Chuyên đề: Các phản ứng đóng vòng trong tổng hợp hữu cơ

HỘI THẢO KHOA HỌC CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ TRƯỜNG THPT CHUYÊN LÀO CAI CHUN ĐỀ: “ CÁC PHẢN ỨNG ĐĨNG VỊNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ ” Lào Cai, tháng năm 2018 1|Page MỞ ĐẦU I/ Lý chọn đề tài Các hợp chất vòng dị vòng quan trọng sống người Hầu hết loại thuốc sử dụng có cấu trúc chứa vòng dị vòng Trong sơ đồ tổng hợp hữu nhiều giai đoạn, trình đóng vịng ln q trình quan trọng định hình nên khung cacbon cho tồn phân tử Khơng vậy, q trình vịng hóa cịn kèm theo q trình chức hóa Các đề thi học sinh giỏi cấp khu vực, quốc gia quốc tế năm gần đề cập nhiều đến hợp chất vịng q trình vịng hóa Tuy nhiên tài liệu lý thuyết hệ thống tập cho nội dung cịn Do đó, chúng tơi chọn đề tài: “ CÁC PHẢN ỨNG ĐĨNG VỊNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ ” II/ Mục tiêu đề tài Với nội dung trên, đề tài nhằm mục tiêu là: 1/ Hệ thống lại phương pháp vịng hóa, có ví dụ minh họa chế đóng vòng 2/ Xây dựng, biên tập lại hệ thống tập tổng hợp theo chương III/ Cấu trúc đề tài Hiện nay, người ta thường hệ thống phân chia phương pháp đóng vịng (q trình vịng hóa) thành nhóm Do đó, chúng tơi xây dựng đề tài theo chương: + Chương 1: Phương pháp đóng vịng nội phân tử dựa tương tác Nucleofin – Elcetronfin + Chương 2: Phương pháp cộng hợp đóng vịng + Chương 3: Các phản ứng đồng (Perycyclic) đóng vịng 2|Page CHƯƠNG1: SỰ ĐĨNG VỊNG DỰA TRÊN SỰ TƯƠNG TÁC NUCLEOFIN - ELECTRONFIN 1.1 Các phản ứng ngưng tụ đóng vịng: 1.1.1.Phản ứng Dickmann: Phương pháp ngưng tụ đieste dẫn xuất thường sử dụng để điều chế hợp chất xetoeste vòng Xúc tác cho phản ứng bazơ mạnh (thường dùng ancolat: RO-), tác nhân Nucleofin (Nu) cacbanion (enolat), trung tâm electronfin(E) nguyên tử C mang điện tích dương nhóm –COOR O (CH2 )n - COOHC2 H5 C C2H5ONa VD1: (CH2)n CH - COOC2 H5 CH2 - COOC2 H5 CH2 CH2 COOC2 H5 COOC2 H5 NaOH CH2 COOC2 H5 VD2: O Cơ chế phản ứng: Trong điều kiện tương tự xảy phản ứng ngưng tụ hợp chất nitrin, ứng dụng tổng hợp xeton: CH2 CN (CH2 )n VD3: CH2CN CH2 (CH2 )n CH2 C = NH HOH CH - CN (CH 2)n C =O CH - CN Phản ứng ngưng tụ este liên phân tử sử dụng để điều chế hợp chất vịng Ví dụ phản ứng đietyloxalat với este glutariat đồng đẳng axeton tạo vịng xeton cạnh: 3|Page VD4: VD5: Sự ngưng tụ phân tử este succinat tạo thành hợp chất vòng cạnh: O O OC2 H5 H5C2O - C CH2 C CH2 O + CH2 OC2 H5 C C2 H ONa H2C O CH - C CH2 H2 C C O OC2 H5 C O C - CH OC2 H5 O C O VD6: OC2 H 1.1.2 Phản ứng đóng vịng Robinson Phản ứng vịng hóa Robinson thực chất gồm hai giai đoạn nối tiếp nhau: giai đoạn đầu ngưng tụ loại andol, sau cộng Michael để thu sản phẩm VD1: Cơ chế trình đóng vịng: VD2: Tổng hợp isophorone từ phân tử axeton (các điều kiện, hóa chất cần thiết có đủ) 4|Page Bài giải: VD3: Hoàn thành chế phản ứng sau: 1/ O O O CH3ONa O CH2=CH-CO-CH3 2/ Gợi ý: Đây phản ứng đóng vịng Robinson Giáo viên gợi ý để học sinh thực hiện, GV hướng dẫn học sinh kĩ đánh số để dễ xác định liên kết tạo thành từ viết chế cho thuận lợi xác 1.1.3.Phản ứng Nucleofin đóng vịng: Phản ứng quan trọng nhóm phản ứng đóng vịng theoWilliamson để tổng hợp ete vòng, đặc biệt ete vịng có kích thước lớn, đa chức (ete crao) Trong loại phản ứng này, trung tâm Nucleofin (Nu) ngun tử Oxi nhóm: -OH; -O-; Cacbanion cịn trung tâm Electrofin nguyên tử C dương điện (thường dẫn xuất halogen) VD1: 5|Page VD2: VD3: (HSGQGV2 - 2010) Ete crao criptan hợp chất vịng có nhiều ứng dụng thực tiễn.Ete crao có khả tạo phức chọn lọc với kim loại kiềm Ete [18]crao-6 (A) sinh phản ứng Williamson thông thường (1) với hiệu suất (hs) thấp: HOCH2CH2[OCH2CH2]4OCH2CH2Cl [OCH2CH2]6 Wiliamson ≈ hs 2% (A) (1) Trái lại, điều chế A với hiệu suất cao theo phản ứng (2): TsOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OTs + HOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH (CH3)3COK hs ≈99% A (2) Giải thích khác hiệu suất hai phản ứng Trình bày chế phản ứng (2) Bài giải:Phản ứng (1) theo chế S N2 nội phân tử, xảy khó khăn hai trung tâm phản ứng xa nhau: O SN2 - O O O O O O Cl O O -Cl- O O A O Phản ứng (2) theo chế hai lần S N2 Lần thứ xảy bình thường; lần thứ hai thuận lợi nhờ có tạo phức với ion K+ làm cho trung tâm phản ứng gần Một loại phản ứng đóng vịng quan trọng nhóm ngưng tụ đóng vịng Perkin (1884) VD4: Peckin thành công việc tổng hợp xiclopropan cacboxylic từ este maloic 1,2dibrometan Hãy phản ứng trình tổng hợp này? Bài giải: 6|Page CH(COOEt)2 - CH(COOEt)2 H EtO BrCH2CH2CH(COOEt)2 H - Br + H O C HOOC O EtO - Br Br-CH2CH2CH(COOEt)2 EtOOC H COOEt to COOH VD5: Năm 1885, Peckin tổng hợp cacboxylic vòng cạnh theo sơ đồ sau: O O EtO OEt Na+ + Br Br 2.EtONa A B Br2 + OH-/H2O H /H2O C E (C7H10O4) + D (E không quang hoạt) Viết công thức cấu tạo chất kí hiệu sơ đồ Bài giải: O EtO O O COOEt - EtO OEt OEt Br EtOOC Br O Br COOEt COOEt EtOOC COOEt (A) EtOOC - COOH + COOH COOH COOEt OH /H2O COOEt COOEt H /H2O HOOC (B) (C) COOH COOH (D COOH + COOH (E) VD6: Năm 1883, Peckin tổng hợp hệ vòng < 5, cạnh bằng, phương pháp sau: 7|Page O O EtO O OEt + Br OEt EtONa Br O Thực tế sản phẩn phản ứng thu có cơng thức trùng với CTPT sản phẩm dự kiến, bị thủy phân dung dịch bazơ axit hóa thu axit kết tinh đẹp, axit khó bị đecacboxylic Xác định cấu trúc sản phẩm thu Bài giải: O O O EtO OEt EtO O O - OEt OEt H EtO- O Br Br Br -O O O OEt COOEt Br 1.1.4 Phản ứng đóng vịng nhờ tương tác Cacbocation-Anken: Cacbocation đóng vai trị trung tâm Electronfin, nhận electron từ liên kết đơi C=C Anken để tạo vịng VD1: Bài giải: 8|Page VD2: Hoàn thành chế phản ứng sau: Bài giải: + O H OH -H+ OH O H HOH H OH OH HO VD3: Hoàn thành phản ứng đóng vịng squalene oxide thành lanosterol mơi trường axit Bài giải: VD4: Hồn thành phản ứng đóng vòng tạo thành 16,17-dehydroprogesterone 9|Page Bài giải: -H2O OH OH2 + H OH +H - H+ Giai đoạn 2: Ozon phân khử, sau ngưng tụ Andol đóng vịng VD5: Từ Geranyl pyrophotphat (Geranyl-OPP), viết chế giải thích đóng vịng tạo hợp chất thiên nhiên sau: Borneol; Camphen; Limonen; 3-Caren; α,β-Pinen; Thujen Tên Công thức Tên Công thức Geranyl-OPP Camphen α-Pinen Limonen 3-Caren β-Pinen Thujen Bài giải: Các q trình vịng hóa qua giai đoạn trung gian tạo thành cacbocation p-mentan, cacbocation hình thành tương tác Nu-E đóng vịng: VD6: Hồn thành phản ứng đóng vịng sau 10 | P a g e Bài giải: Me O + O Me § iel-Alder O Me Me O HO HOCH2 HOCH2 Me Me Hg(OAc)2 LiAlH4 O H Me NaBH4 H O Me O (Giai đoạn cuối dùng H3O+) Bi 5: (HSGQG V2 2004) Hoàn thành sơ đồ phản ứng sau: H3O+ , tO NaOEt, HOEt a CH3COCH3 + EtOOC-COOEt E NaOEt, HOEt F(C7H4O6, ®èi xøng) b CH3COCH2COOEt+ CH2=CH-CHO tO G(C9H12O3) c CH3COCH2COCH3 + H2N-NHNaOEt, H (C5H8N2) HOEt d EtOOCCH2COOEt+ CH2=CH-COOEt I tO (C15H22O7) K NaOEt, HOEt e EtOOCCH2COOEt + H2N-CO-NH2 L (C4H4N2O3) Bài 6: (HSGQG V2 - 2005) Cho 8-metylnona-5,8-đienal tác dụng với xiclohexan-1,3-đion (theo tỉ lệ mol : 1) mơi trường kiềm chất A, C16H22O2 Đun nóng A thu hỗn hợp B gồm chất làđồng phân có cơng thức phân tử C16H22O2 a Viết công thức cấu tạo củaA cácchất B b Chỉ rõ trung tâm bất đối phân tử cỏc cht trờn Bi gii: O Hỗn hợ p B1, B2, B3, B4 A O O O * * * O O 36 | P a g e O O * * * O O O O * * O O O O * * O O Bài 7: (HSGQG V2 2007) Từ etyl benzoat, etyl axetat hóa chất vô cần thiết khác, viết sơ đồ ®iÒu chÕ 2,5-®iphenylfuran Bài giải: CH3COOEt NaOEt ���� � PhCOOEt PhCOCH2COOEt NaOEt ��� � I2 PhCOCHCOOEt PhCOCHCOOEt Ph 1.ddNaOH H 3O  ;3.t o ����� PhCOCH2CH2COPh O Ph P4 H10 ��� � Bài 8: (HSGQG V2 – 2011) Ancol X (C15H26O) có tinh dầu patchoulis, tổng hợp sau: Hợp chất đimetylxiclohexađien tác dụng với metyl vinyl xeton sinh hợp chất A sản phẩm Viết tên đầy đủ đimetylxiclohexađien dùng sơ đồ phản ứng tạo thành A.Viết công thức cấu trúc sản phẩm phụ đồng phân A? 37 | P a g e A O Cho A tác dụng với hợp chất kẽm (sinh từ etyl bromoetanoat kẽm ete), sau thủy phân sản phẩm dung dịch axit lỗng thu monoeste B (C 16H26O3) B tác dụng với (CH3CO)2O sinh đieste C Chất C bị tách CH 3COOH tạo thành monoeste không no liên hợp D (C16H24O2) Viết công thức cấu trúc B, C, D sản phẩm đồng phân D sinh với D Hiđro hóa chọn lọc nối đơi ngoại vịng D, thu este E (C 16H26O2) Khử E LiAlH4 cho ancol F Cho F tác dụng với (C6H5)3CCl piriđin, tạo thành G (C33H38O) Hiđro-bo hóa G (dùng B2H6 tiếp đến H2O2/NaOH), sau oxi hóa (CrO3/piriđin), sinh xeton P Cho P tác dụng với NaH (để sinh cacbanion) sau với CH 3I sản phẩm Q (C34H40O2) Viết công thức cấu trúc E, F, G, P Q với sơ đồ phản ứng Trong môi trường axit, Q chuyển thành R đồng thời giải phóng (C 6H5)3COH R tác dụng với TsCl sinh sản phẩm S Chất S phản ứng với KI/axeton tạo thành T (C 15H25IO) T tham gia phản ứng đóng vịng (nhờ Na/THF) cho ancol X.Dùng cơng thức cấu trúc, viết sơ đồ phản ứng cho biết X chứa nguyên tử cacbon bất đối Bài giải: Ancol X (C15H26O) có tinh dầu patchoulis, tổng hợp sau: + 1,3-Đ imetylxiclohexa-1,3-đ ien O Metyl vinyl xeton A O Cụng thức cấu trúc số sản phẩm phụ đồng phân A: O O O 38 | P a g e Zn BrCH2COOEt BrZnCH2COOEt Ete Ac2O BrZnCH2COOEt A + 2.H3O -AcOH OAc OH COOEt COOEt B (E) C OEt O D Các sản phẩm đồng phân D sinh với D là: O (Z) (E) (Z) O OEt EtO OEt O O OEt D OEt H2/Pd LiAlH4 Ph3CCl Piridin O E OH F HO G O B2H6 CrO3/piridin H2O2/HO- OCPh3 NaH P OCPh3 G OCPh3 P O O CH3I Q OCPh3 OCPh3 Q H + O TsCl O KI/axeton O Na/THF HO - Ph3COH R OTs OH S I T Ancol X Ancol X chứa C* Bài 9: (HSGQG V2 – 2012) Cho chất sau: 39 | P a g e EtOOC O EtOOC COOEt (F) (H ) (G ) (I) (J ) Từ hợp chất chứa không 3C, đề nghị sơ đồ phản ứng tương đối đơn giản có ghi rõ tác nhân, điều kiện tiến hành để tổng hợp chất nêu trên? Bài giải: HOCH3 C O o t CH2 O ( II ) 1) (III) CH=O 1) LiAlH4 CH=O OH 2)H3O+ EtOH/H+ to CH 2OH xt to CH 2O H2 Pd/PbCO3 CH 2OH H2SO4 1) 2)H3O +/t o ( G) EtOH/H + O O o t COOEt COOEt EtOOC EtONa/EtOH COOEt CH2 OH PCC EtOOC EtOOC COOEt COOEt EtONa/EtOH OH VI ( ) COOH EtOH/H+ to COOEt HCl MgBr COOH Br EtOOC ( V) MgCl ( III ) Br COOH O OH Na/Hg 2) Mg ( H) HOOC OH to PCC ( IV) 1) SOCl2 + o 2)H3O /t H2/Ni CH=O COOEt Me 2C=O O - o CH 2OH CH=O HO /t xt, to, p (F) COOEt EtONa EtOH COOEt EtOOC 1) (III) 2)H3O+/to (I) (J) Bài 10: (HSGQG V2 – 2012) Dùng cơng thức cấu tạo hồn thành sơ đồ phản ứng sau giải thích hình thành V1, V2: O U+ O O O O 150 oC O O O V1, V2 C 14 H12 O6 (X1, X2) O Hãy hoàn thành sơ đồ phản ứng sau, giải thích hình thành X5 X6: Br2 t o NaI X1 (C8 H 6Br 4) X2 (C8 H 6Br 2) Mg X3 (C8 H 6) X4 (C16 H12) t o X7 (C16 H12) X5 HCl X6 (C16 H13Cl) ,, (khong mat' mau nuoc brom) - o-Xilen 40 | P a g e Bài giải: Dùng công thức cấu tạo hoàn thành sơ đồ phản ứng sau giải thích hình thành V1 V2 O O 150 C O O O O O O o U+ V1, V2 C14 H12O (W1, W2) O O O O o O O O 150 C O O O O O t O o H O O (V1) O O O O H O (V2) O O H O (W2) O O O H H O O O O O O O O H H O O O O O (V2) O O O (W1) H O (V1) O O O to O O O Hãy hoàn thành sơ đồ phản ứng sau, giải thích hình thành X5 X6: o-Xilen Br2 t o NaI X1 (C8 H 6Br 4) CH X2 (C8 H 6Br 2) CHBr Br2 o CH3 t CHBr (X1) Mg NaI X4 (C16H12) t o X3 (C8 H 6) X5 X7 (C16H12) CHBr HCl X6 (C16 H13Cl) ,, (khong mat' mau nuoc brom) (X7) Mg CHBr (X2) (X3) (X5) (X6) Cl - H+ to (X4) Cl Bài 11: Hoàn thành sơ đồ tổng hợp dị vòng sau: 41 | P a g e Gợi ý:Học sinh ôn tập lại phản ứng đóng vịng tạo dị vịng Nitơ từ tương tác Nucleofin – Electronfin Bài 12: Hoàn thành giai đoạn tổng hợp Bài giải: 42 | P a g e Bài 13: Hoàn thành chế chuyển hóa sau mơi trường axit: Bài giải: 43 | P a g e Bài 14: Hoàn thành phương trình phản ứng Diels-Ander sau: a b c Bài giải: a b c Bài 15: Hoàn thành phương trình phản ứng Diels-Ander sau (Nếu có, ý lập thể phản ứng): Bài giải: 44 | P a g e Bài 16: Hãy rõ hợp phần ankadien anken tương tác với theo phản ứng Đinxơ Anđơ để tạo hợp chất sau: O O O a/ b/ O-CH3 c/ d/ O O CH3-O O O e/ CHO CN f/ CN CH2CH3 g/ Phân tích: Phản ứng Đinxơ – Anđơ phản ứng quan trọng, phản ứng ankadien anken theo kiểu vịng hóa [4+2] để tạo vịng cạnh Phản ứng cho phép tạo vòng cạnh cách đơn giản Bài giải: O a/ O b/ O O-CH3 c/ d/ O O CH3-O O e/ O CN f/ CN CHO g/ Et Bài 17: 1/ Khi thực phản ứng Diels - Alder buta-1,3-dien etilen, hiệu suất tạo thành sản phẩm xiclohexen khơng cao dự đốn Thay vào đó, người ta nhận thấy tạo thành sản phẩm khác chiếm ưu Cho biết sản phẩm (khơng cần giải thích) 45 | P a g e 2/ Cho hai phản ứng sau: Biết phản ứng thứ có hiệu suất thấp, phản ứng thứ hai lại có hiệu suất cao Giải thích? 3/ Trong phản ứng Diels-Alder anhiđrit maleic với trans-penta-1,3-đien cho hiệu suất ~100%; đồng phân cis cho hiệu suất ~4% Tại sao? Phân tích: Đặc điểm phản ứng Diels-Alder cộng theo chế tạo vòng cạnh, ảnh hưởng nhiều cấu trúc khơng gian Do HS cần vẽ công thức hai dạng để thấy rõ khả phản ứng dạng cis khó bị án ngữ nhóm ankyl Bài giải: 1/ Etilen có hoạt tính thấp phản ứng Diels – Alder với buta-1,3-dien Do đó, buta-1,3dien nhị hợp (cũng theo phản ứng Diels – Alder) để tạo thành sản phẩm: 2/ Do phản ứng phản ứng Diels – Alder nội phân tử  Có lợi mặt không gian nên dễ xảy O O O O 3/ O O O O O O O O Bài 18: Hoàn thành phản ứng: 46 | P a g e Phân tích: Phản ứng cộng đóng vòng Diel alder phản ứng [4+2] để tạo vòng cạnh, ứng dụng để tổng hợp hợp chất vịng thơm, vịng no, khơng no cạnh Phản ứng có bảo tồn cấu hình dienofin: Bài giải: COOMe COOMe a/ COOMe b/ COOMe hay c/ O O COOMe d/ COOMe e/ COOMe Bài 19: Hoàn thành phản ứng điều chế chất sau phản ứng Diel alder 47 | P a g e Phân tích: Phản ứng ngược (Retro Diel alder), ý bảo tồn cấu hình hợp phần anken Bài giải: O + + a/ Cl + Cl COOEt MeO COOEt b/ EtOOC c/ O O 48 | P a g e KẾT LUẬN Trong chuyên đề, cố gắng xây dựng hệ thống lý thuyết phản ứng đóng vịng: có phân loại kèm theo chế phản ứng ví dụ, tập vận dụng Chúng cố gắng xây dựng theo ý tưởng chủ quan cá nhân, không tránh khỏi thiếu sót hay chưa hợp lý Rất mong nhận đóng góp chân thành đồng nghiệp để chuyên đề hoàn thiện Xin chân thành cảm ơn! 49 | P a g e TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Minh Thảo, “ Tổng hợp hữu cơ” NXB Đại học Quốc gia Hà Nội 1999 [2] Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận, “ Hóa Học Hữu Cơ” tập 1,2 NXB Giáo dục 2012 [3] Ngô Thị Thuận, “ Bài Tập Hóa Học Hữu Cơ” tập 1,2 NXB Giáo dục 2012 [4] Đề thi học sinh giỏi Quốc gia, đề thi chọn đội Olimpic Quốc tế năm [5] Đề thi học sinh giỏi khu vực: Trại hè Hùng Vương, Duyên hải Bắc năm [6] Các website: Wikipedia.org ; organicchemistry.org [7] Jie Jack Li: Name reactions 3ed 2006 [8] David Stephen Pugh: Novel Methods for the Synthesis of Small Ring Systems 50 | P a g e ... sản phẩm phản ứng sau: a/ Phản ứng Pomeranz-Fritsch : b/ Phản ứng Pictet-Spengler: c/ Phản ứng Fischer tổng hợp indol: d/ Phản ứng Paal-Knorr tổng hợp Furan : e/ Phản ứng Paal-Knorr tổng hợp Pirol:... Hoàn thành phản ứng: 46 | P a g e Phân tích: Phản ứng cộng đóng vịng Diel alder phản ứng [4+2] để tạo vòng cạnh, ứng dụng để tổng hợp hợp chất vòng thơm, vòng no, khơng no cạnh Phản ứng có bảo... tạo thành hợp chất vòng Metylen dẫn xuất metylen tham gia phản ứng cộng hợp vào nối đôi (- C = C -) theo sơ đồ sau: Trong số phản ứng phải kể đến phản ứng Simmons-Smith, phản ứng cộng đóng vịng