nước đột biến với KCNJ11 gây nên chậm phát triển cao trẻ tuổi [1] phát triển cho bào thai [5] Trong nghiên cứu 3/4 trường Triệu chứng ban đầu không đặc hiệu, biểu hợp bệnh nhân nhập viện có biểu mê đái nhiều, uống nhiều thường khơng ý Điều bệnh nhân nghiên cứu bệnh chẩn đốn, bà mẹ chúng tơi nhỏ tuổi hơn, biểu ban đầu để ý thấy có biểu khơng đặc hiệu, nhiên cần phải nghiên cứu 62 PHẦN NGHIÊN CỨU với cỡ mẫu lớn đánh giá đánh giá Về phát triển thể chất, 3/4 bệnh nhân Kết từ bảng cho thấy xét nghiệm bắt kịp đà tăng trưởng, đặc biệt bệnh nhân số sinh hóa khơng đặc hiệu cho bệnh đái tháo bắt kịp đà tăng trưởng sau tháng điều trị đường sơ sinh: có bệnh nhân có tăng HbA1C, Karen Temple cs cho bệnh thường 2/4 bệnh nhân có giảm insulin C-peptide kết hợp với chậm phát triển tử cung HbA1C khơng tăng trẻ tháng tỷ lệ HbA1 bệnh nhân nhanh chóng bắt kịp đà tăng trưởng thấp chưa định người lớn Tuy năm đầu Bệnh nhân số nhiên bệnh nhân có đột biến gen: tuổi chiều cao cịn chậm chưa bắt bệnh nhân có đột biến gen ZFP57, bệnh nhân kịp đà tăng trưởng, trí tuệ chậm phát triển số có đột biến đặc trưng ZFP57 trung bình bệnh nhân cịn q trình phân tích tiếp, bệnh nhân số có bất mắc phối hợp viêm não thường nhiều vị trí khác nhiễm sắc thể số đột biến gen ZFP57 Những KẾT LUẬN đột biến đặc trưng cho đái tháo đường Bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh tạm thời sơ sinh tạm thời [6] Tuy nhiên bệnh nhân số có triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng không đặc điều trị tháng, phải điều trị hiệu: triệu chứng đái tháo đường chủ yếu insulin, liệu bệnh nhân dừng insulin lưỡi to, rốn lồi hay khơng phải theo dõi tiếp hầu hết Việc theo dõi điều trị tiên lượng chủ yếu bệnh nhân dừng insulin tháng dưa vào kết phân tích gen: chủ yếu đột tuổi [6] biến gen ZFP57 Kết từ bảng cho thấy bệnh nhân Sàng lọc đột biến gen cho bệnh nhân đái dừng tiêm insulin đường máu giới hạn đường chẩn đoán trước tháng tuổi đóng bình thường, bệnh nhân số điều trị vai trò quan trọng việc kiểm soát đường tháng phải điều trị insulin Thời gian máu theo dõi điều trị cho bệnh nhân dừng insulin bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh tạm thời thay đổi theo nghiên cứu, TÀI LIỆU THAM KHẢO nhiên thường dao động từ tháng - 18 tháng tuổi [6] 2/4 trường hợp bệnh nhân phát triển Dunger D B, Sperling M A ESPE/LWPES trí tuệ bình thường, bệnh nhân chậm phát triển consensus statement on diabetic ketoacidosis trung bình, bệnh nhân có kèm theo viêm não in children and adolescents Arch Dis Child chẩn đoán, bệnh nhân số chưa 2004;89:188–194 63 TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, Flanagan SE, Edghill EL, Gloyn AL, et al (2006) Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the first months of life, with the phenotype determined by genotype Diabetologia 49:1190–1197 Flanagan SE, Patch AM, Mackay DJ, et al (2007) Mutations in ATP-sensitive K_ channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood dependent diabetic mothers J Clin Endocrinol Metab 40:139–142 Lydia Aguilar- Bryan, Joseph Bryan (2008) Neonatal Diabetes Mellitus Endocrine Review 29[3]: 265-291 Temple I Karen & Julian P H Shield 6q24 transient neonatal diabetes Rev Endocr Metab Disord (2010) 11:199–204 Temple I.K, Shield J P H Transient neonatal Diabetes 56:1930–1937 Kalhan SC, Schwartz R, Adam PA (1975) Placental barrier to human insulin-I125 in insulin- diabetes, a disorder of imprinting J Med Genet 2002;39:872–875 ABSTRACT TEMPORARY DIABETIS IN NEWBORN CLINICAL, PARACLINICAL MANIFESTATIONS AND RESULTS OF THERAPEUTHY Transient neonatal diabetes mellitus (TNDM) is a rare but remarkable form of diabetes which presents in infancy, resolves in the firstmonths of life, but then frequently recurs in later life It is caused by overexpression of the imprinted genes PLAGL1 and HYMAI on human chromosome 6q24 Over half of patients with maternal hypomethylation at the TNDM1 locus have additional hypomethylation of other maternally methylated imprinted genes throughout the genome, and the majority of these patients havemutations in the transcription factor ZFP57 Objective: To describle clinical features and laboratory manifestations of patient with TNDM and evaluate outcome of management Subject and methods: clinical features, biochemical finding, mutation analysis and management outcome of cases from unrelated families were study All exon of KCNJ11, ABCC8 and INS genes were amplified from genomic DNA and directly sequenced If the mutation of KCNJ11, ABCC8 and INS has failed to detect, methylation – specific PCR will be done to detect the loss of methylated region on chromosome 6q24 Rerults: cases (two girls and two boy) onset at 19.5 ±11.8 days of age with gestation age of 38.5±3 weeks, birth weight of 2250 ± 231g out of cases admitted with the feature of macroglossia and diabetes keton acidosis, blood glucose of 37.0±12.6 mmol/l, HbA1C of 6.87 ±1.04 % Methylation - specific PCR of two patients showed heterogygous mutation in ZFP57; two patients has maternal hypomethylation at the TND differentially methylated region on chromosom 6q24, in there, one methylation signature is characteristic of patients with mutations in ZFP57 in the process of carrying out ZFP57 out of patients stopped insulin after ±7.79 months of treatment, one case has been treated with insulin for months Now cases have nomal development, one case has development delay Conclusion: It is important to perform screening gene mutation for patients with diabetes diagnosed before months of age to control blood glucose and follow up the patients Key words: Transient neonatal diabetes, ZFP57 mutation 64 ... Những KẾT LUẬN đột biến đặc trưng cho đái tháo đường Bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh tạm thời sơ sinh tạm thời [6] Tuy nhiên bệnh nhân số có triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng không đặc điều trị. .. đái tháo đường sơ sinh trung tâm gen vùng Wessex, Anh, có 35% bệnh nhân có 97 bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh, Flagan biểu lưỡi to 14% bệnh nhân có biểu cs [1] nghiên cứu 37 trường hợp đái tháo. .. Bệnh tạm thời, tái phát vĩnh viễn suốt đời Nguyên nhân ĐTĐ sơ sinh di truyền không đồng nhất, hoạt động tiết khơng bình Mơ tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị bệnh nhân đái tháo đường