Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexate tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

Nghiên cứu về vảy nến thể thông thường tại Việt Nam có rất nhiều nghiên cứu, nhưng nghiên cứu về viêm khớp vảy nến (VKVN) tại Việt Nam có rất ít các nghiên cứu.Mô tả được một số các đặc điểm lâm sàng VKVN gặp tại Thành phố Hồ Chí Minh: VKVN là bệnh thường gặp ở Nữ (64,3%), trị số trung bình tuổi khởi phát VKVN là 45,8 ± 12,8, các dấu hiệu đặc trưng cho VKVN như: viêm khớp liên đốt ngón xa chiếm 35,7%, ngón tay hình khúc dồi chiếm 11,9%. Biến dạng khớp có liên quan đên giới nam, khởi phát bệnh là viêm khớp và thời gian viêm khớp kéo dài, đây cũng là phát hiện mới trong nghiên cứu.



NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

Tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai

cô TS Trần Ngọc Ánh và TS Bùi Thị Vân

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018

Người viết cam đoan

Ngô Minh Vinh

tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại bệnh viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh”, Tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ và tạo điều kiện từ Ban Giám đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Da liễu – Dị ứng của Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108; cùng với những hỗ trợ của Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh của Bệnh viện Da liễu TP Hồ Chí Minh Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành về những giúp đỡ này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cô TS Trần Ngọc Ánh, là người hướng dẫn khoa học, Cô TS Bùi Thị Vân, giáo viên đồng hướng dẫn Hai Cô luôn nhiệt tình chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu, để tôi có thể hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS TS Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu – Dị ứng, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108,

là người Thầy luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu, truyền dạy cho tôi biết bao kiến thức khoa học và cuộc sống Sự trưởng thành của tôi trên mỗi bước đường khoa học cũng như trong sự nghiệp đều có bàn tay và khối óc của Thầy Sự động viên, giúp đỡ và dìu dắt của Thầy đã cho tôi thêm nghị lực để vượt lên chính mình, vượt lên những khó khăn trở ngại

Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018

Tác giả luận án

Ngô Minh Vinh

MỤC LỤC

Trang Lời cam đoan

Mục lục i

Danh mục các chữ viết tắt v

Danh mục bảng viii

Danh mục sơ đồ, biểu đồ xi

Danh mục hình xii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN 3

1.1.1 Lâm sàng 3

1.1.2 Cận lâm sàng 7

1.1.3 Chẩn đoán 8

1.1.4 Chẩn đoán phân biệt 9

1.1.5 Đánh giá mức độ viêm của VKVN 10

1.1.6 Các yếu tố liên quan 12

1.1.7 Các hội chứng liên quan đến VKVN 13

1.1.8 Tiên lượng 13

1.2 Sinh bệnh học VKVN và vai trò của KNPHTC (HLA-Cw06, B27 và DR7) 14 1.2.1 Yếu tố miễn dịch 14

1.2.2 Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) 15

1.3 Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN 33

1.3.1 Chiến lược điều trị VKVN 33

1.3.2 Điều trị VKVN mức độ nhẹ 33

1.3.3 Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình và nặng (DMARDs) 34

1.3.4 Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN 36

1.3.5 Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α 38

1.3.6 Methotrexat trong điều trị VKVN 39

1.3.7 Các nghiên cứu về Methotrexat trong điều trị VKVN 43

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47

2.1 Đối tượng và chất liệu nghiên cứu 47

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 47

2.1.2 Vật liệu nghiên cứu 49

2.1.3 Nhân lực 51

2.2 Phương pháp nghiên cứu 51

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 51

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 51

2.3 Các kỹ thuật và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 51

2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp 52

2.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng của vảy nến da 52

2.3.3 Tiêu chuẩn DAS28 52

2.3.4 Kỹ thuật xét nghiệm 53

2.4 Các bước tiến hành 60

2.5 Các thông số theo dõi, đánh giá 61

2.6 Xử lý số liệu 64

2.7 Địa điểm nghiên cứu 64

2.8 Thời gian nghiên cứu 64

2.9 Đạo đức nghiên cứu 64

2.10 Hạn chế của đề tài 65

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 67

3.1 Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN 67

3.1.1 Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN 67

3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN 70

3.1.3 Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp 75 3.2 Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối liên quan đến

lâm sàng VKVN 78

3.2.1 Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu 78

3.2.2 Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 79 3.2.3 Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm sàng, và một số yếu tố liên quan 81

3.2.4 So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM, nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe 87

3.3 Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX 89

3.3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 89

3.3.2 Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX 90

3.3.3 Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA 92

3.3.4 Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN 94

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 97

4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN 97

4.1.1 Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến 98

4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng của VKVN 101

4.1.3 Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp 107

4.2 Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối tương quan đến lâm sàng VKVN 108

4.2.1 Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu 109

4.2.2 Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 109 4.2.3 Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc điểm lâm sàng, và một số yếu tố liên quan 117

4.2.4 So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM, nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe 122

4.3 Hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN 126

4.3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 126

4.3.2 Hiệu quả điều trị của MTX 126

4.3.3 Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA 131

4.3.4 Tính an toàn và khả năng dung nạp của MTX trong điều trị VKVN 132

KẾT LUẬN 137

KIẾN NGHỊ 139

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Acne Mụn trứng cá Autoimmune Tự miễn Autoinflammatory Viêm tự miễn Coepitope theory Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện Dendritic Tế bào tua

Hyperostosis Tăng sản xương Immune Response Gen theory Giả thuyết gen đáp ứng miễn

dịch Linkage Diseuilibrium theory Giả thuyết do liên kết không

đồng đẳng Mimicry theory Giả thuyết mô phỏng Osteomyelitis Viêm tủy xương Paronychia Viêm Quanh Móng Pencil in cup Bút chì cắm trong tách Pustulosis Mụn mủ

Receptor theory Giả thuyết thụ thể Red spots Dấu chấm đỏ Salmon patches Dát màu cá hồi Splinterhemorrhage Xuất huyết từng mảng Synovitis Viêm màng hoạt dịch AAD American Academy of

Dermatology

Hội Da liễu Hoa Kỳ

ACR The American College of

DIP Distal Interphalangeal Khớp liên đốt xa

DMARDs Disease Modifying

Antirheumatic Drugs

Các thuốc chống thấp làm biến đổi bệnh

FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý thuốc và thực

phẩm Hoa Kỳ FDRs First-Degree Relatives Phả hệ đời thứ nhất

GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận

GRAPPA Group for Research and

Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis

Nhóm các nhà nghiên cứu và đánh giá về vảy nến và viêm khớp vảy nến

HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người IgA Immunoglobulin A

Complex

Kháng nguyên phù hợp tổ chức chính

MRI Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hưởng từ

MTX Methotrexate Methotrexat

NK-cell Natural Killer Cell Tế bào chết theo chu trình NSAIDs Nonsteroidal Anti-

PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi Polymerase

Primer Đoạn mồi PsA Psoriasis Arthritis Viêm khớp vảy nến

QoL Quality of Life Chất lượng cuộc sống

RF Rheumatoid Factor Yếu tố thấp

RR Relative Risk Nguy cơ tương đối

SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Glutamic Oxaloacetic

Transaminase Transaminase huyết thanh SGPT Serum Glutamic Pyruvic

Transaminase

Glutamic Pyruvic Transaminase huyết thanh SSP Sequence Specific Primer

TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

UVA Ultra Violet A Tia cực tím A

UVB Ultra Violet B Tia cực tím B

VAS Visual Analog Scale Thang tương đồng trực quan VCSDK Viêm cột sống dính khớp

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tần suất các khớp bị tổn thương 4

Bảng 1.2 Xác định độ nặng của VKVN 11

Bảng 1.3 Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ 12

Bảng 1.4 Chống chỉ định của MTX 40

Bảng 2.1 Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EURLA……… 53

Bảng 3.1 Phân bố theo giới 67

Bảng 3.2 Phân bố theo nghề nghiệp 67

Bảng 3.3 Phân bố theo địa dư 68

Bảng 3.4 Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da khớp) và thời gian viêm khớp (n = 42) 69

Bảng 3.5 Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) 70

Bảng 3.6 Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42) 70

Bảng 3.7 Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42) 71

Bảng 3.8 Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42) 72

Bảng 3.9 Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42) 73

Bảng 3.10 Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang 74

Bảng 3.11 Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42) 74

Bảng 3.12 Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 42) 74

Bảng 3.13 Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EURLA (n=42) 75

Bảng 3.14 Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) 75

Bảng 3.15 Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) 76

Bảng 3.16 Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình,

dấu hiệu khởi phát (n = 42) 76

Bảng 3.17 Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp (n = 42) 77

Bảng 3.18 Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát (n = 42) 77

Bảng 3.19 Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh (n = 42) 78

Bảng 3.20 Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe 78

Bảng 3.21 Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm 79

Bảng 3.22 Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm 79

Bảng 3.23 Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 ở 3 nhóm 80

Bảng 3.24 Phân bố phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 80

Bảng 3.25 Tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới (n = 40) 81

Bảng 3.26 Mối tương quan giữa HLA-B27 với lâm sàng (n = 40) 82

Bảng 3.27 Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40) 83

Bảng 3.28 Mối tương quan giữa HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40) 84

Bảng 3.29 Mối tương quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) 85

Bảng 3.30 Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) 86

Bảng 3.31 Mối tương quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) 86

Bảng 3.32 Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN với nhóm người khỏe (n = 40) 87 Bảng 3.33 Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN

với VNM (n = 40) 88

Bảng 3.34 Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VNM với nhóm người khỏe 88

Bảng 3.35 Phân bố tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da, khớp) và thời gian viêm khớp (n = 37) 89

Bảng 3.36 Phân bố mức độ hoạt động của bệnh theo EURLA(n = 37) 90

Bảng 3.37 Đáp ứng của tổn thương da do VN dựa theo chỉ số PASI (n = 37) 90

Bảng 3.38 Cải thiện mức độ nhận biết đau của bệnh nhân VAS100 (n = 37) 91

Bảng 3.39 Thay đổi tốc độ máu lắng giờ đầu khi điều trị VKVN bằng MTX (n = 37) 91

Bảng 3.40 Cải thiện chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh DAS28(n = 37) 91

Bảng 3.41 Đáp ứng điều trị theo EURLA dựa trên DAS28(n = 37) 92

Bảng 3.42 Mối tương quan của đáp ứng điều trị theo DAS28 với một số yếu tố nguy cơ tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA (n = 37) 93 Bảng 3.43 Tần suất các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của MTX (n = 37) 94

Bảng 3.44 Thay đổi trị số các giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm trước điều trị và 12 tuần sau điều trị VKVN bằng MTX (n = 37) 95

Bảng 3.45 Các trường hợp bất thường về giá trị các chỉ số xét nghiệm huyết học trong suốt quá trình điều trị (n = 37) 95

Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ các đặc điểm của viêm khớp trong VNK với một số các nghiên cứu khác 103

xi

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Qui trình kỹ thuật phát hiện mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06

và HLA-DR7 53

Sơ đồ 2.2 Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật giải trình tự 54

Sơ đồ nghiên cứu 66

Đồ thị 3.1 Tần suất theo nhóm tuổi hiện tại (n = 42) 68

Đồ thị 3.2 Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42) 69

Đồ thị 3.3 Tỷ lệ tổn thương móng ở VKVN (n = 42) 71

Đồ thị 3.4 Tỷ lệ biến dạng khớp ở VKVN (n = 42) 72

Đồ thị 3.5 Tỷ lệ tổn thương khớp trên hình ảnh X quang (n = 42) 73

Đồ thị 3.6 Tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN (n = 40) 81

Đồ thị 3.7 Tỷ lệ giới tính và VKVN (n = 37) 89

0

100

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 VKVN viêm ngón chân thứ 3 và 4, viêm chỗ bám gân gót Achilles

bên phải, viêm ngón tay giữa, X quang bàn tay 3

Hình 1.2 VKVN biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5, ly móng 6

Hình 1.3 Viêm khớp biến dạng - X quang ngón tay 6

Hình 1.4 Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới 7

Hình 1.5 Sinh bệnh học của tổn thương khớp 15

Hình 1.6 Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 16

Hình 1.7 Cấu trúc protein hai lớp của MHC 17

Hình 1.8 Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II 18

Hình 1.9 Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến 19

Hình 1.10 Các bước khuếch đại DNA đích 22

Hình 1.11 Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN 24

Hình 1.12 Sinh bệnh học của VKVN 26

Hình 1.13 Vai trò của HLA-B27 trong VKVN 30

Hình 1.14 Tóm tắt hướng điều trị VKVN theo ARC 33

Hình 1.15 Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo của EULAR 2015 37

Hình 2.1 Máy PCR Bio-rad, Máy Simpli Amp Thermo Cycler 50

Hình 2.2 Giải trình tự ADN trên máy 3130xl Genetic Analyser 50

Hình 2.3 Thang tự đánh giá đau của bệnh nhân (VAS 100 mm) 52

Hình 2.4 Phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7 bằng kỹ thuật Sequence Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR) 57

Hình 2.5 Xác định serotype bằng kỹ thuật giải trình tự 59

Hình 2.6 Kết quả trên blast search (NCBI) 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ 0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3] Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào

kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương nhau [4]

VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2] Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [5]

Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen… Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình [4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, và có biến đổi miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17 ), và các cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23 ) Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10] Tỷ lệ HLA-B27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị vảy nến [10] HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có

sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12]

Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết

rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn Các thuốc hiện có như thuốc bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin, cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng MTX là thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN [13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 [14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay phương pháp trị liệu khác Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh học khác [16]

Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và thuốc sinh học mới) Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố Chính

vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017

2 Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng viêm khớp vảy nến

3 Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN

1.1.1 Lâm sàng

1.1.1.1 Bệnh sử

Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việc đánh giá sự tiến triển của bệnh [4] Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình có người mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường tái phát

1.1.1.2 Biểu hiện của VKVN

Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch khớp và các mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương mới và phá hủy xương nghiêm trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thời với nhau

Hình 1.1 Hình ảnh VKVN A: viêm ngón chân thứ 3 và 4 B: viêm chỗ bám

gân gót Achilles bên phải C: viêm ngón tay giữa D: X quang bàn tay

Nguồn: Alice et al J Am Acad Dermatol [17]

Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹp khe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình ảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng hình cựa gà, viêm cột sống Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độ nhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN Viêm khớp ở khớp bàn tay thường gặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1 Viêm khớp ngón tay thường gặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18]

Bảng 1.1 Tần suất các khớp bị tổn thương

Viêm đa khớp đối xứng 5 – 20%

Viêm 1 khớp hoặc viêm ít khớp 70 – 80%

Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp cùng – chậu) 5 – 20%

Viêm khớp biến dạng Rất hiếm

Nguồn: M Elaine Husni, MD Psoriatic arthritis (2016) [1]

1.1.1.3 Wright và Moll đã phân VKVN ra thành 5 dạng [17]

- Dạng thường gặp nhất (80%): phần lớn dạng thường gặp là viêm một hay vài khớp ngoại biên không đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay), liên quan một số khớp nhỏ như khớp liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biến dạng và bảo tồn chức năng Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, hoặc sưng dạng xúc xích do tổn thương liên đốt gần và xa, và viêm bao hoạt dịch gân gấp

- Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kết hợp với tổn thương móng

- Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ hơn VKDT, mòn xương, biến dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đa khớp dạng thấp là có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống và RF (-)

- Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối ít gặp (<5%), viêm khớp biến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân Hủy xương đại thể gây

ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón Thường kết hợp với vảy nến mủ

- Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau vùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang, ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN

1.1.1.4 Viêm khớp cột sống

Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân của các khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vị trí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sáng thức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấn thương

1.1.1.5 Viêm khớp liên đốt ngón xa

Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng Ngón tay xúc xích: cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượng viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa

1.1.1.6 Viêm điểm bám gân

Vị trí thường gặp nhất là vùng gân gót Achilles và cân cơ bàn chân, nơi bám gân và cơ xung quanh xương chậu, phần dưới xương bánh chè và khuỷu tay Viêm khớp cột sống thật ra cũng là viêm điểm bám gân ở nhiều vị trí khác nhau

1.1.1.7 Tổn thương móng

Tổn thương móng thường gặp trong VN, nhất là những bệnh nhân kèm viêm khớp Tổn thương móng gặp ở khoảng 40% bệnh nhân VN Tổn thương móng tăng dần theo tuổi, với thời gian mắc bệnh và độ lan rộng của bệnh

Tổn thương móng thường gặp trong VKVN so với VN, chiếm 67% những bệnh nhân VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% những bệnh nhân vảy nến da

1.1.1.8 Một số hình ảnh của VKVN

Hình 1.2 Viêm khớp vảy nến biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5 (mũi

tên) Ly móng Nguồn: Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

Hình 1.3 Viêm khớp biến dạng - X quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy

đáng kể ngón tay Nguồn Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

1.1.2 Cận lâm sàng

1.1.2.1 Hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thông thường và là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị Các khớp thường được khảo sát là tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm với liên đốt ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN Hình ảnh tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương, tạo xương Ăn mòn là một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vào trung tâm Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN, tiến triển lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra Hình ảnh mòn xương lan rộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng là “bút chì cắm trong chiếc tách”

Chỉ số Sharp-Vander Heijde cải tiến sử dụng trong VKVN

Chỉ số này sử dụng cho VKDT nhằm đánh giá sự mòn khớp, hẹp khe khớp, trật khớp, cứng khớp, hủy xương lớn, hiện tượng “bút chì cắm trong chiếc tách”, sử dụng trong đánh giá VKDT ngoài ra còn được sử dụng cho viêm khớp liên đốt ngón

xa trong VKVN

Hình 1.4 Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới khớp bàn-cổ

tay, các khớp liên đốt ngón gần và liên đốt ngón xa ở bàn tay Nguồn Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

1.1.2.2 Cận lâm sàng khác

- RF (-): Đặc biệt ở BN viêm khớp liên đốt xa và VK biến dạng VKVN có dạng VKDT, khoảng ¼ BN RF (+) hay dao động giữa (-) và (+), một vài BN này có

sự kết hợp VKVN và VKDT Khoảng 5% dân số bình thường có RF (+)

- Thiếu máu, tăng ESR, CRP, tăng BC thoáng qua, tăng IgA (các test này không đặc hiệu, chỉ củng cố chẩn đoán)

- Dịch trong hoạt dịch khớp: BC > 25000/mm3 (do IL8), lymphocyte tăng T-cell, NK cell)

(CD8 Siêu âm: Siêu âm kèm Doppler có thể xác định tình trạng viêm khớp và viêm điểm bám gân Siêu âm có thể phát hiện sự mài mòn trước khi nó xuất hiện trên

X quang đặc biệt là ở các khớp tay Siêu âm cũng được dùng để hướng dẫn tiêm vào trong khớp [19]

- MRI: MRI với chất cản quang có thể phát hiện tình trạng viêm MRI cũng có thể cho thấy sự mài mòn ở xương trước khi nó xuất hiện trên X quang Dấu hiệu phù xương cũng thường xuất hiện trước tình trạng mài mòn và cũng có thể dễ dàng phát hiện nhờ MRI MRI cũng rất hữu ích trong việc xác định quá trình viêm đang diễn ra trong cột sống và sự thay đổi trên MRI cũng rất rõ ràng hơn các bất thường có thể thấy được trên phim X quang Vì thế, MRI rất quan trọng trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt là khi cột sống bị ảnh hưởng [19]

- CT Scan: CT Scan hữu dụng nhất khi cần đánh giá các khớp hay cột sống, đặc biệt là khi MRI không có sẵn hay có chống chỉ định với MRI CT Scan cho một cái nhìn chi tiết vào các khớp Xương trên CT thấy rõ hơn trên MRI [19]

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán

Yếu tố quan trọng là cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút hoặc không hoạt động trong thời gian dài Sự hiện diện của sưng ngón (viêm ngón) và viêm điểm bám gân (chỗ bám của gân Achilles vào xương gót hoặc các cân bàn chân),

viêm các ngón tay, chân, và viêm các khớp lớn trên lâm sàng gợi ý đến VKVN Đánh giá VKVN một cách toàn diện bao gồm đánh giá về các yếu tố khách quan như tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổn thương khớp, đánh giá một cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng của bệnh đến công việc

và hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, cùng với đánh giá các tác động chủ quan của bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý và chất lượng cuộc sống [17]

1.1.3.2 Tiêu chuẩn của Moll và Wright để chẩn đoán VKVN

Định nghĩa VKVN là:

 Bệnh viêm khớp

 Liên quan tới vảy nến da

 Yếu tố thấp (Rheumatoid factor, RF) trong máu âm tính

Gồm có 5 thể lâm sàng:

• Viêm đa khớp đối xứng (giống VKDT)

• Viêm ít khớp không đối xứng

trên Độ đặc hiệu là 98% và độ nhạy là 91% [20]

1.1.4 Chẩn đoán phân biệt

- Viêm khớp dạng thấp

Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN và VKDT, đặc biệt trong trường hợp VCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN và với viêm đa khớp ngoại vi Sự hiện diện của thương tổn VN ở da hoặc ở móng gợi ý đến chẩn đoán VKVN, ở một

số bệnh nhân khác có một số yếu tố gợi ý đến VKDT như các nốt dạng thấp ngoài khớp, nồng độ RF tăng cao thì không nên nghỉ đến chẩn đoán VKVN Tổn thương

khớp trong VKVN thường khớp ít căng, ít sưng và ít khi có tính chất đối xứng như trong VCSDK Tuy nhiên, có 20% VKVN, đặc biệt là bệnh nhân nữ có viêm đa khớp đối xứng giống như là VCSDK, để phân biệt dựa vào tìm các tổn thương VN

ở da và móng Viêm ngón tay, viêm điểm bám gân, viêm khớp liên đốt ngón xa thì

thường gặp trong VKVN hơn là trong VCSDK [17]

- Viêm xương khớp (thoái hóa khớp)

Các yếu tố để giúp phân biệt giữa VKVN và viêm xương khớp VKVN có đặc điểm chung là viêm xương khớp Ở tay viêm khớp liên đốt ngón xa, các nốt cổ điển của Herbedan trong VCSDK có liên quan đến đầu xương, còn trong VKVN thì có liên quan đến các khớp Cứng khớp vào buổi sáng, khi không hoạt động trong thời gian dài như ngồi máy bay, xe ô tô… thường gặp trong VKVN, nhưng cứng khớp xuất hiện khi vận động nhiều gặp trong viêm xương khớp VKVN gặp ở nam và nữ tương đương nhau, còn viêm xương khớp mạn tính thường gặp ở bàn tay và chân ở

nữ Viêm điểm bám gân, viêm ngón tay, viêm khớp cùng chậu không xảy ra ở bệnh

nhân có viêm xương khớp mạn tính [17]

- Viêm cột sống dính khớp (VCSDK)

Đặc điểm lâm sàng của viêm khớp trục của VKVN có những đặc điểm giống với VCSDK Tuy nhiên, VKVN thường ít triệu chứng hơn, tổn thương không đối xứng, và mức độ ít trầm trọng hơn Ngoài ra, tổn thương VN ở da và móng gặp trong viêm cột sống ở VKVN nhưng không gặp trong VCSDK Hơn nữa, viêm khớp trục trong VKVN thường xuất hiện sau tổn thương viêm các khớp ngoại vi nổi bật Viêm khớp trục trong VKVN thường đi kèm với viêm khớp cùng chậu, thường không đối xứng hay không có triệu chứng Viêm cột sống trong VKVN có nhiều mức độ khác nhau, nhưng thường hay bỏ qua VCSDK bệnh nhân ít có khả năng vận động, tiến triển đến cứng khớp (mất toàn bộ các khớp) [17]

1.1.5 Đánh giá mức độ viêm của VKVN

1.1.5.1 Chỉ số đánh giá mức độ nặng của VKVN

Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS) sử dụng lần đầu tiên tại Châu Âu Ban đầu được sử dụng 44- hoặc 28- khớp để đánh giá mức độ hoạt động của VCSDK, trong VN thường được sử dụng 78 khớp đau và 76 khớp sưng, bao gồm cả khớp liên đốt ngón xa, khớp cổ tay và khớp bàn-cổ tay [17] Chỉ số ACR được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng của VKDT, đánh giá mức độ thay đổi của mức độ bệnh, còn chỉ số DAS ngoài đánh giá sự thay đổi mức độ của bệnh thì còn dùng để đánh giá tình trạng bệnh hiện tại và mức độ hoạt động của bệnh Điểm bất lợi của chỉ số DAS là cần phải có máy tính (sử dụng phép tính có căn bậc 2)

1.1.5.2 Mức độ nặng của VKVN

Bảng 1.2 Xác định độ nặng của VKVN

Nhẹ NSAIDs Rất ít

Trung bình DMARDs Ảnh hưởng đến cuộc sống, công việc hàng

ngày, rối loạn về tinh thần; ít đáp ứng với DMARDs

Nặng DMARDs phối hợp

với kháng TNF-α hay các thuốc sinh học

khác

Có thể ảnh hưởng đến công việc hàng ngày, không đau, rối loạn chức năng Ảnh hưởng lớn đến tâm lý, rối loạn tâm thần Ít đáp ứng với DMARDs hoặc kháng TNF-α đơn trị

lượng tổn thương liên đốt xa bàn tay và liên đốt gần và xa ở chân bị sưng và đau Bất lợi của chỉ số ACR là việc đánh giá mức độ nặng của bệnh phải chờ đợi kết quả của xét nghiệm C-reactive protein hoặc tốc độ máu lắng [22]

Bảng 1.3 Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ

1 Giảm > 20% số khớp căng

2 Giảm > 20% số khớp sưng

3 Giảm > 20% của 3 trong 5 tiêu chuẩn sau:

a Thang điểm đau của bệnh nhân

b Thang điểm đánh giá mức độ bệnh toàn bộ của bệnh nhân

c Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh toàn bộ của bác sĩ

d Câu hỏi đánh giá chỉ số tàn tật

e Tình trạng viêm: tốc độ lắng hồng cầu, C-creactive protein

ARC50, ARC70 đánh giá tương tự ARC20 nhưng mức độ cải thiện của bệnh cao hơn (> 50, > 70%)

Chỉ số PsARC được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu đáp ứng thuốc điều trị của VKVN, đặc biệt là đánh giá điều trị của Sulfasalazine trong điều trị VKVN, đáp ứng với điều trị khi cải thiện ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau: (1) cải thiện hơn 20% mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm đánh giá của bác sĩ, (2) cải thiện hơn 20% mức độ hoạt động của bệnh theo đánh giá của bệnh nhân, (3) cải thiện hơn 30% tổng số khớp sưng, (4) cải thiện hơn 30% tổng số khớp đau, yếu tố quan trọng trong PsARC là đếm số lượng khớp sưng và số lượng khớp căng

1.1.6 Các yếu tố liên quan

1.1.6.1 Liên quan giữa VN và VKVN

Ngoài các phần bị ảnh hưởng nêu trên gồm da, móng, khớp, VKVN còn ảnh hưởng lên các cơ quan khác Tổn thương mắt không thường gặp Viêm kết mạc thường gặp và viêm giác mạc xuất hiện ở 2,3% bệnh nhân Tổn thương niêm mạc

như tình trạng loét miệng hay viêm niệu đạo Bệnh lí viêm ruột ở bệnh nhân VKVN

có thể biểu hiện tương tự bệnh Crohn hay bệnh viêm loét đại tràng, có thể gây đau bụng, phân đàm máu [17]

1.1.6.2 Các tổn thương móng và lưỡi

- Tổn thương móng: Thường gặp trong VKVN, chiếm 67% những bệnh nhân VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% VN da Tổn thương móng và viêm quanh móng đặc biệt liên quan đến khớp ngón xa DIP của ngón bị viêm

- Lưỡi bản đồ: Lưỡi bản đồ đang ngày càng tăng trong các bệnh nhân VN, tuy nhiên nó cũng thường gặp ở các đối tượng không có bệnh vảy nến, do đó mối liên hệ giữa lưỡi bản đồ và VN vẫn còn nhiều bàn cãi

1.1.7 Các hội chứng liên quan đến VKVN

1.1.7.1 Hội chứng Reiter (Keratoderma Blennorrhagicum):

Là phản ứng miễn dịch tái hoạt do viêm niệu đạo hay viêm cổ tử cung Triệu chứng là viêm khớp ngoại biên kéo dài hơn 1 tháng, sau 1 - 2 tháng thì nổi sang thương da dạng vảy nến Sang thương đặc trưng keratoderma blennorrhagicum xuất hiện ở lòng bàn chân, ngón chân, chân, da đầu và tay Sang thương da dạng VN điển hình với vảy tróc ngoài rìa do sự trộn lẫn của vảy vàng dày và sẩn mảng mụn nước [23]

1.1.7.2 Hội chứng SAPHO

Đôi khi gặp kết hợp với VKVN Là viết tắt của Synovitis (viêm màng hoạt dịch), Acne (mụn trứng cá nặng hay ác tính), Pustulosis (mụn mủ ở lòng bàn tay, lòng bàn chân), Hyperostosis (tăng sản xương ở vùng ức đòn), Osteomyelitis (viêm

tủy xương đa ổ) [23]

1.1.8 Tiên lượng

Tiên lượng của VKVN thay đổi từ chỉ thương tổn 1 khớp có tiên lượng tốt, đến thoái hóa và phá hủy nhiều khớp có tiên lượng xấu Một nghiên cứu trên 71 trường hợp VKVN cho thấy mức độ nặng có liên quan đến số lượng khớp bị tổn

thương (> 5 khớp bị sưng) thì có nguy cơ gây thoái hóa khớp và phá hủy khớp theo thời gian, do vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời để ngăn ngừa biến chứng gây tàn tật [24]

1.2 Sinh bệnh học của VKVN và vai trò của kháng nguyên phù hợp tổ chức

(HLA-Cw06, B27 và DR7) trong VKVN

1.2.1 Yếu tố miễn dịch

VKVN là có sự thâm nhiễm lympho bào, khu trú trong nhú bì của da và dưới màng đệm của khớp và viêm điểm bám gân Lympho bào T, đặc biệt là lympho bào CD41 là tế bào viêm thường gặp nhất trong tổn thương da và khớp với tỷ lệ CD41/CD81 là 2/1, trong dịch khớp và phù hợp với tỷ lệ tìm thấy trong máu ngoại

vi Tế bào lympho CD81 thường thấy ở điểm bám gân Mô của màng hoạt dịch thâm nhiễm nhiều lympho bào T, tăng sinh mạch máu và ít có các đại thực bào hơn

so với VKDT Quần thể lympho bào ở mô hoạt dịch cho thấy không giống như trong tổn thương da, ở da cho thấy có sự điều hòa giữa lympho bào có liên quan với kháng nguyên, điều này cho thấy có quần thể lympho bào khác nhau di chuyển đến

da và mô hoạt dịch Vai trò của interleukin (IL) 12/23 có vai trò trong sinh bệnh học của vảy nến, người ta thấy nồng độ của các IL này tăng cao của protein p40 (protein này cho thấy sự hiện diện cả IL12, IL23) trong huyết thanh của bệnh nhân VKVN hơn so với nhóm người bình thường [17]

Hệ thống miễn dịch, đặc biệt là TB Lympho đóng 1 vai trò quan trọng trong sinh bệnh học VKVN Quá trình tự miễn trực tiếp chống lại các tự kháng nguyên trên da và khớp → sự tự tái hoạt mạn tính của các tế bào T gây nên hiện tượng viêm Những petide tự thân được biểu lộ trên mô đích được các thụ thể của tế bào

T nhận biết và gắn kết nhờ phân tử MHC Class 1 Gia tăng số lượng TB lympho T nhớ CD8+ giúp nhận biết các peptide tự thân và duy trì quá trình viêm nhờ yếu tố phiên mã như yếu tố nhân κB và sự hoạt hóa protein-1 Kết quả làm xuất hiện hiện tượng viêm ở da và chất hoạt dịch tại khớp

Hình 1.5 Sinh bệnh học của tổn thương khớp Nguồn: “Psoriasis and Psoriatic

Arthritis”Kenneth B.Gordo and Eric M Ruderman Editors

Hệ thống các monocyte-macrophage đóng vai trò chính trong sự khởi đầu và duy trì quá trình viêm khớp Monocytes là tế bào chính thâm nhập vào mô liên kết sụn tại điểm bám tận của gân, dây chằng và hiện diện ở màng hoạt dịch khớp bị vảy nến VNK có sự gia tăng tần số lưu hành các tiền thân hủy cốt bào trong tuần hoàn

và mô hoạt dịch Những lớp tế bào hoạt dịch viêm làm biểu lộ các M-CSF (Monocyte colony stimulating factor) và RANKL (Receptor activator of nuclear factor κB ligand Monocyte CD14+ biệt hóa thành tiền hủy cốt bào Các tiền hủy cốt bào sau khi tiếp xúc với M-CSF và RANKL thành hủy cốt bào -> ăn mòn xương

1.2.2 Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA)

Kháng nguyên bạch cầu người còn gọi tên khác là kháng nguyên phù hợp tổ chức chính (MHC: Major Histocompatibility Complex)

1.2.2.1 Đại cương về HLA

Phức hợp HLA bao gồm một cụm gen sắp xếp tương đối gần nhau trên một đoạn DNA dài khoảng 4000 kb nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 [26], chiếm khoảng 1/3000 khối lượng thông tin di truyền của cơ thể [25]

Cấu trúc của HLA

Dựa vào cấu trúc và chức năng của các phân tử nhóm HLA, người ta chia chúng ra làm 2 lớp thực thụ là lớp I và lớp II, còn HLA lớp III có cấu tạo và chức năng khác

HLA lớp I: gồm HLA-A, HLA-B và HLA-C

HLA lớp II: gồm HLA DR, HLA DQ và HLA DP

Hình 1.6 Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 (CDSN,

cormeodesmosin, HCR, và MICA) Nguồn: Lionel Fry MD FRCP,

ProfessorEmeritus of Dermatology, Imperial College, London, UK [27] Người ta đã xác định được hệ thống các gen HLA nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6 [28] với trên 200 gen khác nhau nằm trên vùng 4Mb Ở đây, có hai hệ thống locus gen đa alen MHC lớp I có 3 locus (HLA-A, -B, và -C) Trong đó HLA-A có 207 alen, HLA-B có 412 alen và HLA-C có 100 alen Protein MHC lớp I

có cấu tạo gồm 2 chuỗi polypeptid Một chuỗi là glycoprotein có tính đa hình cao - chuỗi a cắm sâu vào màng sinh chất; chuỗi kia là microglobulin b-2 (viết tắt là b2m), [29],[30]

Không có tính đa hình, đây là một polypeptid nhỏ hơn nhiều so với chuỗi a, chúng gắn với các peptid ngoại lai chưa qua chế biến có nguồn gốc trong tế bào (peptid virus), giúp trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8+ phản ứng lại một số

virus khi chúng xâm nhập vào cơ thể Các locus MHC lớp I khác ít tính đa hình hơn Các HLA lớp I có ý nghĩa nhiều trong ghép mô, ghép tạng chủ yếu là các locus HLA-A, HLA-B, và một số locus HLA-C Mỗi locus này có hàng chục alen khác nhau tạo nên tính đa dạng cao giữa các cá thể

Danh pháp HLA

Trước đây, người ta sử dụng phương pháp huyết thanh để định nhóm HLA, nhưng sau này kỹ thuật sinh học phân tử PCR (Polymerase chain reaction) được sử dụng nhiều hơn vì nó cho phép phân ra nhiều hơn kỹ thuật huyết thanh Vì vậy, danh pháp cũng có thay đổi so với trước đây:

Hình 1.7 Cấu trúc protein hai lớp của MHC Nguồn Andrew J, George T [31]

Với HLA lớp I: trước đây đánh dấu sau locus A, B, C bằng một số thì nay để 2 cột

và 1 cột tiếp theo để ghi kiểu alen

Với HLA lớp II: gồm có locus DP, DQ, DR Phía sau các chữ cái này là: nếu chuỗi

α sẽ ghi thêm A và của chuỗi β sẽ ghi thêm B Dấu hoa thị (*) sau các chữ cái để chứng tỏ phân loại dùng kỹ thuật gen Ví dụ: HLA-Cw*0602: locus Cw, alen 06, tiểu alen 02 HLA-DR A1, HLA-DRB1

Hình 1.8 Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II

Nguồn Jan Klein, Akie Sato (2000) [32]

Trong điều kiện bình thường thì hệ miễn dịch của cơ thể không có phản ứng với các thành phần của cơ thể (sự dung nạp miễn dịch) mới bảo vệ được các tổ chức của cơ thể không bị tổn thương Khởi điểm của quá trình đáp ứng miễn dịch là tế bào T-h (T help) (có nhiệm vụ nhận mặt kháng nguyên), sau đó trình diện kháng nguyên để hoạt hóa tế bào lympho T Quá trình nhận mặt kháng nguyên lại chịu sự chi phối của hệ HLA, hay nói cách khác, các tế bào miễn dịch của cơ thể khi nhận mặt kháng nguyên phải đồng thời nhận mặt được kháng nguyên HLA trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên mới hoạt hóa được

Hệ kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA là một hệ kháng nguyên đa dạng và phức tạp Tính đa dạng này quyết định sự khác biệt của các cá thể về sự đáp ứng miễn dịch Đã có nhiều nghiên cứu và giả thuyết về cơ chế của mối liên quan giữa các alen của hệ HLA với bệnh tật

Hình 1.9 Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến

Nguồn Fitzpatrick‟s [19]

Chú thích: Kháng nguyên HLA-Cw06 tương tác với thụ thể của tế bào lympho T (T cell receptor: TCR), HLA-Cw06 sẽ được hoạt hóa thông qua peptide trình diện chéo nằm trên tế bào tua  hoạt hóa tế bào lympho T CD8+ Quá trình này chịu sự chi phối của tế bào lympho T CD4+ và xảy ra ở cả 2 vị trí: lớp bì (nơi có các tế bào lympho T thường trú) và hạch bạch huyết (nơi chứa tế bào T sơ khai) Sau đó, các tế bào T CD8+

di chuyển đến thượng bì gặp kháng nguyên HLA-Cw06 trên bề mặt các tế bào sừng trình diện peptide tương tự như trên Tế bào T CD8+được hoạt hóa nhận ra peptide trình diện bởi HLA-Cw06 trên bề mặt tế bào sừng và

có thể gây tổn thương trực tiếp các tế bào sừng bằng cách gây độc tế bào, đồng thời phóng thích các chất như: cytokine, chemokine, eicosanoid, chất trung gian miễn dịch bẩm sinh gây ra tình trạng viêm tại chỗ và kích thích các tế bào sừng tăng sinh tạo nên tổn thương vảy nến

1.2.2.2 Cơ chế có thể mối liên quan giữa HLA với bệnh tật

Giả thuyết mô phỏng (Mimicry theory)

Kháng nguyên của hệ HLA về mặt cấu trúc phân tử gần giống với kháng nguyên của bệnh nguyên (vi sinh vật) nên dẫn đến tình trạng miễn dịch chéo và từ

đó có thể cơ thể sẽ mất phản ứng đáp ứng miễn dịch với bệnh nguyên này, nghĩa là

cơ thể không nhận biết và cũng không bài trừ bệnh nguyên, hoặc đồng thời có thể gây đáp ứng miễn dịch với yếu tố bệnh nguyên và với cả kháng nguyên HLA của cơ thể [11]

Giả thuyết thụ thể (Receptor theory)

Kháng nguyên HLA có thể là thụ thể của bệnh nguyên vi sinh vật hoặc các loại bệnh nguyên khác, khi hai yếu tố này kết hợp với nhau sẽ gây ra tổn thương tổ chức và gây bệnh

Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch (Immune Response Gen theory)

Gen đáp ứng miễn dịch của cá thể nằm trong hệ HLA- nhóm II, mỗi loại HLA-nhóm II khác nhau có lẽ gây ra những phản ứng miễn dịch đặc hiệu bất thường khác nhau, từ đó gây ra tình trạng nhạy cảm với bệnh tật

Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng (Linkage diseuilibrium theory)

Các alen của hệ HLA và các gen nhạy cảm với bệnh tật liên kết không đồng đẳng một cách chặt chẽ với nhau, từ đó alen của HLA thật sự không phải là nguyên nhân trực tiếp gây ra bệnh mà chỉ là một tiêu chí di truyền (maker)

Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện (Coepitope theory)

Các alen của HLA tập trung ở khu vực có khả năng biến đổi cao, chúng mang cùng một gốc axit amin hay cùng vị trí biểu hiện, trực tiếp kết hợp với các thụ thể của tế bào lympho T làm phát sinh tác dụng tương hỗ [9]

1.2.2.3 Các phương pháp phát hiện HLA

1.2.2.3.1 Kỹ thuật PCR

Kỹ thuật PCR (polymerase chain reaction) là một kỹ thuật dùng sợi đơn DNA khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi DNA bổ sung Quá trình tổng hợp DNA này

khởi đầu bằng sự bắt cặp của 1 oligonucleotide (gọi là đoạn mồi) vào DNA khuôn mẫu Từ đoạn mồi này enzyme DNA polymerase gắn kết các nucleotide tự do vào đoạn mồi và kéo dài chuỗi DNA theo chiều 5‟- 3‟ tạo thành sợi DNA bổ sung [33],[34]

Các thành phần tham gia phản ứng PCR

DNA đích: Là chuỗi acid nucleotic mà phản ứng PCR sẽ khuếch đại lên để

chúng có thể phát hiện trong bệnh phẩm

Men polymerase: Taq polymerase chịu nhiệt được tách chiết từ vi khuẩn

sống ở các suối nước nóng Thermus aquaticus Enzyme này không bị phá vỡ ở

nhiệt độ biến tính Ngày nay, nhiều polymerase chịu nhiệt khác được đưa ra thị trường với nhiều chức năng chuyên biệt và hoàn thiện hơn

Primer (đoạn mồi): Là những đoạn DNA đơn (oligonucleotide) có kích

thước chỉ vài chục base (18 – 30), có thể bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung Primer là chìa khóa quan trọng cho sự thành công hay thất bại của một thí nghiệm PCR Nếu primer được thiết kế một cách chính xác thì thí nghiệm sẽ mang lại kết quả đặc hiệu

về sự khuếch đại của một mảnh DNA đơn

Các thành phần khác

Nồng độ dNTP (các deoxynucleotide triphotphat): thường được sử dụng

là 20 – 200 μM Nồng độ cao hơn dễ dẫn đến sự khuếch đại “ký sinh" Bên cạnh đó,

sự cân bằng trong thành phần các dNTP cũng ảnh hưởng đến phản ứng PCR

Nồng độ MgCl2: cũng là một nhân tố ảnh hưởng mạnh đến phản ứng PCR

Mg2+ rất cần cho quá trình liên kết các dNTP, xúc tác cho enzyme Taq polymerase, làm tăng Tm của DNA mạch kép

Số lƣợng chu kỳ của phản ứng PCR: Trong thực tế số chu kỳ cho một

phản ứng PCR không nên vượt quá 40 Số chu kỳ cho một phản ứng PCR tùy thuộc

số lượng mẫu DNA ban đầu Nếu số mẫu ban đầu là 105 thì cần 25 – 30 chu kỳ

Quy trình phản ứng PCR

Hình 1.10 Các bước khuếch đại DNA đích

(a) Vật liệu khởi đầu là 1 phân tử DNA sợi đôi, một cặp đoạn mồi, dNTP và DNA polymerase

(b) Các sợi DNA được tách ra nhờ đun nóng hỗn hợp, rồi hạ nhiệt độ Do đó, đoạn mồi bắt cặp vào 2 vị trí bổ sung của nó trên 2 sợi DNA đơn

(c) DNA polymerase tổng hợp DNA mới bổ sung với sợi cũ Sợi mới được tổng hợp kéo dài qua vị trí đoạn mồi trên sợi đối diện

(d) Hỗn hợp được đun nóng lần nữa Sợi cũ và sợi mới tổng hợp lại tách ra 4 vị trí gắn kết đã sẵn sàng để gắn với 4 đoạn mồi (2 đoạn mồi trên 2 sợi cũ và 2 đoạn mồi trên 2 sợi mới) Để đơn giản hóa sơ đồ chỉ vẽ các quá trình xảy ra trên 2 sợi DNA vừa tổng hợp

(e) Quy trình được lặp lại

(f) DNA polymerase lại tổng hợp trên 2 sợi bổ sung

1.2.2.3.2 Kỹ thuật Sequences Specific Primer- Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR)

Phản ứng SSP - PCR sử dụng cặp mồi (Primers) được thiết kế để khuếch đại

đặc hiệu (chọn lọc đặc biệt) cho trình tự đích mà trình tự này là riêng biệt cho một

allen hay group allen

SSP - PCR: có thể xác định type HLA ở mức độ đặc hiệu thấp hoặc trung bình nếu primer được thiết kế xác định cho nhóm hay vài allen, cũng có thể đạt được mức độ đặc hiệu cao nếu khuếch đại được chính xác duy nhất một allen nào

đó

Hạn chế:

• Chỉ phát hiện được allen mong muốn, không ghi nhận được allen mới

• Yêu cầu biết chính xác trình tự của allen để thiết kế primer chuyên biệt

1.2.2.4 HLA liên quan đến VKVN

VKVN là một bệnh lí có tính di truyền mạnh Tỉ số nguy cơ (λ) ước tính trong phả hệ đời thứ nhất (First-degree relatives-FDRs) của VKVN dao động từ 30,4 đến 55 cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong việc mắc bệnh Tính thừa kế mạnh này cũng được chứng minh trong một nghiên cứu gần đây ở Iceland, nơi mà các bệnh nhân VKVN ở Reykjavik có mối liên quan phả hệ với nhau Từ thế hệ đầu tiên đến thế hệ thứ tư có nguy cơ tương đối mắc bệnh VKVN theo thứ tự 39,12, 3.6 và 2.3, những con số đó cho thấy sự quan trọng của yếu tố di truyền khi mắc bệnh Sự giảm λ-1 nhanh hơn bởi một yếu tố của λ-2 với mức độ liên quan biểu thị cho sự tham gia của nhiều gen tác động lẫn nhau trong sự nhạy cảm bệnh Các gen liên quan đến VKVN bao gồm các allen HLA, chuỗi các gen liên quan đến MHC nhóm I, TNFa, IL23R, IL1 và các gen thụ thể giống immunoglobulin tế bào tiêu diệt (killer-cell immunoglobulin-like receptor genes – KIR) HLA-B13, -B16, -B38, -B39, -B17 và –Cw6 liên quan đến vảy nến, có hoặc không viêm khớp, HLA-B27 và HLA B7 liên quan đặc biệt đến VKVN Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân VKVN có tổn thương da vảy nến, vì vậy rất khó xác định các gen tìm được trong bệnh nhân VKVN liên quan đến vảy nến da hay VKVN khi so

sánh với nhóm chứng Một nghiên cứu trên bộ gen đã có thể xác định sự liên quan với VKVN và sự khác biệt giữa VKVN với vảy nến thông thường HLA-C, IL12B

và TNIP1 có mối liên kết với VKVN khi so sánh với nhóm chứng Di truyền đa hình cũng biểu hiện được kiểu hình của VKVN HLA-B39 đơn độc, HLA-B27 đi kèm sự hiện diện của HLA-DR7, HLA-DQ3 mà không có sự hiện diện của HLA-DR7 cho thấy tăng nguy cơ thúc đẩy diễn tiến bệnh [7] TNF đa hình cũng có liên kết với sự bùng phát bệnh và gây tổn thương khớp sớm trong bệnh VKVN Gen thụ thể IL-4 I50V SNP có liên quan với bùng phát VKVN, mặc dù sự liên kết không được biểu hiện rõ [19]

Hình 1.11 Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN Nguồn Fitzpatrick‟s

dermatology in general medicine [19]

Sinh bệnh học

Sinh bệnh học theo trường phái cổ điển cho rằng VKVN là hiện tượng tự miễn trực tiếp chống lại các kháng nguyên bình thường trên da và khớp dẫn đến tự kích hoạt hoạt động mãn tính tế bào T hướng viêm Tính mẫn cảm gen có khuynh hướng giúp các peptide mục tiêu dễ dàng nhận diện thụ thể tế bào T từ đó dẫn đến biểu hiện trên mô đích Đáp ứng tiên phát cho các phối tử ngoại sinh được mã hóa bởi các gen bệnh nguyên cũng như giai đoạn đầu quá trình viêm là kết quả của sự tăng phát triển của tế bào T nhớ CD8+, được nhận diện bằng các tự kháng nguyên liên quan đến stress, cũng như sự khởi nguồn và duy trì các chất điều hòa viêm bằng việc biểu hiện các yếu tố chuyển mã như yếu tố nhân kB, protein hoạt hóa-1, hậu quả sau cùng là tình trạng viêm da và viêm khớp Khuyết điểm đầu tiên của hình thái sinh bệnh này bao gồm sự biểu hiện của tự kháng khuyên, các peptide gắn với

tự kháng nguyên bằng phân tử MHC nhóm I dẫn đến sự kích hoạt bản sao sơ khởi

và sự bành trướng đáp ứng miễn dịch thích nghi Tuy nhiên, gần đây các nghiên cứu

về hình ảnh, mô học và di truyền đã khiến chúng ta suy xét lại, đặc biệt là các vấn

đề về khớp và móng Viêm điểm bám rất thường gặp trong VKVN và VN da kèm với viêm khớp Viêm kết mạc có liên quan đến viêm xương - khớp liền kề Bệnh lí móng là một chỉ điểm cho VKVN ở bệnh nhân vảy nến, do nó xuất hiện ở gần 90% bệnh nhân VKVN, nhưng ít hơn 50% trên những bệnh nhân VN da đơn thuần Tổn thương móng có quan hệ chặt chẽ với tổn thương khớp gian đốt ngón xa và vùng gân duỗi bám vào, và mối liên kết giữa bệnh lí khớp liên đốt xa, tổn thương móng với viêm điểm bám đã được chứng minh gần đây Bao khớp và điểm bám được đề nghị gọi bằng phức hợp bao khớp - điểm bám và viêm điểm bám là một tổn thương bệnh lí tuy chưa được thống nhất nhưng có thể giải thích nhiều dấu hiệu lâm sàng trong VKVN Trong thuyết bệnh sinh này, các yếu tố đặc hiệu mô bao gồm vi sang chấn, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch tiên phát và quá trình viêm dai dẳng Yếu tố di truyền của VKVN gồm các allen HLA nhóm 1 và các gen KIR cũng như sự liên quan giữa bệnh VKVN vị thành niên với bệnh Sốt người Địa Trung Hải (MEFV) và nhóm NLR, các gen chứa pyrin 3 (NLRP3) biểu thị rằng VKVN gần hơn với cơ chế