Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và đánh giá kết quả phẫu thuật tạo hình dị tật tai nhỏ theo kỹ thuật brent tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI CĨ ĐỘT BIẾN GEN EGFR CHUN NGÀNH: NỘI HƠ HẤP MÃ SỐ: 62.72.01.44 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: GS TS Ngô Quý Châu Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Đình Tiến Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai Phản biện 3: PGS.TS Chu Thị Hạnh Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Ung thư phổi (UTP) nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư toàn giới Cho đến nay, nhiều đột biến gen xác định có liên quan đến chế bệnh sinh UTP, phổ biến phải kể đến đột biến gen EGFR (Epidermal growth factor receptor) Điều trị đích thuốc ức chế tyrosine kinase (Tyrosine kinase inhibitors- TKIs) EGFR chứng minh lựa chọn hiệu cho bệnh nhân UTP khơng tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR Tuy nhiên, nghiên cứu ghi nhận sau khoảng 12-24 tháng điều trị với thuốc EGFR-TKIs, hầu hết bệnh nhân (BN) xuất tình trạng không đáp ứng với thuốc điều trị, tổn thương ung thư tiến triển Nhiều nguyên nhân gây kháng thuốc xác định xuất đột biến phân tử EGFR; khuếch đại tăng cường biểu gen khác; hay chuyển dạng tế bào ung thư, bật lên vai trò đột biến EGFR-T790M khuếch đại gen MET, chiếm tới 70% trường hợp kháng thuốc EGFR-TKIs Tại Việt Nam, phương pháp điều trị đích nhắm tới đột biến EGFR áp dụng vài năm trở lại ghi nhận tình trạng kháng lại EGFRTKIs thực hành lâm sàng Chính vậy, việc nghiên cứu tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs bệnh nhân UTP vô cần thiết nhằm xác định xác nguyên nhân gây kháng thuốc, từ đưa chiến lược điều trị cho bệnh nhân Mục tiêu đề tài Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR trước điều trị thuốc ức chế Tyrosine kinase bệnh tiến triển Xác định đột biến T790M gen EGFR, khuếch đại gen MET bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs mối liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài Xác định dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTP có đột biến EGFR giúp khái quát đặc điểm riêng nhóm bệnh nhân kỷ nguyên y học xác, giúp cho cá thể hóa điều trị Xác định dấu hiệu lâm sàng cận lâm sàng thời điểm bệnh nhân kháng lại EGFR-TKIs giúp đưa hướng dẫn cụ thể lâm sàng để nhận biết dấu hiệu kháng thuốc Xác định nguyên nhân kháng thuốc EGFR-TKIs bệnh nhân UTP có đột biến EGFR sở khoa học để lựa chọn phương pháp điều trị cho BN Những BN xuất đột biến EGFR-T790M điều trị tiếp thuốc EGFR-TKIs hệ afatinib, dacomitinib, osimertinib,…Những BN xuất tình trạng khuếch đại gen MET điều trị tiếp thuốc ức chế MET crizotinib, tivantinib, Tính luận án: Đây nghiên cứu Việt Nam đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân kháng thuốc EGFR-TKIs bệnh nhân UTP có đột biến EGFR Kết nghiên cứu giúp nhà lâm sàng có nhìn tổng quan phương pháp điều trị đích Việt Nam: hiệu điều trị, tình trạng kháng thuốc, từ có cách tiếp cận đắn bệnh nhân có dấu hiệu đề kháng với thuốc điều trị Cấu trúc luận án Luận án trình bày 118 trang (không kể tài liệu tham khảo phần phụ lục), gồm có phần: - Đặt vấn đề: trang Chương 1: Tổng quan tài liệu, 35 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 15 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 29 trang Chương 4: Bàn luận 31 trang Kết luận: trang Khuyến nghị: trang Luận án gồm 26 bảng, 23 biểu đồ, 09 hình ảnh Sử dụng 148 tài liệu tham khảo gồm tiếng Việt tiếng Anh Phần phụ lục gồm bệnh án nghiên cứu danh sách 66 bệnh nhân ung thư phổi Chương 1: TỔNG QUAN Vài nét tổng quan ung thư phổi Những nghiên cứu dịch t học ghi nhận, UTP loại ung thư thường gặp có tỷ lệ tử vong cao loại ung thư Theo số liệu thống kê tình hình ung thư tồn giới (GLOBOC N) năm 2018, ước tính giới có khoảng 2,09 triệu ca UTP mắc khoảng 1,76 triệu ca tử vong, đứng đầu loại ưng thư Tại Hoa Kỳ, UTP loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao tỷ lệ mắc đứng thứ hai hai giới Ước tính năm 2019, Hoa Kỳ có khoảng 228.150 trường hợp UTP phát khoảng 142.670 ca tử vong, chiếm đến 23% tổng số ca tử vong ung thư Các thống kê cho thấy, UTP phổ biến nam giới Năm 2018, tồn giới ước tính có khoảng 1.377.500 ca UTP phát nam giới chiếm khoảng 66% tổng số ca UTP phát hiện, tỷ lệ nam nữ khoảng 1,94 Tại nước phát triển, tỷ lệ nam nữ thường cao số trên, nước phát triển, tỷ lệ UTP nữ có xu hướng ngày tăng nhanh Trong đó, thống kê gần Hoa Kỳ năm 2019, số ca UTP phát nam giới 116.440 nữ 111.710 Tại Việt Nam, theo số liệu báo cáo cập nhật tình hình ung thư GLOBOC N 2018, ước tính có khoảng 23.667 ca UTP mắc, đứng thứ loại ung thư, ch sau ung thư gan Hút thuốc coi yếu tố nguy gây nên UTP, khoảng 8085% ca chẩn đoán UTP giới có hút thuốc Một số yếu tố nguy khác gây UTP bao gồm: nhi m khơng khí, xạ ion hóa, phơi nhi m nghề nghiệp, virus, chế độ ăn, tiền sử mắc bệnh phế quản phổi Các nghiên cứu cấp độ phân tử cho thấy, phát sinh, phát triển UTP di n qua nhiều giai đoạn tác động yếu tố nguy cơ, mẫn cảm gen trình tích l y đột biến xảy gen gây ung thư (oncogene) gen áp chế ung thư (tumor suppressor gene) Các chế điều hòa gen vốn hoạt động nhịp nhàng chặt chẽ bị rối loạn dẫn tới tăng cường hay ức chế bất thường gen chức Bằng việc giải trình tự tồn hệ gen dòng tế bào UTP, người ta phần giải thích đường tín hiệu phân tử nội bào liên quan đến kích hoạt oncogene bất hoạt suppressor gene Sự kích hoạt oncogene thơng qua đường tín hiệu từ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) số thụ thể Tyrosine kinase khác MET, Her-2, cKIT, IGF-1R Tiếp tín hiệu hoạt hóa loạt đường R S R F MEK M PK, PI3K KT J K ST T dẫn đến tế bào khơng ngừng tăng sinh, biệt hóa, xâm lấn, di kháng lại chết tế bào (apoptosis) Trong tế bào bình thường, hoạt hóa EGFR cần thiết cho nhiều chức quan trọng tế bào q trình tăng sinh biệt hóa tế bào Tuy nhiên hoạt hóa mức đột biến gen dẫn đến tăng sinh bất thường c ng chuyển dạng tế bào Quan trọng nữa, rối loạn hoạt động EGFR đột biến dẫn đến bệnh lý ác tính Đột biến xảy exon 18- 21 khiến cho protein EGFR ln trạng thái hoạt hóa khơng phụ thuộc vào chất truyền tín hiệu Những nghiên cứu đột biến gen EGFR bệnh nhân UTPKTBN ghi nhận số đặc trưng sau đây: chiếm tỷ lệ cao nhóm người khơng hút thuốc lá; ưu nhóm ung thư biểu mơ tuyến so với tổn thương mô bệnh học khác UTPKTBN; nữ giới gặp nhiều so với nam giới, nhóm bệnh nhân Đơng Á gặp tỷ lệ cao so với chủng tộc khác Điều trị ung thư phổi thuốc EGFR-TKIs Đột biến EGFR xảy với tần xuất cao bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ, đặc biệt loại UTBM tuyến người không hút thuốc Những nghiên cứu châu Âu Bắc Mỹ ghi nhận tỷ lệ đột biến EGFR khoảng 17%, nghiên cứu khu vực Đông Á ghi nhận tỷ lệ đột biến lên đến 78,8% Bằng việc giải trình tự gen, người ta xác định nhiều đột biến phân tử EGFR định tính đáp ứng với thuốc ức chế Tyrosin kinase Các đột biến EGFR nhạy cảm TKIs phổ biến đột biến LRE (exon 19) L858R (exon 21) Một số EGFR-TKIs sử dụng erlotinib, gefitinib, afatinib Nhiều thử nghiệm cho thấy EGFR-TKIs giúp cải thiện thời gian sống bệnh khơng tiến triển so với hóa trị liệu tiêu chuẩn Sáu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III so sánh EGFR-TKIs với hóa trị liệu điều trị bước cho BN UTP mang đột biến EGFR nhạy cảm, tất cho thấy tỷ lệ đáp ứng thời gian sống không tiến triển tốt nhóm điều trị EGFR-TKIs khơng có khác biệt thời gian sống thêm Một câu hỏi quan trọng điều trị EGFR-TKIs mà bệnh tiến triển đề xuất phương pháp điều trị tiếp theo, thiếu nghiên cứu có mức độ chứng cao Các phương pháp tiếp cận khác thực hiện, chẳng hạn kiểm tra xem khối u có chuyển dạng sang loại tế bào nhỏ (đòi hỏi phải sinh thiết lại) xem xét hóa trị liệu với Platin BN dung nạp với hóa chất sau điều trị lại TKI lại có thất bại hóa trị liệu Để hiểu chế đề kháng, việc sinh thiết lại cần thực xem xét tiến hành thử nghiệm lâm sàng Tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs bệnh nhân ung thư phổi Mặc dù BN có đột biến EGFR nhạy cảm đáp ứng tốt với EGFR-TKIs qua nghiên cứu lâm sàng Tuy nhiên, sau khoảng 12- 24 tháng điều trị, bệnh bắt đầu có dấu tiến triển trở lại hầu hết BN có đáp ứng tốt ban đầu Thuốc điều trị đích trở nên hồn tồn tác dụng xuất tình trạng kháng lại EGFR-TKIs Cho đến nay, nhiều nguyên nhân gây đề kháng lại thuốc ức chế EGFR-TKIs phát (Hình 1.1) Nguyên nhân phổ biến gây kháng lại EGFR-TKIs xác định xuất đột biến phân tử EGFR, đột biến EGFR-T790M (một acid amin Threonin vị trí thứ 790 bị biến đổi thành Methionin) exon 20 gen EGFR) Đột biến chiếm khoảng 40-55% trường hợp Hiện nay, có chế nhà khoa học đề xuất nhằm giải thích mối liên quan đột biến T790M tính kháng tế bào ung thư phổi: Ở mức độ cấu trúc, thay đổi Threonin thành Methionin gây biến đổi vị trí tương tác vùng kinase, ức chế bám erlotinib gefitinib Ở góc độ tương tác phân tử sinh học, đột biến T790M khôi phục lại lực vùng kinase với TP giảm lực với erlotinib gefitinib Một nguyên nhân kháng EGFR-TKIs phổ biến khuếch đại gen MET Gen MET mã hóa cho protein MET đóng vai trò thụ thể bề mặt nhận tín hiệu từ phối tử HGF Thơng qua hoạt tính tyrosine kinase, MET gây phosphoryl hóa phân tử ERBB3, trì hoạt hóa đường tín hiệu PI3K kt làm kích hoạt trình xâm lấn, di sinh mạch khối u Lúc này, thay phụ thuộc vào EGFR, nguồn tín hiệu sinh trưởng tế bào ung thư lại đến từ MET đường xi dòng MET khiến EGFR-TKIs khơng hoạt tính Bên cạnh đó, số ngun nhân phổ biến xác định khuếch đại gen ERBB2, chuyển dạng tế bào từ loại không tế bào nhỏ sang loại tế bào nhỏ, mội số đột biến gen khác KR S, BRAF Hình 1.1: Nguyên nhân gây kháng thuốc EGFR-TKIs Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯ NG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Chúng lựa chọn 66 BN chẩn đốn UTPKTBN có đột biến gen EGFR nhạy cảm TKIs, điều trị thuốc ức chế tyrosine kinase (erlotinib gefitinib), đánh giá bệnh đáp ứng ổn định vòng tháng, sau bệnh tiến triển 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Bệnh nhân chẩn đoán UTPKTBN dựa chứng mô bệnh học theo phân loại Tổ chức Y tế giới - Bệnh nhân quản lý điều trị Bệnh viện K Trung ương, Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai Khoa Hô hấp- Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 khoảng thời gian từ tháng 2014 đến tháng 6/2019 - Đáp ứng tiêu chuẩn Hội ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ đưa để đánh giá kháng thuốc ức chế tyrosine kinase cho ung thư phổi không tế bào nhỏ: + Được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn không phẫu thuật, mang đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc ức chế tyrosine kinase + Được điều trị EGFR-TKIs (erlotinib gefitinib) + Có đáp ứng ổn định vòng tháng + Tổn thương tiến triển xuất tổn thương điều trị với erlotinib gefitinib + Khơng điều trị hóa chất tồn thân khoảng thời gian kết thúc điều trị erlotinib gefitinib với bắt đầu điều trị 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân - Bệnh nhân UTP điều trị EGFR-TKIs khơng xác định có đột biến gen EGFR nhạy cảm TKIs - Bệnh nhân không đánh giá ổn định bệnh đáp ứng điều trị sau tháng điều trị EGFR-TKIs - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả chùm ca bệnh, tiến cứu 2.2.2 Cách thức tiến hành 2.2.2.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR thời điểm trước điều trị TKIs bệnh tiến triển Các bệnh nhân khai thác triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu, bao gồm: -  Các thông tin chung: - Tuổi, giới, nghề nghiệp, địa ch  Các đặc điểm lâm sàng - Các triệu chứng hô hấp: ho, khạc đờm, ho máu, đau ngực, khó thở Các triệu chứng tồn thân: mệt mỏi, gầy sút cân, hạch ngoại vi - - Đánh giá điểm thể trạng theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới Các triệu chứng liên quan đến xâm lấn, lan tỏa chỗ u: khàn tiếng, nuốt nghẹn, nấc, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoast Tobias Những biểu ung thư di căn: đau đầu, đau bụng, đau xương khớp, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, Các hội chứng cận ung thư Tiền sử gia đình: ơng, bà, bố, mẹ, anh, chị, em, mắc UTP Tiền sử thân: hút thuốc lá, thuốc lào; bệnh đồng mắc  Các đặc điểm c n lâm sàng: Mô tả vị trí, kích thước, số lượng đặc điểm hình thái, tính chất xâm lấn u hình ảnh XQ CLVT lồng ngực có tiêm thuốc cản quang - Kết chẩn đốn mơ bệnh học: áp dụng theo hệ thống phân loại mô bệnh học TCYTTG đưa năm 2015 cho khối u phổi, màng phổi - Chẩn đoán giai đoạn TNM: Đánh giá giai đoạn ung thư dựa vào hệ thống phân loại TNM cho UTP lần thứ năm 2018 - Kết phân tích đột biến gen EGFR trước điều trị 2.2.2.2 Xác định tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase bệnh nhân ung thư phổi mang đột biến gen EGFR  Đánh giá thời gian xuất tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs  Phân tích số yếu tố lâm sàng có khả ảnh hưởng đến đáp ứng với thuốc EGFR-TKIs: tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, tổn thương mơ bệnh học, tình trạng đột biến gen nhạy cảm TKIs  Thực lấy mẫu bệnh phẩm ung thư thời điểm kháng thuốc BN nghi ngờ kháng với thuốc EGFR-TKIs theo tiêu chuẩn Hội ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ ( SCO) năm 2009, là: Sinh thiết phổi lại hướng dẫn cắt lớp vi tính nội soi phế quản; sinh thiết hạch ngoại vi ; sinh thiết tổn thương di khác (gan, xương, thân đốt sống); xét nghiệm tế bào khối dịch di ung thư (màng phổi, màng tim…)  Phân tích gen phát bất thường liên quan đến tình trạng kháng EGFR-TKIs thực Trung tâm Nghiên cứu Gen Protein Trường Đại học Y Hà Nội, bao gồm: - Xác định đột biến kháng thuốc EGFR kỹ thuật Scorpions ARMS real-time PCR - Xác định mức độ khuếch đại gen MET kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ FISH  Phân tích số yếu tố lâm sàng có khả ảnh hưởng đến xuất đột biến EGFR-T790M khuếch đại gen MET gây nên tình trạng đề kháng EGFR-TKIs: tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, tổn thương mơ bệnh - 2.3 Phương pháp xử lý thống kê - Quản lý, phân tích thơng tin xử lý số liệu máy vi tính phần mềm thống kê y học SPSS 22.0 - Sử dụng thuật toán thống kê: mơ tả tỷ lệ, trung bình; so sánh tỷ lệ; phân tích sống - Mức xác suất p60 tuổi (13,3 tháng; 95%CI 12,1-14,5 tháng) (p=0,028) (Biểu đồ 3.2B) - Trung bình PFS khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm hút thuốc (13,8 tháng; 95%CI 12,6-15,1 tháng) với nhóm khơng hút thuốc (14,8 tháng; 95%CI 13,4-16,1 tháng) (p=0,324) (Biểu đồ 3.2C) - Trung bình PFS khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm khơng có bệnh đồng mắc (15,6 tháng; 95%CI 14,2-17,0 tháng) với nhóm có bệnh đồng mắc (13,4 tháng; 95%CI 12,3-14,6 tháng) (p=0,039) (Biểu đồ 3.2D) - Trung bình PFS khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm mang đột biến LREA (13,7 tháng; 95%CI 12,4-14,9 tháng) với đột biến L858R (15,2 tháng; 95%CI 13,8-16,6 tháng) đột biến G719S (12,0 tháng) (p=0,280) (Biểu đồ 3.2E) - Trung bình PFS khơng có khác biệt nhóm điều trị erlotinib (13,7 tháng; 95%CI 12,4-15,0 tháng) với gefitinib (15,0 tháng; 95%CI 13,7-16,3 tháng) có ý nghĩa thống kê (p=0,287) (Biểu đồ 3.2F) Biểu đồ 3.2: Ảnh hưởng c số yếu tố lâm sàng c n lâm sàng tới FS (n=66) 3.2.2 Xác định số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs  Phương pháp lấy bệnh phẩm thời điểm kháng EGFR-TKIs Bảng 3.5: hương pháp lấy bệnh phẩm ung thư thời điểm kháng EGFR-TKIs (n=66) Phương pháp Sinh thiết phổi lại hướng dẫn CLVT Sinh thiết phổi lại qua nội soi phế quản Tế bào khối dịch màng phổi Sinh thiết hạch ngoại vi Tế bào khối dịch màng tim Sinh thiết đốt sống n 28 14 12 % 42,4 21,2 18,2 12,1 9,1 3,0 Sinh thiết gan 1,5 Nh n xét: Sinh thiết phổi lại hướng dẫn CLVT nội soi phế quản phương pháp phổ biến để xác định tổn thương ung thư tái tiến triển thời điểm kháng thuốc (63,6%) Bảng 3.6: T i biến c kỹ thu t sinh thiết lại tổn thương ung thư thời điểm kháng EGFR-TKIs (n=66) Tai biến Đau vị trí sinh thiết Ho máu Tràn khí màng phổi Khơng có tai biến n 18 40 % 27,3 12,1 3,0 60,1 Nh n xét: Việc sinh thiết phổi lại sinh thiết tổn thương di ung thư đánh giá nguyên nhân kháng EGFR-TKIs an tồn, có đến 60,1% BN khơng gặp phải biến cố sau sinh thiết  Kết giải phẫu bệnh thời điểm kháng EGFR-TKIs - 63,6% xác định UTBM tuyến phổi - 33,3% xác định tổn thương UTBM phổi di - Có trường hợp chuyển dạng tế bào từ UTBM tuyến phổi (trước điều trị) sang UTBM tế bào nhỏ phổi (sau điều trị)  Kết phân tích đột biến gen gây kháng EGFR-TKIs - 54,5% BN có đột biến EGFR-T790M - 4,5% BN có khuếch đại gen MET - BN chuyển dạng tế bào từ UTBM tuyến sang UTBM tế bào nhỏ không phát thêm đột biến EGFR-T790M hay khuếch đại gen MET  Liên quan đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Bảng 3.7: ột biến gen EGFR-T790M mối liên qu n với số đặc điểm lâm sàng c n lâm sàng Đặc điểm Giới tính Tuổi Thuốc Bệnh đồng mắc UTBM tuyến Nam Nữ ≤ 60 > 60 Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có đột biến EGFR-T790M n % 22 33,3 16 24,2 17 25,7 21 31,9 21 31,9 17 25,7 20 30,3 18 27,3 38 57,6 0 Khơng có đột biến EGFR-T790M n % 12 18,3 16 24,2 11 16,7 17 25,7 13,6 19 28,8 18 27,3 10 15,1 27 40,9 1,5 p 0,169 0,425 0,053 0,244 0,424 Nh n xét: Nghiên cứu chưa ghi nhận có liên quan số yếu tố tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, bệnh đồng mắc mô bệnh học với xuất đột biến EGFR-T790M gây kháng thuốc EGFR-TKIs với p > 0,05 Bảng 3.8: ột biến gen EGFR-T790M mối liên qu n với số đặc điểm lâm sàng c n lâm sàng Đặc điểm Giới tính Tuổi Thuốc Bệnh đồng mắc UTBM tuyến Nam Nữ ≤ 60 > 60 Có Khơng Có Khơng Có Khơng Có khuếch đại gen MET n % 0 4,5 1,5 3,0 0 4,5 3,0 1,5 4,5 0 Khơng có khuếch đại gen MET n % 34 51,6 29 43,9 27 40,9 36 54,6 30 45,5 33 50,0 36 54,6 27 40,9 62 94,0 1,5 p 0,108 0,615 0,156 0,615 0,955 Nh n xét: Nghiên cứu chưa ghi nhận có liên quan số yếu tố tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, bệnh đồng mắc mô bệnh học với xuất khuếch đại gen MET gây kháng thuốc EGFR-TKIs với p > 0,05 Biểu đồ 3.3 Liên quan đột biến EGFR-T790M khuếch đại gen MET với PFS (n=66) Nh n xét: Trung bình PFS khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có mang đột biến EGFR-T790M (14,5 tháng; 95%CI 13,3-15,8) với nhóm khơng mang đột biến EGFR-T790M (14,1 tháng; 95%CI 12,7-15,6) (p=0,642) Trung bình PFS có khác biệt nhóm có khuếch đại gen MET (18,3 tháng; 95%CI 9,8-26,8) với nhóm khơng có khuếch đại gen MET (14,3 tháng; 95%CI 13,4-15,2) khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,080) Chương 4: BÀN LUẬN Qua nghiên cứu 66 BN ung thư phổi có đột biến EGFR điều trị thuốc EGFR-TKIs, sau xuất kháng thuốc, đưa số bàn luận sau: 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTPKTBN có đột biến gen EGFR trước điều trị EGFR-TKIs bệnh tiến triển 4.1.1 Về đặc điểm chung Chúng ghi nhận tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 60,6 ± 10,7 tuổi, BN trẻ tuổi 26 tuổi, lớn tuổi 80 tuổi (Bảng 3.1) Kết tương tự với số nghiên cứu gần Việt Nam giới Một nghiên cứu 100 BN UTP có đột biến EGFR BV K Trung ương năm 2019 ghi nhận tuổi trung bình mắc bệnh 56,27 ± 7,9 tuổi, dao động từ 39 đến 80 tuổi Nghiên cứu Xu Q cộng (2019) Trung Quốc 206 BN UTP mang đột biến EGFR ghi nhận tuổi trung bình mắc bệnh 58 tuổi, dao động từ 28 đến 83 tuổi Về giới tính nhóm nghiên cứu, chúng tơi ghi nhận có 34 BN nam (51,5%) 32 BN nữ (48,5%) (Bảng 3.1), tỷ lệ UTP có đột biến EGFR nam giới cao không đáng kể so với nữ giới Tuy nhiên, nghiên cứu giới với cỡ mẫu lớn lại ghi nhận nữ giới phổ biến nhóm UTP có đột biến EGFR Nghiên cứu Kim HR cộng 417 BN UTP Hàn Quốc ghi nhận nữ giới chiếm đến 61,9% Wang JF cộng tiến hành phân tích cộng gộp với 478 BN UTP có đột biến gen EGFR từ 10 nghiên cứu trước đó, kết c ng cho thấy có đến 310 BN nữ giới, chiếm 64,9% Về tình trạng hút thuốc BN UTP mang đột biến EGFR, chúng tơi ghi nhận có đến 54,5% không hút thuốc; 30,3% hút thuốc 15,2% hút thuốc bỏ (Bảng 3.1) Kết c ng phù hợp với ghi nhận từ nghiên cứu UTP có đột biến EGFR, bệnh phổ biến nhóm khơng hút thuốc Nghiên cứu Xu Q cộng (2019) Trung Quốc 206 BN UTP mang đột biến EGFR ghi nhận tỷ lệ không hút thuốc 60,7% 4.1.2 Về đặc điểm lâm sàng Các triệu chứng hô hấp đa dạng không đặc hiệu bệnh nhân UTP Nghiên cứu ghi nhận đau ngực (60,6%) ho khan (48,5%) triệu chứng hô hấp thường gặp thời điểm trước điều trị EGFR-TKIs Những triệu chứng gặp khó thở (30,3) ho máu (12,1%) (Bảng 3.2) Kết c ng phù hợp với ghi nhận tác giả khác Việt Nam giới Nguy n Thanh Hoa cộng nghiên cứu 100 BN UTP có đột biến EGFR Bệnh viện K Trung ương năm 2019 ghi nhận đau ngực (73%) ho khan (64%) triệu chứng thường gặp Về triệu chứng tồn thân, chúng tơi ghi nhận gầy sút cân triệu chứng phổ biến (36,3%), tiếp đến mệt mỏi (27,3%) hạch ngoại vi (24,2%) (Bảng 3.2) Kết c ng phù hợp với nghiên cứu trước UTP Việt Nam c ng giới Nghiên cứu Kim HC cộng 489 BN UTP mang đột biến EGFR Hàn Quốc ghi nhận có 6,7% BN có biểu gầy sút cân Nhóm triệu chứng liên quan đến lan tỏa chỗ, di ung thư hội chứng cận ung thư UTP c ng đa dạng Nghiên cứu ghi nhận, thời điểm trước điều trị EGFR-TKIs, triệu chứng đau đầu (24,2%) đau cột sống (21,2%) liên quan đến di ung thư triệu chứng phổ biến Các triệu chứng lan tỏa chỗ gặp hơn: khàn tiếng (6,1%); nuốt nghẹn, nuốt vướng (4,5%), hội chứng Pancoast Tobias (3,0%) (Bảng 3.2) Các BN nghiên cứu chúng tơi chẩn đốn UTP giai đoạn muộn, việc xuất triệu chứng di ung thư đau đầu, đau cột sống, đau xương hoàn toàn phù hợp Tại thời điểm bệnh tiến triển, nghiên cứu ghi nhận ho khan (57,6%) đau ngực (48,5%) triệu chứng hô hấp thường gặp Tuy nhiên, triệu chứng khó thở c ng xuất nhiều giai đoạn với 45,5% BN (so với thời điểm chẩn đoán ban đầu 30,3%) Kim HR cộng Hàn Quốc nghiên cứu 360 BN UTP kháng gefitinib năm 2014 ghi nhận thời điểm tái tiến triển có 34,4% BN ho khan; 27,2% BN có biểu khó thở 14,2% BN đau ngực Các dấu hiệu di ung thư c ng thường xuất thời điểm bệnh tiến triển, triệu chứng di ung thư trước tái phát lại triệu chứng di ung thư xuất Nghiên cứu 66 BN UTP có đột biến EGFR điều trị với EGFR-TKIs, thời điểm bệnh tiến triển ghi nhận có 15,2% BN có triệu chứng đau đầu 21,3% BN có triệu chứng đau xương đau cột sống (Bảng 3.2) Kết c ng phù hợp với ghi nhận số nghiên cứu giới Kim HR cộng Hàn Quốc nghiên cứu 360 BN UTP kháng gefitinib năm 2014 ghi nhận thời điểm tái tiến triển có 10,3% BN đau đầu 15% BN đau xương Như vậy, thực hành lâm sàng, c ng cần ý đến triệu chứng thay đổi BN trình điều trị Việc sớm ghi nhận thay đổi gợi ý đến tình trạng khơng đáp ứng EGFR-TKIs, từ sớm xác định nguyên nhân kháng thuốc tìm kiếm phương án điều trị phù hợp 4.1.3 Về đặc điểm c n lâm sàng  Đặc điểm hình ảnh học Nghiên cứu 66 BN UTP có đột biến gen EGFR, thời điểm trước điều trị EGFR-TKIs, ghi nhận có đến 87,9% BN có tổn thương phổi kích thước u > cm, 51,5% BN có kích thước u > cm; không ghi nhận trường hợp có kích thước u < cm Điều c ng phù hợp đối tượng nghiên cứu bệnh nhân UTP giai đoạn muộn Suh YJ cộng nghiên cứu 524 BN UTP có đột biến EGFR Hàn Quốc năm 2018 ghi nhận có đến 49,4% BN có kích thước u > cm Về vị trí tổn thương, nghiên cứu ghi nhận tổn thương gặp nhiều thùy phổi phải (27,3%) thùy phổi trái (21,2%) Kết c ng phù hợp với ghi nhận Rizzo S cộng nghiên cứu 60 BN UTP có đột biến EGFR Italia năm 2016: tổn thương gặp nhiều thùy phổi phải (37%) Nhìn chung, tổn thương UTP gặp thùy phổi nào, khơng có khác biệt vị trí có ý nghĩa thống kê ghi nhận Đánh giá tổn thương di ung thư, thời điểm trước điều trị EGFR-TKIs, ghi nhận tổn thương di não gặp nhiều 24,2%, tiếp đến di màng phổi (21,2%) di xương (21,2%) Nghiên cứu Nguy n Thanh Hoa cộng 100 BN UTP có đột biến EGFR BV K Trung ương năm 2019 ghi nhận có 55% BN di xương, 20% di màng phổi 19% di não Khi đánh giá hình ảnh học thời điểm bệnh tái tiến triển, chúng tơi ghi nhận có 63,6% BN tăng kích thước u nguyên phát; 31,8% BN xuất tổn thương phổi mới; 21,2% BN tràn dịch màng phổi Tổn thương di xa ghi nhận nhiều di não (13,6%), tiếp di xương (12,1%), di gan (7,5%) di tuyến thượng thận (7,5%) Nghiên cứu Kim HR cộng 360 BN UTP tái tiến triển sau điều trị bước ghi nhận có 58,4% BN tăng kích thước u nguyên phát; 26,3% BN xuất tổn thương phổi mới; 14,2% BN tràn dịch màng phổi; 14,8% BN có di thần kinh trung ương; 13,1% BN có di xương; 4,2% BN có di gan  Đặc điểm mô bệnh học Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận có đến 98,5% BN xác định UTBM tuyến, ch có trường hợp xác định ung thư biểu mô tuyến- vảy Kết c ng phù hợp với y văn giới nghiên cứu ung thư phổi mang đột biến gen EGFR, tổn thương mô bệnh học phổ biến ung thư biểu mô tuyến Nghiên cứu Kim HR cộng 110 BN UTP không hút thuốc mang đột biến EGFR Seoul, Hàn Quốc ghi nhận UTBM tuyến 95,5%; UTBM tế bào vảy 1,8% UTBM tế bào lớn 0,9% Nghiên cứu Hata cộng 78 BN UTP mang đột biến EGFR Kobe, Nhật Bản ghi nhận có 92,2% trường hợp UTBM tuyến  Phân tích đột biến gen EGFR Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận loại đột biến thường gặp LRE exon 19 (54,5%) L585R exon 21 (43,9%) Chúng tơi gặp trường hợp có có đột biến EGFR exon 18 G719S, c ng dạng đột biến nhạy cảm với EGFR-TKIs Tất bệnh nhân khơng phát có đột biến EGFR-T790M gây kháng EGFR-TKIs thời điểm trước điều trị Kết nghiên cứu c ng phù hợp với ghi nhận số nghiên cứu gần Nguy n Thanh Hoa cộng ghi nhận đột biến thường gặp LRE exon 19 (54%) L585R exon 21 (36%) Nghiên cứu Hata cộng 78 BN UTP mang đột biến EGFR Kobe, Nhật Bản năm 2013 ghi nhận đột biến LRE exon 19 53,8% BN; đột biến L585R exon 21 42,3% BN 4.2 Tình trạng đột biến T790M gen EGFR, khuếch đại gen MET bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs mối liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 4.2.1 Hiệu c EGFR-T Is với BN UT có đột biến EGFR Các EGFR-TKIs phổ biến sử dụng lâm sàng erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib dacomitinib Tại Việt Nam, hai EGFR-TKIs hệ thứ erlotinib, gefitinib ch định điều trị bước cho hầu hết bệnh nhân BN UTP mang đột biến EGFR Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận có 53% BN điều trị erlotinib 47% BN điều trị gefitinib Nghiên cứu 66 BN UTP mang đột biến EGFR điều trị với thuốc EGFR-TKIs, ghi nhận nhiều tác dụng khơng mong muốn, phổ biến ban ngồi da (22,7%); buồn nơn, nôn (21,2%); mệt mỏi, chán ăn (18,2%); tăng men gan (16,7%) rối loạn phân (15,1%); tác dụng phụ khác viêm móng, rụng tóc, đau gặp Nguy n Thanh Hoa cộng nghiên cứu 100 BN UTP mang đột biến EGFR ghi nhận có 59% BN có ban ngồi da; 31% BN có viêm kẽ móng; 21% BN có rối loạn tiêu hóa; 6% BN có tăng men gan Mặc dù nhiều tác dụng không mong muốn EGFR-TKIs ghi nhận, nhiên so sánh với hóa trị truyền thống EGFR-TKIs xem an tồn Đánh giá hiệu điều trị EGFR-TKIs sau tháng, chúng tơi ghi nhận có 87,9% BN có đáp ứng phần 12,1% BN ổn định bệnh, khơng có trường hợp đáp ứng hồn tồn sau tháng (Bảng 3.3) Hata cộng nghiên cứu 78 BN UTP mang đột biến EGFR điều trị EGFRTKIs Nhật Bản năm 2013 ghi nhận có đến 70,5% BN đạt đáp ứng bệnh 29,5% BN đạt ổn định bệnh Khi đánh giá điểm thể trạng BN điều trị với EGFR-TKIs sau tháng, ghi nhận gia tăng đáng kể số lượng BN có điểm thể trạng PS01 giảm đáng kể số lượng bệnh nhân có điểm thể trạng PS2-4 (Bảng 3.4) Sự cải thiện điểm thể trạng sau điều trị EGFR-TKIs so với trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p0,05) Tuy nhiên, nghiên cứu chúng tơi ghi nhận có khác biệt trung bình PFS nhóm ≤60 tuổi (15,7 tháng; 95%CI 14,3-17,1 tháng) với nhóm >60 tuổi (13,3 tháng; 95%CI 12,1-14,5 tháng) có ý nghĩa thống kê (p=0,028) (Biểu đồ 3.2); nhóm khơng có bệnh đồng mắc (15,6 tháng; 95%CI 14,2-17,0 tháng) với nhóm có bệnh đồng mắc (13,4 tháng; 95%CI 12,3-14,6 tháng) có ý nghĩa thống kê (p=0,039) (Biểu đồ 3.2) Nghiên cứu Li W cộng 54 BN UTP có đột biến EGFR điều trị với EGFR-TKIs Trung Quốc ghi nhận có khác biệt trung bình PFS nam với nữ; nhóm >60 với ≤60 tuổi Trong đó, nghiên cứu Xu Q cộng 206 BN UTP mang đột biến EGFR điều trị với EGFR-TKIs lại ghi nhận yếu tố giới tính, tình trạng hút thuốc, số lượng di loại đột biến gen EGFR lại ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa thống kê Nhìn chung, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến PFS bệnh nhân UTP có đột biến gen EGFR nên cần ý phân tích kỹ yếu tố để đưa tiên lượng với người bệnh cụ thể 4.2.2 Xác định số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs Để xác định nguyên nhân đề kháng lại EGFR-TKIs, cần có mẫu bệnh phẩm ung thư thời điểm bệnh tiến triển Một biện pháp hữu hiệu để xác định nguyên nhân kháng thuốc tái sinh thiết tổn thương ung thư Tùy trường hợp cụ thể mà người ta sinh thiết lại u nguyên phát sinh thiết tổn thương di Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận có 42,4% BN sinh thiết phổi hướng dẫn CLVT; 21,2% BN sinh thiết phổi qua nội soi phế quản; 18,1% BN xét nghiệm khối tế bào dịch màng phổi; 12,1% BN sinh thiết hạch ngoại vi; 9,1% BN xét nghiệm khối tế bào dịch màng tim; 3,0% BN sinh thiết đốt sống 1,5% BN sinh thiết gan (Bảng 3.5) Helena Yu cộng nghiên cứu tình trạng kháng EGFR-TKIs 155 BN UTP mang đột biến EGFR New York, ghi nhận có 50,6% BN sinh thiết phổi lại; 8,6% BN xét nghiệm dịch màng phổi; 8,0% BN sinh thiết gan; 5,5% BN sinh thiết xương 5,5% BN sinh thiết hạch Sau thủ thuật thăm dò chẩn đốn, chúng tơi ghi nhận có 27,3% BN có đau vị trí sinh thiết; 12,1% BN ho máu; 3% BN có tràn khí màng phổi 60,1% BN hồn tồn khơng có biến cố sau thủ thuật (Bảng 3.6) Tất trường hợp tai biến sau sinh thiết ch cần xử trí nội khoa Như vậy, thấy việc sinh thiết lại tổn thương ung thư thời điểm bệnh tái tiến triển cần thiết an toàn Kết giải phẫu bệnh thời điểm kháng EGFR-TKIs ghi nhận: 63,6% BN xác định UTBM tuyến; 33,3% BN xác định UTBM tuyến di căn; đặc biệt có BN (3,1%) xác định UTBM tế bào nhỏ Trong BN này, có BN chẩn đoán nhờ xét nghiệm tế bào khối dịch màng phổi BN chẩn đoán nhờ sinh thiết phổi Cả BN nhuộm hóa mơ mi n dịch khẳng định có chuyển dạng tế bào từ UTBM tuyến sang UTBM tế bào nhỏ Kết c ng phù hợp với số ghi nhận từ nghiên cứu khác giới Kuiper JL cộng nghiên cứu 66 BN UTP kháng EGFR-TKIs Hà Lan ghi nhận 65 trường hợp (98,5%) kết sinh thiết lại UTBM tuyến có trường hợp chuyển dạng tế bào từ UTBM tuyến sang UTBM tế bào nhỏ Helena Yu cộng nghiên cứu 155 BN UTP kháng EGFR-TKIs Mỹ ghi nhận tỷ lệ chuyển dạng từ UTBM tuyến sang UTBM tế bào nhỏ 4% Tiến hành phân tích gen tìm ngun nhân kháng EGFR-TKIs, chúng tơi ghi nhận có 54,5% BN có đột biến EGFR-T790M 4,5% BN có khuếch đại gen MET Kết c ng phù hợp với ghi nhận số tác giả khác giới Jaiswal R cộng nghiên cứu 90 BN UTP kháng EGFR-TKIs Ấn Độ năm 2019 ghi nhận tỷ lệ đột biến EGFR-T790M 52,2% Helena A Yu cộng nghiên cứu 155 BN UTP đề kháng EGFR-TKIs New York, Mỹ năm 2013 ghi nhận tỷ lệ đột biến EGFR-T790M cao 63% có 5,3% BN có tình trạng khuếch đại gen MET Như vậy, thấy đột biến EGFR-T790M nguyên nhân phổ biến gây nên tình trạng kháng EGFR-TKIs thứ phát BN UTPKTBN có đột biến EGFR Việc phát bệnh nhân xuất tình trạng đột biến EGFRT790M thứ phát gây kháng lại EGFR-TKIs hệ thứ sở để tiếp tục lựa chọn EGFR-TKIs hệ afatinib, dacomitinib, osimertinib,… cho BN tiếp tục điều trị nhắm đích EGFR Bên cạnh đó, khuếch đại gen MET xem nguyên nhân phổ biến gây tình trạng kháng thuốc điều trị đích Việc phát tình trạng khuếch đại gen MET BN có dấu hiệu đề kháng EGFR-TKIs cho phép BN dừng lại thuốc EGFR-TKIs mà chuyển sang thuốc ức chế Tyrosine kinase MET crizotinib, capmatinib 4.2.3 Liên qu n giữ đột biến gen EGFR-T790M khuếch đại gen MET với số đặc điểm lâm sàng c n lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs Mặc dù chưa có chứng đủ mạnh cho thấy liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN trước điều trị EGFR-TKIs với xuất tình trạng đột biến EGFR-T790M bệnh tiến triển, nhiên vài nghiên cứu kháng EGFR-TKIs có đề cập đến vấn đề Trong nghiên cứu mình, chúng tơi c ng phân tích liên quan yếu tố giới tính, độ tuổi, tình trạng hút thuốc, bệnh lý đồng mắc, tổn thương mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs với xuất đột biến EGFR-T790M (Bảng 3.7) Tuy nhiên, phân tích chưa ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) yếu tố với xuất đột biến EGFR-T790M Cùng nghiên cứu vấn đề này, Joo WJ cộng phân tích 111 BN UTP có đột biến EGFR kháng lại EGFR-TKIs, kết c ng không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có đột biến EGFRT790M khơng có EGFR-T790M đặc điểm giới tính, độ tuổi, tình trạng hút thuốc, loại đột biến gen trước điều trị Trong nghiên cứu này, chúng tơi c ng phân tích khác biệt thời gian sống bệnh khơng tiến triển trung bình nhóm có đột biến EGFR-T790M khơng có đột biến EGFR-T790M Kết cho thấy, trung bình PFS khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có mang đột biến EGFRT790M (14,5 tháng; 95%CI 13,3-15,8) với nhóm khơng mang đột biến EGFRT790M (14,1 tháng; 95%CI 12,7-15,6) (p=0,642) Kết c ng phù hợp với ghi nhận Huang YH cộng nghiên cứu 205 BN UTP có đột biến EGFR Đài Loan, khơng có khác biệt trung bình PFS nhóm có đột biến EGFR-T790M khơng có đột biến EGFR-T790M (p=0,235) Trong đó, nghiên cứu Oya Y cộng Nhật Bản 181 BN UTP có đột biến EGFR điều trị với EGFR-TKIs ghi nhận có khác biệt trung bình PFS nhóm có đột biến EGFR-T790M khơng có đột biến EGFR-T790M (p=0,0041) Như vậy, qua phân tích trên, thấy xuất tình trạng đột biến EGFR-T790M thứ phát BN UTP điều trị EGFR-TKIs nhiều liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị bệnh nhân với EGFR-TKIs Điều làm rõ nghiên cứu với cỡ mẫu lớn phân tích cộng gộp thời gian không xa Tương tự, c ng phân tích liên quan yếu tố giới tính, độ tuổi, tình trạng hút thuốc, bệnh lý đồng mắc, tổn thương mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs với xuất tình trạng khuếch đại gen MET Kết cho thấy, chưa ghi nhận có liên quan số yếu tố tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, bệnh đồng mắc mơ bệnh học với xuất khuếch đại gen MET gây kháng thuốc EGFR-TKIs với p > 0,05 (Bảng 3.8) Kết c ng phù hợp với ghi nhận Baldacci S cộng nghiên cứu 42 BN UTP có tình trạng đề kháng với EGFR-TKIs, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê đặc điểm giới tính, độ tuổi, tình trạng hút thuốc, tổn thương mơ bệnh học nhóm có khuếch đại gen MET nhóm khơng có khuếch đại gen MET (p>0,05) Khi phân tích thời gian sống bệnh khơng tiến triển trung bình nhóm có khuếch đại gen MET nhóm khơng có khuếch đại gen MET, chúng tơi ghi nhận trung bình PFS có khác biệt nhóm có khuếch đại gen MET (18,3 tháng; 95%CI 9,8-26,8) với nhóm khơng có khuếch đại gen MET (14,3 tháng; 95%CI 13,4-15,2) khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,080) (Biểu đồ 3.4) C ng có kết tương tự, nghiên cứu Lai GGY cộng 200 BN UTP đề kháng EGFR-TKIs Singapore c ng ghi nhận khơng có khác biệt trung bình PFS nhóm có khuếch đại gen MET nhóm khơng có khuếch đại gen MET với p=0,076 Như vậy, chưa ghi nhận xuất tình trạng khuếch đại gen MET BN UTP điều trị EGFR-TKIs liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị bệnh nhân với EGFR-TKIs Tuy nhiên, chờ đợi liên quan làm rõ nghiên cứu với cỡ mẫu lớn phân tích cộng gộp tương lai KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 66 BN ung thư phổi có đột biến EGFR, điều trị EGFR-TKIs, sau xuất tình trạng kháng thuốc, chúng tơi đưa số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN UTP có đột biến gen EGFR trước điều trị thuốc ức chế Tyrosine kinase bệnh tiến triển 1.1 ặc điểm chung - Nam giới chiếm 51,5%; nữ giới 48,5%; tỷ lệ nam so với nữ sấp x 1:1 Tuổi trung bình 60,6 ± 10,7 tuổi; BN trẻ tuổi 26 tuổi, lớn tuổi 80 tuổi 1.2 Một số yếu tố nguy 54,5% BN không hút thuốc, 30,3% BN hút thuốc 15,2% BN hút thuốc bỏ - 24,2% BN có bệnh lý tim mạch đồng mắc; 18,2% BN có bệnh lý hô hấp đồng mắc 15,2% BN bệnh rối loạn chuyển hóa đồng mắc - 4,5% BN có bố mẹ đẻ 6,1% BN có anh chị em ruột mắc ung thư 1.3 Một số đặc điểm lâm sàng - Tại thời điểm trước điều trị EGFR-TKIs, triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm: đau ngực (60,6%), ho khan (48,5%), khó thở (30,3), gầy sút cân (36,3%), mệt mỏi (27,3%), hạch ngoại vi (24,2%), đau đầu (24,2%) đau cột sống (21,2%) - Tại thời điểm bệnh tiến triển, triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm: ho khan (57,6%), đau ngực (48,5%), khó thở (45,5%), mệt mỏi (18,2%), gầy sút cân (15,2%), hạch ngoại vi (12,1%), đau đầu (15,2%) đau xương đau cột sống (21,3%) 1.4 Một số đặc điểm c n lâm sàng 1.4.1 Tại thời điểm trước điều trị EGFR-TKIs: - Đặc điểm hình ảnh học: 87,9% BN có tổn thương phổi kích thước u > cm, có đến 51,5% BN có kích thước u > cm; hạch N2 (36,4%), hạch N3 (30,3%); di não (24,2%), di màng phổi (21,2%) di xương (21,2%) - Đặc điểm mô bệnh học: UTBM tuyến (98,5%), UTBM tuyến- vảy (1,5%) - Loại đột biến gen EGFR: đột biến LREA exon 19 (54,5%), đột biến L858R exon 21 (43,9%) đột biến G719S exon 18 (1,6%) 1.4.2 Tại thời điểm bệnh tiến triển: - Đặc điểm hình ảnh học: tăng kích thước u nguyên phát (63,6%), xuất tổn thương phổi (31,8%), tràn dịch màng phổi (21,2%), di não (13,6%), di xương (12,1%), di gan (7,5%) di tuyến thượng thận (7,5%) - Đặc điểm mô bệnh học: 63,6% BN xác định ung thư biểu mô tuyến; 33,3% BN xác định ung thư biểu mơ tuyến di Đặc biệt có BN (3,1%) xác định ung thư biểu mô tế bào nhỏ Tình trạng đột biến T790M gen EGFR, khuếch đại gen MET bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKI mối liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 2.1 Hiệu c EGFR-T Is với bệnh nhân UT có đột biến EGFR - 53% BN điều trị erlotinib 47% BN điều trị gefitinib Tác dụng không mong muốn điều trị EGFR-TKIs: ban da (22,7%); buồn nôn, nôn (21,2%); mệt mỏi, chán ăn (18,2%); tăng men gan (16,7%) rối loạn phân (15,1%); tác dụng phụ khác viêm móng, rụng tóc, đau gặp - 87,9% BN có đáp ứng phần 12,1% BN ổn định bệnh, khơng có trường hợp đáp ứng hoàn toàn sau tháng điều trị EGFR-TKIs 2.2 Tình trạng đề kháng EGFR-T Is BN UT có đột biến EGFR - 2.2.1 Thời gi n xuất bệnh tiến triển Thời gian trung bình từ thời điểm bắt đầu điều trị EGFR-TKIs đến bệnh tái tiến triển 14,48 ± 3,9 tháng; trung vị PFS 14 tháng; thời gian xuất tái tiến triển sớm tháng, muộn 26 tháng - Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê ảnh hưởng yếu tố tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, loại đột biến gen EGFR, thuốc EGFRTKIs đến trung bình PFS ghi nhận 2.2.2 hương pháp lấy bệnh phẩm ung thư thời điểm kháng thuốc - Sinh thiết phổi: 42,4% BN sinh thiết phổi hướng dẫn cắt lớp vi tính; 21,2% BN sinh thiết phổi qua nội soi phế quản - Sinh thiết tổn thương di căn: 12,1% BN sinh thiết hạch ngoại vi; 3,0% BN sinh thiết đốt sống; 1,5% BN sinh thiết gan - Xét nghiệm tế bào khối: 18,1% BN xét nghiệm dịch màng phổi; 9,1% BN xét nghiệm dịch màng tim - Tai biến sau thủ thuật: 27,3% BN có đau vị trí sinh thiết; 12,1% BN ho máu; 3% BN có tràn khí màng phổi 60,1% BN hồn tồn khơng có biến cố sau thủ thuật 2.2.3 Một số nguyên nhân gây đề kháng EGFR-TKIs - 54,5% BN có đột biến EGFR-T790M 4,5% BN có khuếch đại gen MET 3,1% BN có chuyển dạng tế bào từ UTBM tuyến sang UTBM tế bào nhỏ 2.3 Tình trạng đột biến T790M c gen EGFR khuếch đại gen MET mối liên qu n đến số đặc điểm lâm sàng c n lâm sàng - Chưa ghi nhận có liên quan số yếu tố tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, bệnh đồng mắc mô bệnh học với xuất đột biến EGFR-T790M gây kháng thuốc EGFR-TKIs (p > 0,05) - - Trung bình PFS khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có mang đột biến EGFR-T790M với nhóm khơng mang đột biến EGFRT790M (p=0,642) - Chưa ghi nhận có liên quan số yếu tố tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, bệnh đồng mắc mơ bệnh học với xuất khuếch đại gen MET gây kháng thuốc EGFR-TKIs (p > 0,05) - Trung bình PFS khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm có khuếch đại gen MET với nhóm khơng có khuếch đại gen MET (p=0,080) CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ ĐỀ TÀI Lê Hồn, Nguy n Minh Hà, Trần Vân Khánh, Ngơ Q Châu, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh (2015) “Kháng thuốc gefitinib bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mối liên quan với đột biến thứ phát vùng kinase gen EGFR” Tạp chí nghiên cứu y học, 96 (4): 137-143 Lê Hoàn, Nguy n Minh Hà, Trần Vân Khánh, Vương Ngọc Dương, Ngô Quý Châu, Mai Trọng Khoa, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh (2015) “Đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR tyrosine kinase bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Việt Nam” Tạp chí nghiên cứu y học, 97 (5): 123-128 Lê Hồn, Ngơ Q Châu, Trần Khánh Chi, Trần Huy Thịnh (2020) “Đột biến EGFR-T790M liên quan đến kháng thuốc ức chế tyrosine kinase bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ” Tạp chí nghiên cứu y học, 126 (2): 7-15 Tran Quoc Dat, Tran Huy Thinh, Le Hoan, Tran Van Khanh, Ta Thanh Van (2016) “Targeting TKI resistance in non - small cell lung cancer patients caused by secondary EGFR T790M mutation” Journal of medical research, 105 E (7): 11-19 ... Tính luận án: Đây nghiên cứu Việt Nam đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân kháng thuốc EGFR-TKIs bệnh nhân UTP có đột biến EGFR Kết nghiên cứu giúp nhà lâm sàng có nhìn tổng quan... liên quan đến số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài Xác định dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTP có đột biến EGFR giúp khái quát đặc điểm riêng nhóm bệnh... khuếch đại gen MET với số đặc điểm lâm sàng c n lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs Mặc dù chưa có chứng đủ mạnh cho thấy liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN trước điều trị