PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN TH.S DƯỢC HỌC

B GIÁO D C VÀ ÀO T O TR NGă I H CăD B YT C HÀ N I NGUY N TH TUY N PHÂN TÍCH TH C TR NG S D NG KHÁNG SINH CARBAPENEM T I B NH VI N B CH MAI LU NăV NăTH CăS ăD HÀ N I 2018 CH C B GIÁO D C VÀ ÀO T O TR NGă I H CăD B YT C HÀ N I NGUY N TH TUY N PHÂN TÍCH TH C TR NG S D NG KHÁNG SINH CARBAPENEM T I B NH VI N B CH MAI LU NăV NăTH CăS ăD CHUYÊN NGÀNH: D C LÝ ậ D MÃ S : 8720205 Ng ih CH C C LÂM SÀNG ng d n khoa h c: TS C n Tuy t Nga GS.TS Nguy n Gia Bình HÀ N I 2018 L I C Mă N Tr D c tiên, xin trân tr ng c m n TS C n Tuy t Nga – Phó tr ng khoa c – B nh vi n B ch Mai, cô ng h , t o u ki n giúp đ q trình tơi th c hi n nghiên c u t i b nh vi n Tôi xin trân tr ng c m n GS.TS Nguy n Gia Bình – Tr tích c c- B nh vi n b ch Mai t o u ki n cho đ ng khoa H i s c c th c hi n nghiên c u t i khoa Tôi xin đ c g i l i c m n chân thành sâu s c t i th y giáo PGS.TS Nguy n Hồng Anh - Phó giám đ c trung tâm DI &ADR Qu c gia, Gi ng viên b môn D cl c– ih cD c Hà N i, th y ln t n tình h ng d n, dành nhi u th i gian giúp đ t o u ki n thu n l i cho tơi su t q trình làm vi c, h c t p th c hi n nghiên c u Tôi xin chân thành c m n ThS Nguy n Thu Minh – Phó tr ng khoa D c – B nh vi n B ch Mai ng h , t o u ki n giúp đ tơi q trình tơi th c hi n nghiên c u t i b nh vi n Tôi xin chân thành c m n TS Ph m H ng Nhung – Phó tr ng khoa Vi sinh – B nh vi n B ch Mai t n tình giúp đ đ tơi có th th c hi n đ c n i dung vi sinh c a đ tài Tôi xin chân thành c m n Ths Khoa D c – B nh vi n B ch Mai ng Th H ng G m – T D i ch h c lâm sàng – ng d n, đ ng viên trình làm vi c nghiên c u Tôi xin chân thành c m n DS Nguy n Mai Hoa – Trung tâm DI & ADR Qu c Gia ng i ch h ng d n, đ ng viên tơi q trình h c t p, làm vi c nghiên c u Tôi xin g i l i c m n đ n PGS.TS Tr n Nhân Th ng, Ths Bùi Th Ng c Th c d cs t i nv D c lâm sàng – Thông tin thu c, Khoa D c, B nh vi n B ch Mai t o u ki n giúp đ th c hi n nghiên c u Tôi xin g i l i c m n đ n PGS.TS Xuân C , PGS.TS ng Qu c Tu n, BS Nguy n Th Anh bác s t i khoa H i s c tích c c, B nh vi n B ch Mai t o u ki n giúp đ th c hi n nghiên c u Tôi xin g i l i c m n đ n cán b làm vi c t i Trung tâm DI & ADR Qu c Gia giúp đ công vi c c ng nh th c hi n nghiên c u Cu i xin g i l i c m n t i nh ng ng nh ng ng i thân gia đình i b n ln g n bó v i tôi, ngu n đ ng l c cho ti p t c ph n đ u h c t p công tác Hà N i, tháng 03 n m 2018 H c viên Nguy n Th Tuy n M CL C DANH M C CÁC KÝ HI U, CH VI T T T DANH M C CÁC B NG DANH M C CÁC HÌNH V , TV N CH TH NG T NG QUAN 1.1 Kháng sinh carbapenem 1.1.1 C u trúc hóa h c 1.1.2 C ch tác d ng 1.1.3 Ph tác d ng c m d 1.1.4 c đ ng h c 1.1.5 V trí c a carbapenem phác đ u tr 1.2 Thách th c s d ng carbapenem th c hành lâm sàng 1.3 B o t n qu n lý s d ng carbapenem b nh vi n 12 CH NG 2.1 it 2.2 Ph IT NG VÀ PH NG PHÁP NGHIÊN C U 17 ng nghiên c u 17 ng pháp nghiên c u 17 2.2.1 Ph ng pháp nghiên c u c a m c tiêu 17 2.2.2 Ph ng pháp nghiên c u c a m c tiêu 19 2.2.3 Ph ng pháp nghiên c u c a m c tiêu 19 2.2.4 M t s tiêu chí đánh giá, xác đ nh nghiên c u 21 2.3 Ph CH ng pháp x lý s li u 23 NG K T QU NGHIÊN C U 27 3.1 M c đ vƠ xu h ng tiêu th kháng sinh carbapenem t i B nh vi n B ch Mai giai đo n 2012 - 2016 27 3.2 M c đ đ kháng kháng sinh c a A baumanii, P aeruginosa K pneumoniae phơn l p t i Khoa H i s c tích c c vƠ Trung tơm hô h p B nh vi n B ch Mai giai đo n 2012 - 2016 32 3.3 Th c tr ng s d ng vƠ hi u qu u tr c a phác đ ch a carbapenem b nh nhơn nhi m vi khu n Klebsiella pneumonia t i khoa H i s c tích c c B nh vi n B ch Mai giai đo n 01/2016-06/2017 36 CH NG BÀN LU N 45 4.1 M c đ vƠ xu h ng tiêu th kháng sinh carbapenem t i B nh vi n B ch Mai giai đo n 2012 - 2016 45 4.2 M c đ đ kháng kháng sinh c a A baumanii, P aeruginosa K pneumoniae phơn l p t i Khoa H i s c tích c c vƠ Trung tơm hơ h p B nh vi n B ch Mai giai đo n 2012 - 2016 48 4.3 Th c tr ng s d ng vƠ hi u qu u tr c a phác đ ch a carbapenem b nh nhơn nhi m vi khu n Klebsiella pneumoniae t i khoa H i s c tích c c B nh vi n B ch Mai giai đo n 01/2016-06/2017 53 4.4 M t s h n ch c a nghiên c u 61 K T LU N VÀ KI N NGH 62 TÀI LI U THAM KH O CÁC PH L C DANH M C CÁC KÝ HI U, CH Ch ăvi tăt t APACHE II ATS C3G CDC CLCr CLSI CPIS CRE DDD ESBL HSTC IDSA KPC MDR MIC PDR PK/PD SHEA SOFA XDR VI T T T ụăngh a Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II H i l ng ng c Hoa K (American Thoracic Society) Cephalosporin th h Trung tơm ki m soát nhi m khu n Hoa k (Centers of Disease Control and Prevention) th i creatinin (Clearance creatinin) Vi n chu n th c lơm sƠng vƠ xét nghi m Hoa K (Clinical & Laboratory Standards Institute) Clinical Pulmoray infection score Enterobacteriaceae kháng carbapenem (Carbapenem resistant Enterobacteriaceae) Li u xác đ nh ngƠy (Defined daily dose) Men beta-lactam ph r ng (Extended-spectrum beta-lactamases) H i s c tích c c H i Truy n nhi m Hoa K (Infectious Diseases Society of America) Klebsiella pneumoniae carbapenemase Vi khu n đa kháng thu c (Multidrug-resistance) N ng đ c ch t i thi u vi khu n (Minimun inhibitory concentration) Vi khu n toƠn kháng thu c (Pandrug-resistance) D c đ ng h c/D c l c h c (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) H i d ch t h c H th ng ch m sóc s c kh e Hoa K (Society for Healthcare Epidemiology of America) Sequential Organ Failure Assessment Vi khu n kháng thu c m r ng (Extensively drug-resistant) DANH M C CÁC B NG Trang B ng 1.1 Phân lo i enzym beta-lactamase theo Amber B ng 2.1 Các nhóm kháng sinh kháng sinh c th đ 10 c s d ng đ 22 xác đ nh lo i K pneumoniae kháng thu c B ng 3.1 S li u DDD/100 ngày n m vi n c a t ng Khoa lâm sàng, 29 Trung tâm ho c Vi n tr c thu c B nh vi n B ch Mai n m B ng 3.2 S l ng ch ng vi khu n A baumannii, P aeruginosa K pneumoniae phân l p đ 32 c c a Khoa HSTC, Trung tâm Hơ h p tồn b nh vi n giai đo n 2012-2016 B ng 3.3 c m chung c a m u nghiên c u B ng 3.4 Các lo i b nh nhi m khu n c a m u nghiên c u 38 39 B ng 3.5 c m vi sinh m u nghiên c u 40 B ng 3.6 c m phác đ ch a carbapenem m u nghiên c u 42 B ng 3.7 Ch đ li u cách dùng c a kháng sinh carbapenem 43 m u nghiên c u B ng 3.8 Hi u qu u tr c a phác đ ch a carbapenem 44 DANH M C CÁC HÌNH V ,ă TH Trang Hình 1.1 Cơng th c c a hóa h c kháng sinh nhóm carbapenem Hình 2.1 Quy trình thu th p h s b nh án c a b nh nhân có k t qu 20 phân l p K pneumoniae s d ng phác đ ch a carbapenem Hình 3.1 Tình hình tiêu th kháng sinh carbapenem c a toàn B nh vi n 27 giai đo n 2012-2016 Hình 3.2 M c đ tiêu th kháng sinh nhóm carbapenem theo 28 t ng tháng giai đo n 2012-2016 Hình 3.3 Xu h ng tiêu th kháng sinh nhóm carbapenem 28 b nh vi n theo phân tích Mann-Kendall Hình 3.4 M c đ tiêu th carbapenem c a Khoa HSTC, Trung tâm Hô 30 h p, Khoa Truy n nhi m toàn vi n theo tháng giai đo n 2012-2016 Hình 3.5 Xu h ng tiêu th carbapenem c a Khoa HSTC, Trung tâm 31 Hô h p, Khoa Truy n nhi m tồn vi n giai đo n 2012-2016 Hình 3.6 nh y c m v i kháng sinh c a A baumannii t i Khoa 34 HSTC, Trung tâm Hô h p Hình 3.7 nh y c m v i kháng sinh c a P aeruginosa t i Khoa 34 HSTC, Trung tâm Hơ h p Hình 3.8 nh y c m v i kháng sinh c a K pneumoniae t i Khoa 35 HSTC, Trung tâm Hô h p Hình 3.9 S đ l a ch n m u nghiên c u 37 Hình 3.10 41 phân l p đ nh y c m v i kháng sinh c a ch ng K pneumoniae c m u nghiên c u T V Nă Trong vài th p k g n đơy, đ kháng kháng sinh c a vi khu n gây b nh đư tr thành m i lo ng i hƠng đ u l nh v c y t c a nhi u qu c gia Theo th ng kê c a C quan Qu n lý D kho ng 25.000 tr c ph m Châu Âu (EMA), c tính hƠng n m có ng h p t vong nhi m khu n vi khu n đa kháng thu c gánh n ng kinh t c a đ kháng kháng sinh lên đ n 1,5 t Euro m i n m [29] S gia t ng ch ng vi khu n đa kháng thu c b i c nh nghiên c u phát tri n kháng sinh m i ngày h n ch , làm cho vi c u tr b nh lý nhi m khu n ngƠy cƠng khó kh n h n Trong s kháng sinh d tr , carbapenem nhóm kháng sinh có ho t ph r ng, đ c u tiên s d ng u tr nhi m khu n n ng ho c nhi m khu n vi khu n đa kháng gây Tuy nhiên, vi khu n kháng carbapenem đư xu t hi n gia t ng nhanh chóng u n m 2017, T ch c Y t Th gi i (WHO) đư đ a danh sách 12 vi khu n kháng thu c đáng báo đ ng, vi khu n có m c c nh báo cao nh t Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii h Enterobacteriaceae kháng carbapenem [81] Trong b i c nh đó, l a ch n kháng sinh h p lý v i li u l ng, cách dùng phù h p gi i pháp quan tr ng giúp gi m đ kháng kháng sinh, đ ng th i, t i u hóa vi c s d ng thu c th c hành lâm sàng B nh vi n B ch Mai m t nh ng b nh vi n có quy mô l n nh t c n c, v i s l ng l n b nh nhân có b nh c nh ph c t p nhi m khu n n ng u tr t i đơy, n tình hình đ kháng kháng sinh ln m i quan tâm hàng đ u Nghiên c u t n m 2011 c a Nguy n Th L Minh đư cho th y, t l gi m nh y c m c a ch ng vi khu n phân l p t i Khoa H i s c tích c c, Truy n Nhi m Huy t h c c a b nh vi n đư đ t m c 64% v i imipenem 62% v i meropenem t n m 2011 [5] Sau kho ng n m, tình hình đ kháng kháng sinh cịn có th n ng n h n, đ c bi t, b i c nh vi khu n Gram âm đa kháng infected with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae", Virulence, 8(4), pp 440-452 56 Ng T M., Khong W X., et al (2016), "Empiric Piperacillin-Tazobactam versus Carbapenems in the Treatment of Bacteraemia Due to ExtendedSpectrum Beta-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae", PLoS One, 11(4), pp e0153696 57 Nilsson-Ehle I, Hutchison M, et al (1991), "Pharmacokinetics of meropenem compared to imipenem-cilastatin in young, healthy males.", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 10(2), pp 85-8 58 Norrby S R (1995), "Carbapenems", Med Clin North Am, 79(4), pp 74559 59 Peleg A Y., Hooper D C (2010), "Hospital-acquired infections due to gram-negative bacteria", N Engl J Med, 362(19), pp 1804-13 60 Petrosillo N., Giannella M., et al (2013), "Treatment of carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae: the state of the art", Expert Rev Anti Infect Ther, 11(2), pp 159-77 61 Phu V D., Wertheim H F., et al (2016), "Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units", PLoS One, 11(1), pp e0147544 62 Pittet D., Hugonnet S., et al (2000), "Effectiveness of a hospital-wide programme to improve compliance with hand hygiene Infection Control Programme", Lancet, 356(9238), pp 1307-12 63 Qureshi Z A., Paterson D L., et al (2012), "Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens", Antimicrob Agents Chemother, 56(4), pp 2108-13 64 Restrepo M I (2009), "Efficacy of intravenous infusion of doripenem", Clin Infect Dis, 49 Suppl 1, pp S17-27 65 Robert P Rapp, Pharm.D., et al "Klebsiella pneumoniae Carbapenemases in Enterobacteriaceae: History, Evolution, and Microbiology Concerns", pp 66 Roberts J A., Lipman J (2009), "Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient", Crit Care Med, 37(3), pp 840-51; quiz 859 67 Seah V X F., Ong R Y L., et al (2017), "Impact of a Carbapenem Antimicrobial Stewardship Program on Patient Outcomes", Antimicrob Agents Chemother, 61(9), pp 68 Sime F B., Roberts M S., et al (2012), "Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic Review", Ann Intensive Care, 2(1), pp 35 69 Tanwar J., Das S., et al (2014), "Multidrug resistance: an emerging crisis", Interdiscip Perspect Infect Dis, 2014, pp 541340 70 Teng C B., Ng T M., et al (2015), "Safety and effectiveness of improving carbapenem use via prospective review and feedback in a multidisciplinary antimicrobial stewardship programme", Ann Acad Med Singapore, 44(1), pp 19-25 71 Tran G M., Ho-Le T P., et al (2017), "Patterns of antimicrobial resistance in intensive care unit patients: a study in Vietnam", BMC Infect Dis, 17(1), pp 429 72 Trecarichi E M., Tumbarello M (2017), "Therapeutic options for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections", Virulence, 8(4), pp 470-484 73 Tumbarello M., Trecarichi E M., et al (2015), "Infections caused by KPCproducing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study", J Antimicrob Chemother, 70(7), pp 2133-43 74 Tumbarello M., Viale P., et al (2012), "Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase- producing K pneumoniae: importance of combination therapy", Clin Infect Dis, 55(7), pp 943-50 75 Tzouvelekis L S., Markogiannakis A., et al (2014), "Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae", Clin Microbiol Infect, 20(9), pp 862-72 76 Vardakas K Z., Matthaiou D K., et al (2015), "Characteristics, risk factors and outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections in the intensive care unit", J Infect, 70(6), pp 592-9 77 Walsh T R (2010), "Emerging carbapenemases: a global perspective", Int J Antimicrob Agents, 36 Suppl 3, pp S8-14 78 WHO (2011), "Report on the Burden of Endemic Health Care-Associated Infection Worldwide: a system review of the literature", pp 79 WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology (2017), Retrieved, from http://www.whocc.no 80 Wise R, Donovan IA, et al (1986), "The pharmacokinetics and tissue penetration of imipenem.", J Antimicrob Chemother, 18 Suppl(E: 93-101), pp 81 World Health Organization (2017), "WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed", Retrieved 20/8/2017, from http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibioticsneeded/en/ 82 Zachary K C., Bayne P S., et al (2001), "Contamination of gowns, gloves, and stethoscopes with vancomycin-resistant enterococci", Infect Control Hosp Epidemiol, 22(9), pp 560-4 83 Zarkotou O., Pournaras S., et al (2011), "Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment", Clin Microbiol Infect, 17(12), pp 1798-803 84 Zhanel GG, Johanson C, et al (2005), "Ertapenem: review of a new carbapenem.", Expert Rev Anti Infect Ther, 3(1), pp 23-39 85 European Centre for Disease Prevention and Control, Agency European Food Safety Authority and European Medicines, ECDC/EFSA/EMA second joint report on the integrated analysis of the consumption of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from humans and food-producing animals 2017 p 90-95 PH L C 01 Phi u thu th p thơng tin b nh nhân có k t qu c y vi khu n K pneumoniae PHI UăTHUăTH PăTHỌNGăTINăB NHăNHỂNăCịăK TăQU ăPHỂNăL PăVIăKHU NăKLESIELLA PNEUMONIAE I.ă căđi măb nhănhơn H vƠ tên: Mã BA: Ch n đoán: Tu i: Nam/n Mư l u tr : Cơn n ng: Gi ng s : Khi vào khoa Sau 48h Ra vi n B nh NK NK ti t ni u Lo i NK NK huy t NK b ng NK hô h p Khác:…………… Ngày vào/ra khoa: Chuy n khoa VƠo th ng Chuy n n NgƠy đ /kh i/chuy n vi n NgƠy n ng/xin v /t vong T vong nhi m khu n NgƠy vƠo/ra vi n: B nh nhơn vƠo khoa Tình tr ng BN lúc vi n: B nh m c kèm C y ghép c quan Dùng corticosteroid HIV Ti u đ ng COPD i m Chalrson Ti n s nh p vi n 90 ngƠy tr Có Có Có Có Có ……… c Khơng Khơng Khơng Khơng Khơng Ung th B nh gan m n B nh th n m n Kh i u c ng B nh máu ác tính Có Khơng Có Có Có Có Có Khơng Khơng Khơng Khơng Không ph i nhi m v i KS tr c NK 30 ngƠy lactam + ch t c ch Có Fluoroquinolone Có Carbapenem Có Glycopeptides Có Cephalosporin th h Có Các can thi p th thu t xâm l n Th máy: Có L c máu ng t quưng: Có L c máu liên t c: Có Sonde ti u Có Catheter TM trung tâm Có S c NK Có Khác ………… B ng m đánh giá m c đ n ng NgƠyănh pă B ngăđi m khoa APACHE II SOFA CPIS ánh giá c a bác s ngƠy 5, 14, EOT Ghi chú: * : ngƠy l y BF c y đ c K.pneumoniae Không Không Không Không Không Không Không Không Không Không Không Ngày 0* Linezolid Metronidazole colistin Aminoglycosid Tigecyclin Có Có Có Có Có NgƠy b NgƠy b NgƠy b NgƠy b NgƠy b Ngày: NgƠy b Không Không Không Không Không tđ tđ tđ tđ tđ u/ngƠy k u/ngƠy k u/ngƠy k u/ngƠy k u/ngƠy k t thúc: t thúc: t thúc: t thúc: t thúc: t đ u/ngƠy k t thúc: NgƠyăT P ă(n uăcó) Ngày Ngày 14 EOT Di n bi n lơm sƠng c a b nh nhơn Thôngăs Cơn n ng Nhi t đ t i đa Glasgow HA trung bình Ti u c u B ch c u B ch c u trung tính/lympho Creatinin máu Thanh th i creatinin Bilirubin toƠn ph n Procal N ng đ lactac máu PiO2/FiO2 (P/F) Li u thu c v n m ch X-quang ph i D ch ti t ph qu n (đ m) Ran ph i Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Có ho, khó th , th nhanh ko? D ch d n l u b ng Bilan d ch Sonde b ng BN có n đ c khơng B nh nhơn có đ i ti n đ c không? Th m khám b ng (m m, c ng) Nhu đ ng ru t Siêu ơm b ng (CT: đính kèm MƠu s c n c ti u bu t, đái r t, đái m B ch c u ni u Vi khu n II.ă căđi măviăsinh Xét nghi m nuôi c y vi sinh v t: Th iăđi m Tr Có L năXN/S ăBF Không Mã BF Tên BF NgƠyăl y/tr c c y Kleb Sau c y Kleb Kháng sinh đ Có Tên VK: Tên VK: Tên VK: *MIC v i amikacin, colistin vƠ carbapenem **: Vi khu n sinh ESBL ho c carbapenemase Không NgƠy th c hi n: NgƠy th c hi n: NgƠy th c hi n: K tăqu Lo iăVK MICăv iă KS* III.ă căđi măkhángăsinhăđi uătr Th iăđi m Tr c c y VK Kleb Sau c y VK Kleb Tênăthu c Li uă dùng/l n S ăl nă dùng/ngày Cách dùng NgƠyăb tăđ u NgƠyăk tă thúc Ghi PH L C 02: CÁC B NGă I Mă ỄNHăGIỄăTỊNHăTR NG B NH NHÂN (h tên BN): K t qu c a b nh nhân B NG ĐI M Đ m APACHE II 1 38.5-38.9 36-38.4 34-35.9 32-33.9 30-31.9 Thân nhi t 39-40.9 HA trung bình 130-159 110-129 70-109 50-69 110-139 70-109 55-69 Nh p tim ≥ 180 140-179 T n s th ≥ 50 35-39 A- 350-499 aDo2(FiO2 25-34 200-349 12-24 >70 7.6-7.69 Natri máu 160-179 Kali máu 6-6.9 155-159 40-54 6-9