Hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL–EASD–EASO điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu

Hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL–EASD–EASO điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu☆ Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL)*, Hiệp hội nghiên cứu bệnh đái tháo đường châu Âu (EASD) Hiệp hội nghiên cứu béo phì châu Âu (EASO) Mở đầu Hướng dẫn thực hành lâm sàng đề xuất khuyến cáo việc chẩn đoán, điều trị theo dõi bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) cơng trình nỗ lực chung Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL), Hiệp hội nghiên cứu bệnh đái tháo đường châu Âu (EASD) Hiệp hội nghiên cứu béo phì châu Âu (EASO) Các hướng dẫn cập nhật tuyên bố quan điểm dựa Hội nghị đặc biệt Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) năm 2009 Dữ liệu truy xuất tìm kiếm mở rộng sở liệu PubMed tháng năm 2015 Các tuyên bố cuối phân độ theo mức độ chứng độ mạnh khuyến cáo, điều chỉnh theo quy định địa phương và/hoặc lực nhóm (Bảng 1) Đặc biệt, việc sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu dân số có nguy nên bối cảnh nguồn lực có, xem xét gánh nặng hệ thống chăm sóc sức khỏe quốc gia điều trị hiệu hạn chế Tài liệu nhằm mục đích cho việc sử dụng thực hành lẫn thúc đẩy việc nghiên cứu kiến thức bệnh gan nhiễm mỡ không rượu người lớn, với tham chiếu đặc biệt đến bệnh gan nhiễm mỡ không rượu trẻ em cần thiết Mục đích cuối để cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân nhận thức tầm quan trọng bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, hỗ trợ bên liên quan trình đưa định cách cung cấp liệu dựa chứng đưa vào xem xét gánh nặng điều trị lâm sàng hệ thống chăm sóc sức khỏe I.Định nghĩa Bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu (NAFLD) đặc trưng tích tụ chất béo gan mức kèm với kháng insulin (IR) xác định diện nhiễm mỡ > 5% tế bào gan theo phân tích mơ học phân đoạn chất béo theo mật độ proton (cung cấp ước tính chừng phần khối lượng chất béo gan) > 5,6% đánh giá quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) chụp cộng hưởng từ (MRI) chọn lọc định lượng chất béo/nước Bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu bao gồm hai tình trạng bệnh lý khác biệt với tiên lượng khác nhau: gan nhiễm mỡ không rượu (NAFL) viêm gan nhiễm mỡ không rượu (NASH); trường hợp thứ hai bao gồm phổ rộng mức độ nặng bệnh, bao gồm xơ hóa, xơ gan ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) (Bảng 2) Việc chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu đòi hỏi loại trừ nguyên nhân thứ phát việc uống rượu hàng ngày ≥ 30 g nam giới ≥ 20 g phụ nữ Việc uống rượu nhiều giới hạn bệnh gan rượu Mối quan hệ rượu tổn thương gan tùy thuộc vào số đồng yếu tố (loại đồ uống có rượu, cách thức uống rượu, thời gian uống rượu, tính nhạy cảm cá nhân/di truyền), làm cho ngưỡng định lượng bình thường tùy ý phần Đặc biệt, bệnh nhân uống lượng rượu vừa phải dễ bị bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu họ có yếu tố nguy chuyển hóa Đáng lưu ý, tác động tổng thể yếu tố nguy chuyển hóa đến tần suất nhiễm mỡ dường cao so với tác động tổng thể rượu bệnh nhân Chẩn đoán xác định viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu đòi hỏi phải sinh thiết gan Bảng Phân độ chứng sử dụng Hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL–EASD–EASO bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) (phỏng theo hệ thống GRADE ) Phân độ chứng Chất lượng cao Chất lượng trung bình Chất lượng thấp thấp Phân độ khuyến cáo Khuyến cáo mạnh bảo đảm Khuyến cáo yếu Chú thích Ký hiệu Nghiên cứu thêm khơng có khả làm thay đổi tin tưởng chúng tơi việc ước tính hiệu Nghiên cứu thêm ảnh hưởng quan trọng đến tin tưởng việc ước tính hiệu làm thay đổi ước tính hiệu Nghiên cứu thêm có khả ảnh hưởng quan trọng đến tin tưởng chúng tơi việc ước tính hiệu làm thay đổi ước tính hiệu Bất kỳ ước tính hiệu khơng chắn Chú thích A Các yếu tố ảnh hưởng đến độ mạnh khuyến cáo bao gồm chất lượng chứng cứ, kết quan trọng bệnh nhân giả định chi phí Sự khác ưu tiên giá trị, không chắn nhiều Khuyến cáo tạo nên với chắn; chi phí cao sử dụng nguồn lực nhiều B C Ký hiệu Bảng Phổ bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) bệnh đồng thời Bệnh Phân nhóm Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD)* Gan nhiễm mỡ khơng rượu (NAFL) • Nhiễm mỡ đơn • Nhiễm mỡ viêm tiểu thùy gan nhẹ Các bệnh đồng thời thường gặp ° Bệnh gan nhiễm mỡ rượu (AFLD) ° Bệnh gan nhiễm mỡ thuốc ° Gan nhiễm mỡ liên quan đến virus viêm gan C (genotype 3) ° Các trường hợp khác Viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu (NASH) • Viêm gan nhiễm mỡ không rượu giai đoạn sớm: không xơ hóa xơ hóa nhẹ (F0F1) • Viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu kèm xơ hóa: Xơ hóa có ý nghĩa (≥ F2) tiến triển (≥ F3, bắc cầu) • Viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu-Xơ gan (F4) Ung thư biểu mơ tế bào gan • Bệnh nhiễm sắc tố sắt mơ • Viêm gan tự miễn • Bệnh bụng • Bệnh Wilson • Teo mơ mỡ khơng có/giảm betalipoprotein máu • Thiểu tuyến yên, thiểu tuyến giáp • Thiếu ăn, dinh dưỡng đường tĩnh mạch • Sai sót bẩm sinh chuyển hóa (Bệnh Wolman [thiếu hụt lysosomal acid lipase]) * Còn gọi bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu nguyên phát liên quan với yếu tố nguy chuyển hóa/các thành phần hội chứng chuyển hóa: Vòng eo ≥ 94/≥ 80 cm nam giới/phụ nữ người da trắng Huyết áp động mạch ≥ 130/85 mmHg điều trị tăng huyết áp Glucose lúc đói ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) điều trị bệnh đái tháo đường type (T2DM) Triacylglycerol huyết > 150 mg/dl (>1,7 mmol/l) HDL cholesterol (cholesterol tỷ trọng caol) < 40/50 mg/dl nam giới/phụ nữ 1,0/< 1,3 mmol/l) (< * Còn gọi bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) thứ phát Lưu ý bệnh gan nhiễm mỡ nguyên phát thứ phát tồn đồng thời bệnh nhân Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu bệnh gan nhiễm mỡ rượu (AFLD) tồn đồng thời đối tượng có yếu tố nguy chuyển hóa thói quen uống rượu giới hạn an tồn ^ Có thể xảy trường hợp khơng xơ gan khơng có chứng mô học viêm gan nhiễm mỡ không rượu (NASH), có yếu tố nguy chuyển hóa cho thấy viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu "burned-out" (khơng hoạt động) Khuyến cáo • Những bệnh nhân có yếu tố nguy kháng insulin (IR) và/hoặc yếu tố nguy chuyển hóa (tức béo phì hội chứng chuyển hóa [MetS]) nên thực thủ thuật chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD), tùy thuộc vào biểu chất béo gan mức (A1) • Những người bị nhiễm mỡ nên sàng lọc nguyên nhân thứ phát bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, bao gồm đánh giá cẩn thận lượng rượu tiêu thụ Nên xem xét tương tác lượng rượu tiêu thụ trung bình yếu tố chuyển hóa gan nhiễm mỡ (A1) • Cần xác định bệnh gan mạn tính khác tồn đồng thời với bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu điều dẫn đến tổn thương gan nặng (B1) II.Tỷ lệ lưu hành tỷ lệ mắc Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu rối loạn gan thường gặp nước phương Tây, ảnh hưởng đến 17–46% người lớn, với nhiều khác biệt tùy theo phương pháp chẩn đốn, tuổi, giới tính chủng tộc Bệnh song song với tỷ lệ lưu hành hội chứng chuyển hóa (MetS) thành phần nó, làm tăng nguy bị bệnh tiến triển hơn, người lớn trẻ em Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu diện 7% người có cân nặng bình thường (gầy), thường gặp nữ giới, lúc trẻ tuổi có enzym gan bình thường Tuy nhiên, bệnh gan họ tiến triển Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ không rượu đánh giá Tỷ lệ 20-86/1000 người-năm dựa tăng enzym gan và/hoặc siêu âm (US), 34/1000 người-năm quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) Sự cần thiết phải sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ không rượu cộng đồng đặt thành vấn đề chi phí xét nghiệm trực tiếp gián tiếp cao, giá trị dự đốn xét nghiệm khơng xâm lấn thấp, nguy việc sinh thiết gan thiếu điều trị có hiệu Tuy nhiên, dạng tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (tức viêm gan nhiễm mỡ không rượu), đặc biệt kèm với xơ hóa tiến triển, nên xác định bệnh nhân có nguy (> 50 tuổi, bệnh đái tháo đường type [T2DM] có hội chứng chuyển hóa), ý nghĩa mặt tiên lượng Các nghiên cứu lợi ích chi phí xác nhận chương trình sàng lọc mở rộng mong đợi Tương tự vậy, phân nhóm gia đình có xảy ra, việc sàng lọc theo gia đình thường khơng khuyến cáo, ngoại trừ trường hợp có bệnh di truyền xác định (ví dụ thiếu hụt lysosomal acid lipase) Khuyến cáo • Nên sàng lọc tất người bị nhiễm mỡ đặc điểm hội chứng chuyển hóa, khơng phụ thuộc vào enzym gan Tất người có enzym gan bất thường dai dẳng nên sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu, bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu lý gây tăng enzym gan khơng mong muốn (A1) • Ở đối tượng bị bệnh béo phì hội chứng chuyển hóa, việc sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ không rượu xét nghiệm enzym gan và/hoặc siêu âm nên phần việc kiểm tra thường quy Ở người có nguy cao (> 50 tuổi, bệnh đái tháo đường type 2, có hội chứng chuyển hóa), khuyến cáo nên phát trường hợp bệnh tiến triển (tức viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu kèm xơ hóa) (A2) III.Sinh bệnh học: Lối sống gen Một chế độ ăn nhiều calo, thừa chất béo (bão hòa), carbohydrat tinh chế, đồ uống có đường, lượng tiêu thụ fructose cao chế độ ăn phương Tây, tất kèm với tăng cân béo phì, gần bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Tiêu thụ nhiều fructose làm tăng nguy bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu xơ hóa tiến triển, liên quan bị nhầm lẫn lượng tiêu thụ calo mức lối sống khơng lành mạnh thói quen vận động thường gặp bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu Khuyến cáo • Lối sống khơng lành mạnh đóng vai trò quan trọng xuất tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Việc đánh giá chế độ ăn thói quen hoạt động thể chất phần việc sàng lọc tồn diện bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu (A1) Một số gen biến đổi di truyền bệnh gan nhiễm mỡ không rượu xác định , số xác nhận mạnh mẽ (Bảng bổ sung) Sự liên quan di truyền đặc trưng với PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3), xác định khởi đầu từ nghiên cứu liên quan với toàn genome xác nhận nhiều đoàn hệ chủng tộc dạng gen biến đổi mức độ nặng bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu tồn phổ bệnh mô học Gần đây, gen TM6SF2 (transmembrane superfamily 2) báo cáo gen biến đổi di truyền khác bệnh có lợi ích lâm sàng hỗ trợ phân tầng nguy tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến gan so với tỷ lệ mắc bệnh tim mạch Biến thể PNPLA3 rs738409 truyền tính nhạy cảm ảnh hưởng đến mơ hình mơ học bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu xơ hóa trẻ em thiếu niên béo phì Một điểm số nguy viêm gan nhiễm mỡ không rượu dựa đa hình xác nhận trẻ em béo phì có tăng enzym gan Khuyến cáo • Những người mang biến thể PNPLA3 I148M TM6SF2 E167K có hàm lượng chất béo gan cao tăng nguy bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu biến thể khơng liên quan có hệ thống với đặc điểm kháng insulin Việc xác định genotype xem xét bệnh nhân chọn nghiên cứu lâm sàng không khuyến cáo thường xuyên (B2) IV.Sinh thiết Sinh thiết gan cần thiết để chẩn đoán viêm gan nhiễm mỡ không rượu (NASH) thủ thuật đáng tin cậy để chẩn đoán phân biệt gan nhiễm mỡ không rượu (NAFL) với viêm gan nhiễm mỡ không rượu, hạn chế thay đổi lấy mẫu Gan nhiễm mỡ không rượu bao gồm: a) nhiễm mỡ đơn độc, b) nhiễm mỡ kèm viêm tiểu thùy gan khoảng cửa, không căng phồng tế bào gan, c) nhiễm mỡ kèm căng phồng tế bào gan không viêm Chẩn đốn viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu đòi hỏi diện đồng thời nhiễm mỡ, căng phồng tế bào gan viêm tiểu thùy gan Các đặc điểm mơ học khác quan sát thấy viêm gan nhiễm mỡ không rượu khơng cần thiết cho việc chẩn đốn: viêm khoảng cửa, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân, thể MalloryDenk, thể tế bào chết tế bào theo chương trình, nhân khơng bào suốt, nhiễm mỡ vi khơng bào ty thể khổng lồ Xơ hóa quanh mao mạch hình sin thường xảy ra, phần tiêu chuẩn chẩn đốn; thuật ngữ viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu “ranh giới” (“borderline”) gây nhầm lẫn, không cần thiết nên bỏ Thuật toán FLIP thiết kế theo thời gian làm tăng đồng thuận người quan sát xác định xác mức độ căng phồng tế bào gan "Viêm gan nhiễm mỡ không rượu "burned-out” (không hoạt động) mô tả thoái lui bệnh tiến triển (nhiễm mỡ, viêm căng phồng tế bào gan) bệnh nhân có yếu tố nguy chuyển hóa Hệ thống tính điểm số hoạt động bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAS) không nên sử dụng để chẩn đốn viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu mà để đánh giá mức độ nặng bệnh, chẩn đoán thiết lập cách đánh giá bệnh lý tổng thể Mặc dù điểm số hoạt động bệnh gan nhiễm mỡ không rượu có tương quan với đánh giá aminotransferase mơ hình cân nội mơi kháng insulin (HOMA-IR) , chúng có giá trị tiên lượng thấp Điểm số nhiễm mỡ, hoạt động xơ hóa (SAF) lựa chọn thay với độ tái lặp tốt cung cấp mơ tả xác tồn diện Việc định giai đoạn xơ hóa tùy thuộc vào phân loại Kleiner (được sử dụng mơ hình đơn giản hóa nhiễm mỡ, hoạt động xơ hóa) Ở trẻ em, viêm gan nhiễm mỡ không rượu thể nhiều đặc điểm quan sát thấy người lớn, phân bố tổn thương khác biệt Viêm khoảng cửa đặc điểm thường gặp, quan sát thấy người lớn bị bệnh nặng Căng phồng tế bào gan thể Mallory-Denk quan sát thấy viêm gan nhiễm mỡ trẻ em, viêm khoảng cửa mạn tính chiếm ưu Dựa mơ hình mơ học đặc biệt, điểm số mơ học đặc hiệu (điểm số mô học bệnh gan nhiễm mỡ không rượu trẻ em - PNHS) xác định nhằm phân loại tốt trẻ em bị/không bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu V.Đánh giá không xâm lấn Các điểm khơng xâm lấn nên nhằm mục đích: i) sở điều trị ban đầu, xác định nguy bệnh gan nhiễm mỡ không rượu người có tăng nguy chuyển hóa; ii) sở điều trị bậc hai bậc ba, xác định bệnh nhân có tiên lượng xấu hơn, ví dụ viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu nghiêm trọng; iii) theo dõi tiến triển bệnh; iv) dự đoán đáp ứng với can thiệp điều trị Đạt mục tiêu làm giảm cần thiết sinh thiết gan Nhiễm mỡ Lý Sự nhiễm mỡ nên ghi nhận bệnh gan nhiễm mỡ không rượu bị nghi ngờ bệnh nguyên phát tình trạng đồng thời Nó dự đốn bệnh đái tháo đường, biến cố tim mạch tăng huyết áp động mạch tương lai Trong thực hành lâm sàng, định lượng hàm lượng chất béo không quan tâm ngoại trừ dạng yếu tố đại diện cho hiệu điều trị, thường khơng khuyến cáo Ở bệnh nhân, đặc biệt trung tâm điều trị bậc ba, nhiễm mỡ nên xác định chụp hình ảnh, tốt siêu âm, kỹ thuật có rộng rãi rẻ tiêu chuẩn vàng chụp cộng hưởng từ (MRI) (Bảng bổ sung) Siêu âm có độ nhạy hạn chế không phát nhiễm mỡ cách đáng tin cậy < 20% người có số khối thể (BMI) cao (> 40 kg/m2) Mặc dù phụ thuộc vào người quan sát, siêu âm (hoặc chụp cắt lớp vi tính [CT] chụp cộng hưởng từ [MRI]) kỹ thuật chẩn đốn mạnh mẽ nhiễm mỡ trung bình nặng cung cấp thơng tin thêm gan-mật, siêu âm nên thực dạng xét nghiệm chẩn đoán đầu tay Tuy nhiên, nghiên cứu sàng lọc quy mô lớn hơn, điểm sinh học huyết ưa thích hơn, tính khả dụng chi phí việc chụp hình ảnh ảnh hưởng đáng kể đến tính khả thi (Bảng bổ sung) Điểm số nhiễm mỡ xác nhận tốt số gan nhiễm mỡ (FLI), điểm số SteatoTest® điểm số chất béo gan bệnh gan nhiễm mỡ không rượu; tất xác nhận bên ngồi nhóm bệnh nhân nói chung người béo phì độ dự đốn có tính thay đổi kết quả/tỷ lệ tử vong chuyển hóa, gan tim mạch Những điểm số có liên quan với kháng insulin dự đoán đáng tin cậy diện, mức độ nặng, nhiễm mỡ Một kỹ thuật chụp hình ảnh khác - thơng số giảm âm kiểm sốt (CAP), chẩn đốn nhiễm mỡ, khả hạn chế việc phân biệt cấp độ mô học chưa so sánh với nhiễm mỡ đo quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) Ngoài ra, liệu từ nghiên cứu so sánh thông số giảm âm kiểm sốt với siêu âm khơng đến kết luận Do cần có thêm liệu để xác định vai trò thơng số giảm âm kiểm sốt Khuyến cáo • Siêu âm thủ thuật chẩn đốn đầu tay ưa thích để chụp hình ảnh bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu cung cấp thơng tin thêm cho chẩn đốn (A1) • Bất cơng cụ chụp hình ảnh khơng có sẵn khơng khả thi (ví dụ nghiên cứu dịch tễ quy mơ lớn), điểm sinh học huyết điểm số lựa chọn thay chấp nhận việc chẩn đốn nhiễm mỡ (B2) • Ước tính định lượng chất béo gan đạt kỹ thuật quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) Kỹ thuật có giá trị thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu thực nghiệm đắt tiền không khuyến cáo bối cảnh lâm sàng (A1) Gan nhiễm mỡ, Viêm gan nhiễm mỡ không rượu (NASH) Lý Việc chẩn đốn viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng tăng nguy tiến triển xơ hóa, xơ gan có bệnh gan kèm (ung thư biểu mơ tế bào gan - HCC) Nó thúc đẩy theo dõi chặt chẽ nhu cầu lớn điều trị mạnh Các đánh giá lâm sàng, sinh hóa chụp hình ảnh khơng thể phân biệt viêm gan nhiễm mỡ không rượu với nhiễm mỡ Các mảnh cytokeratin-18 (CK-18), tạo trình chết tế bào (các mảnh M65) chết tế bào theo chương trình (các mảnh M30), có độ xác vừa phải việc chẩn đốn viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu (độ nhạy 66%, tính đặc hiệu 82%) Những thay đổi CK-18 song song với cải thiện mô học tốt so với alanine transaminase (ALT) việc xác định người đáp ứng mô học Cho đến nay, xét nghiệm không xâm lấn khơng xác nhận việc chẩn đốn viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu Khuyến cáo • Viêm gan nhiễm mỡ không rượu phải chẩn đoán sinh thiết gan cho thấy nhiễm mỡ, căng phồng tế bào gan viêm tiểu thùy gan (A1) Xơ hóa Lý Xơ hóa yếu tố tiên lượng quan trọng trường hợp bệnh gan nhiễm mỡ không rượu tương quan với kết tỷ lệ tử vong liên quan đến gan [24] Sự diện xơ hóa tiến triển xác định bệnh nhân cần nghiên cứu sâu gan, bao gồm, sở trường hợp, sinh thiết để khẳng định điều trị mạnh Cũng cần theo dõi diễn tiến xơ hóa khoảng thời gian thay đổi Nhiều điểm huyết cho thấy độ xác chẩn đoán chấp chận xác định diện tích đường cong đặc trưng hoạt động phận thu nhận (AUROC) > 0,8 (Bảng bổ sung) Điểm số xơ hóa bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NFS) số FIB-4 (fibrosis calculator) thẩm định bên ngồi nhóm bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu khác biệt chủng tộc, với kết đồng Điểm số xơ hóa bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu, số FIB-4, tăng xơ hóa gan (ELF) FibroTest®) dự đốn tỷ lệ tử vong tồn bộ, tỷ lệ tử vong tim mạch tỷ lệ tử vong liên quan đến gan Điểm số xơ hóa bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NFS) dự đoán đái tháo đường xảy bất ngờ thay đổi NFS liên quan với tỷ lệ tử vong Các xét nghiệm thể tốt việc phân biệt xơ hóa tiến triển (≥ F3) so với xơ hóa khơng tiến triển khơng có ý nghĩa (≥ F2) xơ hóa (≥ F1) so với khơng bị xơ hóa Điều quan trọng giá trị dự đốn âm tính (NPV) để loại trừ xơ hóa nặng cao so với giá trị dự đốn dương tính tương ứng (PPV) [36,37]; xét nghiệm khơng xâm lấn sử dụng đáng tin cậy phân tầng nguy hàng đầu để loại trừ bệnh nặng Tuy nhiên, giá trị dự đoán tùy thuộc vào tỷ lệ lưu hành phần lớn nghiên cứu tiến hành trung tâm bậc ba nơi xác suất xơ hóa tiến triển trước xét nghiệm cao so với cộng đồng Trong số kỹ thuật chụp hình ảnh, kỹ thuật đo độ đàn hồi thống qua thể tốt xơ gan (F4) so với xơ hóa nặng (F3) Kỹ thuật đo độ đàn hồi có tỷ lệ kết dương tính giả cao so với kết âm tính giả giá trị dự đốn âm tính (NPV) cao so với giá trị dự đốn dương tính (PPV), khả chẩn đốn xơ hóa bắt cầu xơ gan không đủ cho việc đưa định lâm sàng Nhược điểm kỹ thuật đo độ đàn hồi thống qua kết khơng đáng tin cậy có số khối thể (BMI) cao và/hoặc độ dày nếp gấp ngực cao Trong loạt khảo sát người châu Âu không chọn lọc, quy mô lớn, lên đến 20% trường hợp thăm khám có kết khơng đáng tin cậy, chủ yếu bệnh nhân béo phì bị bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu Đầu dò XL nên sử dụng bệnh nhân để giảm tỷ lệ thất bại mà cao (35%) Khơng có đồng thuận ngưỡng chiến lược để sử dụng thực hành lâm sàng cố gắng để tránh sinh thiết gan Một số liệu cho thấy kết hợp kỹ thuật đo độ đàn hồi điểm huyết thể tốt so với dùng hai kỹ thuật Điều quan trọng liệu theo thời gian tương quan với thay đổi mức độ nặng theo mô học phép đo không xâm lấn cần thiết khẩn cấp Khuyến cáo • Các điểm sinh học điểm số xơ hóa, đo độ đàn hồi thoáng qua, thủ thuật không xâm lấn chấp nhận việc xác định trường hợp có nguy xơ hóa/xơ gan tiến triển thấp (A2) Việc kết hợp điểm sinh học/điểm số xơ hóa đo độ đàn hồi thống qua đưa đến bổ sung tính xác cho chẩn đốn tránh phải thực số trường hợp sinh thiết gan để chẩn đoán (B2) • Theo dõi tiến triển xơ hóa thực hành lâm sàng dựa kết hợp điểm sinh học/điểm số xơ hóa đo độ đàn hồi thống qua, chiến lược đòi hỏi phải có thẩm định (C2) • Việc xác định xơ hóa xơ gan tiến triển điểm sinh học huyết thanh/điểm số xơ hóa và/hoặc đo độ đàn hồi thống qua xác cần phải khẳng định sinh thiết gan, theo bối cảnh lâm sàng (B2) • Ở bệnh nhân lựa chọn có nguy cao tiến triển bệnh gan, việc theo dõi nên bao gồm sinh thiết gan lặp lại sau năm theo dõi (C2) Xét nghiệm không xâm lấn bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) trẻ em Bản tuyên bố quan điểm Hội Tiêu hóa, Gan học Dinh dưỡng Nhi khoa châu Âu (ESPGHAN), Ủy ban Gan học gần mô tả tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu trẻ em Ở trẻ em béo phì, nên ln nghi ngờ bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu: nồng độ aminotransferase tăng khả tăng âm gan đáng đánh giá sâu loại trừ nguyên nhân khác bệnh gan Do độ nhạy xét nghiệm trẻ em thừa cân/béo phì, điểm khơng xâm lấn kỹ thuật chụp hình ảnh bước chẩn đốn dầu tiên Khuyến cáo • Ở trẻ em, kỹ thuật dự đốn xơ hóa, bao gồm đo độ đàn hồi, chụp hình ảnh theo kỹ thuật tạo hình xung lực xạ âm (ARFI) điểm sinh học huyết giúp làm giảm số lượng sinh thiết (B2) VI.Rối loạn chuyển hóa thường gặp liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) Bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu có liên quan chặt chẽ với kháng insulin khơng gan mà mơ mỡ , với hội chứng chuyển hóa, xác định nhóm đặc điểm sau kèm với kháng insulin: giảm dung nạp glucose lúc đói (IFG) bệnh đái tháo đường type 2, tăng triglycerid máu, giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-cholesterol) (điều chỉnh theo giới), tăng vòng eo (điều chỉnh theo chủng tộc) huyết áp cao Do tất thành phần hội chứng chuyển hóa tương quan với hàm lượng chất béo gan, không phụ thuộc vào số khối thể, diện hội chứng chuyển hóa bệnh nhân nên dẫn đến đánh giá nguy bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu ngược lại diện bệnh gan nhiễm mỡ không rượu nên dẫn đến đánh giá tất thành phần hội chứng chuyển hóa Sự tích tụ triacylglycerol gan kèm với chuyển hóa lượng gan bất thường giảm ức chế sản xuất glucose gan lipoprotein tỷ trọng thấp qua trung gian insulin , dẫn đến tăng đường huyết, tăng triglycerid máu tăng insulin máu Ở người không bị đái tháo đường, sản phẩm glucose lúc đói (tính mmol/l) insulin (tính mU/ml), chia cho 22,5 (HOMA-IR) đóng vai trò đại diện cho kháng insulin [48] lựa chọn thay chấp nhận cho xét nghiệm động học đắt tiền tốn thời gian Sự tiến triển bệnh gan có liên quan với bất thường chuyển hóa tồn dai dẳng xấu đi, bao gồm HOMA-IR Tuy nhiên, giá trị HOMA-IR tùy thuộc vào khả tiết insulin để thích ứng với kháng insulin, đặt vấn đề tính phù hợp trường hợp đái tháo đường rõ rệt Hơn nữa, xét nghiệm đo insulin thay đổi khơng có đồng thuận ngưỡng xác định kháng insulin cách sử dụng HOMA-IR Khuyến cáo • HOMA-IR cung cấp ước tính đại diện kháng insulin người không bị đái tháo đường khuyến cáo với điều kiện giá trị tham chiếu thiết lập (A1) • HOMA-IR có sử dụng hạn chế việc chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu bệnh nhân có yếu tố nguy chuyển hóa Nó khẳng định độ nhạy insulin thay đổi, ủng hộ chẩn đốn bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu liên quan với kháng insulin trường hợp không chắn mặt chẩn đốn (ví dụ nhiễm mỡ xác định siêu âm với thể trọng bình thường) (B2) • Trong thời gian theo dõi, HOMA-IR giúp xác định bệnh nhân có nguy bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu tiến triển xơ hóa trường hợp chọn Sự cải thiện HOMA-IR giảm cân cải thiện chuyển hóa có lợi bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (C2) Béo phì Chỉ số khối thể vòng eo, đo lường béo phì nội tạng, liên quan rõ rệt với diện bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu dự đốn bệnh tiến triển, đặc biệt người cao tuổi Một tỷ lệ lớn bệnh nhân xơ gan khơng rõ nguồn gốc có tỷ lệ cao yếu tố nguy chuyển hóa , cho thấy đa số trường hợp xơ gan không rõ nguồn gốc viêm gan nhiễm mỡ không rượu "burned-out” (không hoạt động) Các bệnh kèm thường gặp béo phì, đái tháo đường type ngưng thở lúc ngủ , hội chứng buồng trứng đa nang rối loạn nội tiết khác (giảm tuyến sinh dục), đưa đến tỷ lệ lưu hành mức độ nặng bệnh gan nhiễm mỡ không rượu cao Điều quan trọng bệnh nhân có số khối thể < 30 kg/m2 (hoặc chí < 25 kg/m2) có tích tụ chất béo nội tạng mơ mỡ rối loạn chức biểu bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu có/khơng có enzym bất thường [44,55] Khái niệm người béo phì "khỏe mạnh chuyển hóa" sử dụng nên xem xét thận trọng họ cho thấy biểu gen tương đồng với bệnh nhân béo phì bị thay đổi chuyển hóa có xét nghiệm gan thay đổi kết sức khỏe bất lợi khảo sát theo thời gian Khuyến cáo • Theo dõi điều bắt buộc trường hợp béo phì, phenotype tình trạng nguy đối bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, thúc đẩy kháng insulin làm tăng nguy bệnh tiến triển (A1) • Hầu hết người gầy bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu cho thấy kháng insulin phân bố chất béo thể bị biến đổi họ có rối loạn chuyển hóa nặng so với người thừa cân bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Tuy nhiên, cần theo dõi tiến triển bệnh có (B2) 10 Bệnh đái tháo đường Những bệnh nhân đái tháo đường type người kháng insulin, thường béo phì, rối loạn lipid máu, cho thấy tăng enzym gan có xu hướng tích tụ chất béo gan khơng phụ thuộc vào số khối thể Tỷ lệ lưu hành bệnh gan nhiễm mỡ không rượu cao người có nguy bị đái tháo đường type 2, xác định glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c) 5,7-6,4% (38,8-46,4 mmol/mol), giảm dung nạp glucose lúc đói (IFG) (glucose lúc đói: 100–125 mg/dl [5,55–6,94 mmol/l]) và/hoặc giảm dung nạp glucose (IGT; glucose: 140–199 mg/dl [7,77–11,04 mmol/l] thời điểm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống [OGTT] với 75 g) Nguy đái tháo đường đái tháo đường type liên quan chặt chẽ với mức độ nặng bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, tiến triển đến viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu, xơ hóa tiến triển phát triển ung thư biểu mô tế bào gan , không phụ thuộc vào enzym gan Ngược lại, bệnh gan nhiễm mỡ không rượu xác định siêu âm liên quan với nguy gấp 2-5 lần phát triển đái tháo đường type sau điều chỉnh số yếu tố gây rối loạn chuyển hóa lối sống Do nên thực nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống chuẩn hóa với 75 g người có tăng nguy bị bệnh đái tháo đường Điều trị insulin làm tăng lượng chất béo thể, dường khơng thúc đẩu làm xấu bệnh gan nhiễm mỡ không rượu bệnh nhân đái tháo đường Trong việc truyền insulin cấp thời làm tăng hàm lượng chất béo gan phụ thuộc liều bệnh nhân đái tháo đường type , việc điều trị insulin lâu dài cải thiện kháng insulin mô mỡ làm giảm dòng acid béo khơng este hóa hàm lượng chất béo gan Khuyến cáo • Ở người bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, việc sàng lọc bệnh đái tháo đường điều bắt buộc, cách xác định glucose máu lúc đói ngẫu nhiên HbA1c (A1) có sẵn thực nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống [OGTT] chuẩn hóa với 75 g nhóm có nguy cao (B1) • Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, diện bệnh gan nhiễm mỡ không rượu nên xem xét nồng độ enzym gan, bệnh nhân đái tháo đường type có nguy cao tiến triển bệnh (A2) VII.Thuật toán theo dõi chẩn đoán Việc tình cờ phát nhiễm mỡ nên dẫn đến đánh giá tồn diện tiền sử gia đình cá nhân bệnh liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu loại trừ nguyên nhân thứ phát nhiễm mỡ Kiểm tra chuyển hóa phải bao gồm đánh giá thận trọng tất thành phần hội chứng chuyển hóa Tương tự vậy, diện béo phì/đái tháo đường type phát tình cờ tăng enzym gan bệnh nhân có yếu tố nguy chuyển hóa nên thúc đẩy việc sàng lọc khơng xâm lấn để dự đốn nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu xơ hóa (Bảng 3) 11 Các điểm thay xơ hóa (NFS, FIB-4, ELF FibroTest) nên tính tốn bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu để loại trừ xơ hóa có ý nghĩa (≥ F2) Nếu khơng thể loại trừ xơ hóa có ý nghĩa, bệnh nhân nên giới thiệu đến phòng khám chuyên gan để đo độ đàn hồi thống qua; xác định xơ gan có ý nghĩa, nên thực chẩn đoán cuối sinh thiết gan (Hình 1) Tất trường hợp đái tháo đường có nguy đái tháo đường nên giới thiệu đến phòng khám chuyên đái tháo đường để điều trị tối ưu Những trường hợp tăng nguy đái tháo đường nên đưa vào chương trình thay đổi lối sống có cấu trúc Những trường hợp béo phì nên đưa bệnh nhân vào chương trình giảm cân có cấu trúc/hoặc giới thiệu đến chuyên gia chứng béo phì Cuối cùng, tất trường hợp nên kiểm tra toàn diện bệnh tim mạch (CVD) Bảng Đề cương đánh giá toàn diện bệnh nhân nghi ngờ bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) Mức độ Khởi đầu Mở rộng* Biến số Lượng rượu tiêu thụ: < 20 g/ngày (phụ nữ), < 30 g/ngày (nam giới) Tiền sử cá nhân gia đình bệnh đái tháo đường, tăng huyết áp bệnh tim mạch (CVD) Chỉ số khối thể (BMI), vòng eo, thay đổi thể trọng Nhiễm virus viêm gan B/viêm gan C Tiền sử dùng thuốc liên quan đến nhiễm mỡ Các enzym gan (aspartate alanine transaminases (γ-glutamyl-transpeptidase)) Glucose máu lúc đói, HbA1c, nghiệm pháp tăng đường huyết đường uống (OGTT), (insulin lúc đói [HOMA-IR]) Đếm huyết cầu tồn phần Cholesterol toàn phần cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDLcholesterol), triacylglycerol, acid uric huyết 10 Siêu âm (nếu nghi ngờ tăng enzym gan) Xét nghiệm độ bão hòa ferritin transferrin Xét nghiệm bệnh bụng bệnh tuyến giáp, hội chứng buồng trứng đa nang Xét nghiệm phát tăng enzym gan (bệnh Wilson, bệnh tự miễn, thiếu hụt α1-antitrypsin) *Theo xác suất ưu tiên đánh giá lâm sàng 12 Có yếu tố nguy chuyển hóa Siêu âm (các điểm sinh học nhiễm mỡ)1/ Các enzym gan2 Có nhiễm mỡ Các enzym gan bình thường Khơng nhiễm mỡ Các enzym gan bất thường3 Các enzym gan bình thường Các điểm xơ hóa huyết thanh4 Nguy thấp5 Nguy trung bình/ cao5 Theo dõi/2 năm Giới thiệu đến chuyên gia Theo dõi/3-5 năm Các enzym gan/ Xác định bệnh gan mạn tính khác Siêu âm/Các điểm xơ hóa Đánh giá chuyên sâu mức độ nặng enzym gan bệnh Quyết định thực sinh thiết gan Bắt đầu theo dõi/điều trị Hình Sơ đồ quy trình chẩn đốn để đánh giá theo dõi mức độ nặng bệnh có nghi ngờ bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) yếu tố nguy chuyển hóa 1Các điểm sinh học nhiễm mỡ: Chỉ số gan nhiễm mỡ, SteatoTest, Thang điểm nhiễm mỡ bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (xem Bảng) 2Các xét nghiệm gan: ALT, AST, γGT 3Bất kỳ trường hợp tăng ALT, AST γGT 4Các điểm xơ hóa huyết thanh: Thang điểm xơ hóa NAFLD, FIB-4, xét nghiệm bán thị trường (FibroTest, FibroMeter, ELF) 5Nguy thấp: khơng xơ hóa xơ hóa nhẹ; Nguy trung bình/cao: xơ hóa có ý nghĩa xơ gan (xem Bảng) Việc theo dõi tối ưu bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu chưa xác định Nguy tiến triển bệnh gan tình trạng chuyển hóa có từ trước chi phí khối lượng công việc chuyên viên y tế cần phải xem xét Việc theo dõi nên bao gồm xét nghiệm sinh hóa thường quy, đánh giá bệnh kèm theo dõi không xâm lấn xơ hóa Những bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu khơng có yếu tố nguy chuyển hóa xấu đi, nên theo dõi khoảng thời gian 2–3 năm Những bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu và/hoặc xơ hóa nên theo dõi hàng năm, bệnh nhân xơ gan liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ không rượu nên 13 theo dõi khoảng thời gian tháng Nếu định sở trường hợp, sinh thiết gan lặp lại sau năm VIII.Lịch sử tự nhiên biến chứng Sự tiến triển bệnh Nói chung, bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu bệnh tiến triển chậm, người lớn trẻ em, xơ hóa tiến triển nhanh 20% trường hợp Tỷ lệ tiến triển tương ứng với giai đoạn xơ hóa 14 năm gan nhiễm mỡ không rượu năm viêm gan nhiễm mỡ không rượu tăng gấp đôi tăng huyết áp động mạch Viêm gan nhiễm mỡ không rượu kèm với tỷ lệ tử vong chuẩn hóa tăng lên so với nhóm bệnh nhân nói chung bệnh gan nguyên nhân thường gặp thứ ba gây tử vong sau bệnh tim mạch ung thư Bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu chẩn đốn siêu âm khơng kèm với tỷ lệ tử vong tăng , giả định tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu xơ hóa gặp nhiễm mỡ đơn Khuyến cáo • Những bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không rượu bị xơ hóa kèm với tăng huyết áp nên theo dõi chặt chẽ nguy tiến triển bệnh cao (B1) Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu trẻ em mối quan tâm khả có biến chứng nặng liên quan đến gan muộn sau Xơ gan liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ không rượu báo cáo xuất sớm từ tuổi Bệnh tim mạch Tỷ lệ lưu hành tỷ lệ mắc bệnh tim mạch cao bệnh gan nhiễm mỡ không rượu so với đối chứng phù hợp thúc đẩy kết hợp bệnh gan nhiễm mỡ không rượu thành phần hội chứng chuyển hóa (Bảng bổ sung) Bệnh tim mạch nguyên nhân gây tử vong thường gặp so với bệnh gan bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Trong hầu hết nghiên cứu, điểm sinh hóa xơ vữa động mạch (giảm HDL cholesterol, tăng triacylglycerol) viêm (protein phản ứng C (CRP) nhạy cảm cao), tăng nồng độ yếu tố trợ đông/prothrombin thường gặp bệnh gan nhiễm mỡ không rượu so với người không bị nhiễm mỡ Các tổn thương tiền xơ vữa động mạch tăng độ dày nội trung mạc động mạch cảnh; vơi hóa động mạch vành, động mạch chủ bụng van động mạch chủ; rối loạn chức nội mô không đáp ứng chức thành động mạch thường gặp bệnh gan nhiễm mỡ không rượu và, số nghiên cứu, tương quan với mức độ nặng mô học Những khiếm khuyết khác bất thường siêu âm tim điện tâm đồ (ECG) thay đổi chuyển hóa lượng tim mô tả Chúng không phụ thuộc nhiều vào yếu tố nguy truyền thống, thời gian mắc bệnh đái tháo đường, kiểm soát đường huyết, việc điều trị thuốc thành phần hội chứng chuyển hóa Trong nhóm bệnh nhân nói chung, nhiễm mỡ phát siêu âm điểm đại diện (ví dụ số gan nhiễm mỡ - FLI) kèm với nguy cao tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch thời gian dài , nguy tăng thêm bệnh viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu xơ hóa tiến triển 14 Sự đồng thuận chung bệnh tim mạch nên xác định bệnh gan nhiễm mỡ không rượu diện yếu tố nguy truyền thống Ngược lại, việc sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ không rượu nên thực người có nguy mắc bệnh tim mạch cao Mối liên quan γ-glutamyltransferase (GGT) huyết tỷ lệ mắc bệnh tim mạch thiết lập theo thời gian khơng đủ cho việc thiết lập đề cương theo dõi Đáng ý yếu tố nguy bệnh tim mạch chuyển hóa báo cáo thiếu niên trẻ em bị bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu Khuyến cáo • Các biến chứng tim mạch thường định kết bệnh gan nhiễm mỡ không rượu việc sàng lọc hệ tim mạch điều bắt buộc tất người, việc đánh giá yếu tố nguy chi tiết (A1) Ung thư biểu mô tế bào gan Các nghiên cứu dịch tễ quy mô lớn liên kết lặp lại chứng béo phì bệnh đái tháo đường type với nguy ung thư biểu mô tế bào gan xảy ung thư biểu mô tế bào gan báo cáo bệnh gan nhiễm mỡ không rượu/xơ gan khơng rõ nguồn gốc Tỷ lệ mắc tích lũy ung thư biểu mô tế bào gan liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (cao > 10 lần đái tháo đường type béo phì) thay đổi tùy theo nhóm bệnh nhân nghiên cứu (tiền sử tự nhiên, dựa nhóm bệnh nhân so với đồn hệ dựa lâm sàng có/khơng có xơ hóa xơ gan) từ 7,6% lúc năm người bị xơ hóa nặng xơ gan đến 2,5% loạt lớn theo dõi 5,6 năm Vào lúc chẩn đoán, bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu lớn tuổi bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan không liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu, có nhiều bệnh kèm gan tỷ lệ mắc xơ gan thấp (chỉ 2/3 trường hợp) (Bảng bổ sung) Tuy nhiên, ung thư biểu mô tế bào gan liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không rượu chẩn đốn giai đoạn tiến triển hơn, theo dõi có hệ thống điều trị Dữ liệu mâu thuẫn báo cáo sống Hiện nay, bệnh gan nhiễm mỡ không rượu định hàng thứ hai ghép gan liên quan đến ung thư biểu mô tế bào gan Mỹ Số lượng lớn trường hợp mắc bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu có nguy ung thư biểu mơ tế bào gan làm cho việc theo dõi có hệ thống phần lớn thực Các đa hình gen PNPLA3 rs738409 C>G có liên quan với tăng nguy ung thư biểu mô tế bào gan cung cấp phân tầng nguy theo bệnh nhân để theo dõi ung thư biểu mô tế bào gan chi tiết bệnh gan nhiễm mỡ không rượu chưa xem xét mặt chi phí-hiệu (Bảng bổ sung) Khuyến cáo • Mặc dù bệnh gan nhiễm mỡ không rượu yếu tố nguy ung thư biểu mơ tế bào gan, phát triển giai đoạn tiền xơ gan, nguy tăng thêm diện đa hình PNPLA3 rs738409 C>G, khơng có khuyến cáo đưa thời gian theo dõi chi phí-hiệu (B1) 15 Các rối loạn ngồi gan khác Bệnh thận mạn tính (CKD) phát 20-50% bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD), đặc biệt viêm gan nhiễm mỡ không rượu chứng minh sinh thiết Bệnh gan nhiễm mỡ xác định siêu âm mang nguy bệnh thân mạn tính xảy bất ngờ điều chỉnh gấp 1,5-2 lần bệnh đái tháo đường type Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu liên quan với ung thư đại-trực tràng [81], bệnh xương chuyển hóa (thiếu hụt vitamin D, lỗng xương) [62,82] bệnh chuyển hóa gặp (loạn dưỡng mỡ, bệnh dự trữ glycogen) IX.Điều trị Lý Việc điều trị thành công viêm gan nhiễm mỡ không rượu cải thiện kết quả, tức làm giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh viêm gan nhiễm mỡ không rượu, làm giảm tiến triển đến xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan Việc giải tổn thương mô học xác định viêm gan nhiễm mỡ không rượu chấp nhận tiêu chí thay thế, đặc biệt thử nghiệm lâm sàng Chỉ có vài thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thiết kế thích hợp, với cải thiện/thối lui viêm hoại tử gan và/hoặc xơ hóa kết (Bảng 4) Thay đổi chế độ ăn lối sống Lý Bằng chứng dịch tễ học cho thấy mối quan hệ chặt chẽ lối sống không lành mạnh bệnh gan nhiễm mỡ không rượu , làm cho việc điều chỉnh lối sống bắt buộc tất bệnh nhân (Bảng 5) Đáng lưu ý, việc uống rượu hàng ngày lên đến 30 g (nam giới) 20 g (phụ nữ) không đủ để gây nhiễm mỡ rượu chí bảo vệ chống lại bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, viêm gan nhiễm mỡ không rượu xơ hóa so với kiêng rượu hồn tồn Sự giảm cân với lượng tương đối nhỏ làm giảm chất béo gan cải thiện kháng insulin gan Trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thí điểm liệu pháp nhận thức-hành vi, can thiệp lối sống đưa đến kết giảm cân nhiều hơn, làm giảm thường xuyên viêm gan nhiễm mỡ không rượu giảm bớt nhiều mức ranh giới (p = 0,05) điểm số NAS (điểm số hoạt động bệnh gan nhiễm mỡ không rượu) Trong phân tích hậu kiểm (post hoc), giảm cân ≥ 7% kèm với cải thiện mô học Trong nghiên cứu 12 tháng khơng có đối chứng với 261 trường hợp sinh thiết theo cặp, giảm cân tạo lối sống kèm với giảm viêm gan nhiễm mỡ không rượu (25% tổng số trường hợp) mà khơng làm cho xơ hóa xấu Những tiếp cận thực tế kết hợp việc hạn chế chế độ ăn với tăng dần tập luyện aerobic/tập luyện sức chịu đựng ưa thích nên điều chỉnh theo cá nhân Hiện khơng có liệu ảnh hưởng dài hạn tiền sử tự nhiên bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Bảng Các yếu tố cách tiếp cận lối sống toàn diện với việc điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) Lĩnh vực Hạn chế Can thiệp đề nghị • Khiếm khuyết lượng 500- Tài liệu y văn hỗ trợ Hạn chế calo thúc đẩy giảm cân 16 lượng 1000 kcal, để tạo giảm cân 500-1000 g/tuần • Mục tiêu giảm cân tổng cộng 7-10% • Tiếp cận trì dài hạn, kết hợp hoạt động thể chất theo nguyên tắc điều trị nhận thức-hành vi Thành phần chất dinh dưỡng đa lượng Lượng tiêu thụ fructose Uống rượu • Lượng tiêu thụ chất béo từ đến trung bình carbohydrat từ trung bình đến cao • Những chế độ ăn ketogenic carbohydrat nhiều protein • Tránh đồ uống thực phẩm chứa fructose • Duy trì nghiêm ngặt việc uống rượu ngưỡng nguy (30 g nam giới; 20 g phụ nữ) Uống cà phê • Khơng có giới hạn liên quan đến gan Tập luyện/hoạt động thể chất • Các hoạt động thể chất aerobic cường độ trung bình 150-200 phút/tuần – đợt thường ưa thích (đi nhanh, đạp xe chỗ) • Tập luyện sức chịu đựng có hiệu thúc đẩy sức chịu đựng khung cơ-xương với tác động đến yếu tố giảm chất béo gan, không phụ thuộc vào thành phần chất dinh dưỡng đa lượng chế độ ăn Một can thiệp mạnh mẽ lối sống 12 tháng với giảm cân trung bình 8% dẫn đến giảm có ý nghĩa bệnh gan nhiễm mỡ Chất béo gan tăng lên với tích tụ chất béo toàn thân, phần lớn ảnh hưởng có lợi chuyển hóa trì tiến triển thành bệnh đái tháo đường type làm chậm lại Việc tuân thủ chế độ ăn vùng Địa Trung Hải báo cáo làm giảm chất béo gan xác định kỹ thuật quang phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS) so sánh với chế độ ăn chất béo/nhiều carbohydrat so sánh cắt ngang Trong nhóm bệnh nhân nói chung, mối quan hệ báo cáo việc tiêu thụ nhiều fructose với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu Trong khảo sát dịch tễ học, lượng rượu tiêu thụ trung bình (rượu vang) ngưỡng nguy liên quan với tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ không rượu thấp hơn, viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu thấp chí xơ hóa thấp mơ học Kiêng rượu hồn tồn bắt buộc xơ gan viêm gan nhiễm mỡ không rượu để làm giảm nguy ung thư biểu mơ tế bào gan Có tính bảo vệ bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, bệnh gan nguyên nhân khác, làm giảm mức độ nặng mô học kết liên quan đến gan Hoạt động thể chất tuân theo mối quan hệ liều lượng-hiệu mạnh mẽ (chạy) tập luyện vừa phải (đi nhanh) mang lại lợi ích đầy đủ, bao gồm viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu xơ hóa Tuy nhiên tham gia vào hoạt động thể chất tăng cường mức trước tốt việc tiếp tục không hoạt 17 nguy chuyển hóa • Tỷ lệ cao mệt mỏi không hoạt động buồn ngủ ban ngày làm giảm việc tuân thủ tập luyện động Khuyến cáo • Các chương trình có cấu trúc nhằm mục đích thay đổi lối sống hướng đến chế độ ăn lành mạnh hoạt động thể chất thường xuyên khuyến cáo bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu (C2) • Những bệnh nhân không bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu xơ hóa nên nhận tư vấn chế độ ăn tốt cho sức khỏe hoạt động thể chất khơng nên có điều trị thuốc tình trạng gan họ (B2) • Ở người bị bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu thừa cân/béo phì, giảm cân 7–10% mục tiêu hầu hết can thiệp lối sống đưa đến cải thiện enzym gan mơ học (B1) • Các khuyến cáo chế độ ăn nên xem xét việc hạn chế lượng loại trừ thành phần thúc đẩy bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (thực phẩm chế biến, thức ăn đồ uống giàu fructose bổ sung) Thành phần chất dinh dưỡng đa lượng nên điều chỉnh theo chế độ ăn vùng Địa Trung Hải (B1) • Cả tập luyện aerobic tập luyện sức chịu đựng làm giảm có hiệu chất béo gan Lựa chọn việc tập luyện nên điều chỉnh dựa ưa thích bệnh nhân để trì dài hạn (B2) Điều trị thuốc Lý Điều trị thuốc nên định viêm gan nhiễm mỡ không rượu tiến triển (xơ hóa bắt cầu xơ gan) định viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu giai đoạn sớm có tăng nguy tiến triển xơ hóa (> 50 tuổi; bệnh đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, tăng ALT ) viêm gan nhiễm mỡ không rượu dạng hoạt động với hoạt động viêm hoại tử cao Hiện khơng có thuốc thử nghiệm thử nghiệm pha III phê duyệt quan quản lý viêm gan không rượu Do khơng có điều trị đặc hiệu khuyến cáo cách chắn trị liệu thuốc sử dụng định phê duyệt (để xem xét, xem Bảng 4) Độ an toàn khả dung nạp điều kiện tiên thiết yếu việc điều trị thuốc, bệnh đồng thời kèm với viêm gan nhiễm mỡ không rượu việc sử dụng nhiều thuốc, nguồn tiềm tàng tương tác thuốc-thuốc Người nhạy cảm insulin Có chứng gặp hiệu mô học metformin viêm gan nhiễm mỡ không rượu Tác dụng metformin chất béo gan yếu, khơng có khả phục hồi nồng độ adiponectin huyết thời gian ngắn Một số liệu tiền lâm sàng hỗ trợ hoạt tính chống khối u metformin ung thư gan , việc chứng minh tỷ lệ giảm ung thư biểu mô tế bào gan người bị giới hạn nghiên cứu hồi cứu không đủ khuyến cáo dựa chứng 18 Thiazolidinedione chất đồng vận thụ thể hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR)γ với tác dụng gây nhạy cảm insulin Thử nghiệm PIVENS so sánh pioglitazone liều thấp so với vitamin E so với giả dược năm bệnh nhân không bị bệnh đái tháo đường rõ rệt Pioglitazone cải thiện tất đặc điểm mô học (ngoại trừ xơ hóa) đạt giảm viêm gan nhiễm mỡ không rượu thường xuyên so với giả dược Lợi ích mơ học xảy với cải thiện ALT điều chỉnh phần kháng insulin Các kết tương tự báo cáo thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng quy mơ nhỏ thời gian ngắn Điều trị kéo dài rosiglitazone, lên đến năm, không đưa đến cải thiện thêm mô học , điều chưa thử nghiệm thức với pioglitazone Những tác dụng phụ glitazone quan tâm: tăng cân, gãy xương phụ nữ gặp suy tim sung huyết Bất kể hồ sơ an tồn khả dung nạp, pioglitazone sử dụng bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu lựa chọn, đặc biệt trường hợp bệnh đái tháo đường type mà thuốc có sử dụng đăng ký Các thuốc tương tự incretin, tác động đến ảnh hưởng lẫn glucose insulin cho thấy kết có lợi enzym gan nghiên cứu trước đưa thị trường Một thử nghiệm thí điểm nhỏ việc tiêm liraglutide hàng ngày đáp ứng kết mô học việc làm thuyên giảm viêm gan nhiễm mỡ không rượu mà khơng làm cho xơ hóa xấu Thuốc chống oxy hóa, thuốc bảo vệ tế bào thuốc hạ lipid Trong thử nghiệm PIVENS, vitamin E (800 IU/ngày) cải thiện nhiễm mỡ, viêm căng phồng tế bào gan đưa đến thuyên giảm viêm gan nhiễm mỡ không rượu 36% bệnh nhân (21% nhóm giả dược) Giảm ALT có tương quan với cải thiện mô học bệnh nhân không đáp ứng mô học không giảm ALT Ở thử nghiệm TONIC trẻ em , vitamin E không làm giảm aminotransferase, nhiễm mỡ viêm cải thiện căng phồng tế bào gan tăng gấp đôi tốc độ loại bỏ viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu so với nhóm giả dược Những kết trái ngược với thử nghiệm trước đây, mà hầu hết khơng có tác dụng người lớn trẻ em Có mối quan tâm độ an toàn dài hạn vitamin E, chủ yếu tăng tỷ lệ tử vong toàn , đột quỵ xuất huyết ung thư tiền liệt tuyến nam giới 50 tuổi Vitamin E sử dụng bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không rượu không bị đái tháo đường khơng xơ gan cần có nghiên cứu sâu trước đưa khuyến cáo chắn Acid ursodeoxycholic (UDCA) nghiên cứu số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, liều khác kéo dài đến năm, cho thấy số cải thiện sinh hóa mà khơng có cải thiện mô học Một chất đồng vận thụ thể X farnesoid tổng hợp - acid obeticholic, cải thiện kháng insulin đái tháo đường type Trong thử nghiệm FLINT pha IIb, điều trị 72 tuần acid obeticholic bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không rượu không xơ gan, cải thiện tất tổn thương viêm gan nhiễm mỡ không rượu cải thiện xơ hóa Những vấn đề độ an tồn khả dung nạp tăng lipoprotein-cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-cholesterol) ngứa Dữ liệu sơ từ nghiên cứu nhỏ không đối chứng cho thấy acid béo khơng bão hòa đa n-3 (PUFA) làm giảm chất béo gan , thử nghiệm kiểm tra PUFA kết mô học khơng có tác dụng Dữ liệu có pentoxifylline orlistat 19 hạn chế khơng thuyết phục Ngoài ra, liệu thuốc làm hạ lipid nghèo nàn; thử nghiệm gần với ezetimibe khơng có kết [101,103], statin chưa thử nghiệm đầy đủ Việc sử dụng chúng trường hợp gan nhiễm mỡ khơng rượu an tồn, khơng có tăng nguy độc tính gan chí làm giảm có ý nghĩa aminotransferase Những thuốc đầy hứa hẹn với đặc tính chống viêm, chống xơ hóa nhạy cảm với insulin (thuốc đồng vận kép PPARα/δ), thuốc đối kháng thụ thể chemokine kép [CCR]2/CCR5 chất liên hợp acid béo/acid mật) thuốc chống xơ hóa (kháng thể đơn dòng tương tự oxidase kháng lysyl [anti-LOXL2]) thử nghiệm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha muộn viêm gan nhiễm mỡ không rượu Khuyến cáo • Điều trị thuốc nên dành cho bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu (NASH), đặc biệt người bị xơ hóa đáng kể (giai đoạn F2 cao hơn) Những bệnh nhân bị bệnh nặng có nguy cao tiến triển bệnh (tức bị bệnh đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, tăng ALT dai dẳng, viêm hoại tử nặng) đối tượng để ngăn ngừa tiến triển bệnh (B1) • Trong khơng có khuyến cáo chắn đưa ra, pioglitazone (hầu hết liệu hiệu quả, trừ đái tháo đường Type định phê duyệt (offlabel) vitamin E (độ an toàn khả dung nạp tốt thời gian ngắn) kết hợp chúng sử dụng viêm gan nhiễm mỡ không rượu (B2) • Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu; bệnh nhân có tăng ALT lúc ban đầu, nên ngừng điều trị khơng có giảm aminotransferase sau tháng điều trị; bệnh nhân có ALT bình thường lúc ban đầu, khơng có khuyến cáo đưa (C2) • Các statin sử dụng đáng tin cậy để làm giảm LDL-cholesterol ngăn ngừa nguy tim mạch mà khơng có lợi ích tổn hại bệnh gan Tương tự vậy, acid béo bão hòa đa n-3 làm giảm lipid huyết gan, khơng có liệu ủng hộ việc sử dụng chúng đặc biệt viêm gan nhiễm mỡ không rượu (B1) Thiếu sắt Sự tích tụ sắt gan có liên quan với kháng insulin thiếu sắt cải thiện kháng insulin Trong bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, nồng độ ferritin cao thường gặp, có bão hòa transferrin thay đổi, khơng phụ thuộc vào đa hình gen bệnh nhiễm sắc tố sắt mơ có tính gia đình Ở bệnh nhân này, chương trình trích máu tĩnh mạch để làm giảm dự trữ sắt xuống gần với thiếu sắt cải thiện điểm số NAS (điểm số hoạt động bệnh gan nhiễm mỡ không rượu) mà không làm xơ hóa xấu , cần có liệu nhiều Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) trẻ em 20 Ở trẻ em, chế độ ăn tập luyện làm giảm nhiễm mỡ, không ảnh hưởng đến căng phồng tế bào gan, viêm xơ hóa Mặc dù số liệu pháp sử dụng thuốc, vitamin E metformin bổ sung chế độ ăn, bao gồm probiotic DHA cho thấy ảnh hưởng có lợi căng phồng tế bào gan, nhiễm mỡ viêm, tổn thương xơ hóa kháng trị kết dài hạn viêm gan nhiễm mỡ không rượu trẻ em nghèo nàn Khuyến cáo • Chế độ ăn hoạt động thể chất cải thiện nhiễm mỡ viêm gan viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu trẻ em, khơng có tác dụng có lợi xơ hóa chứng minh Khơng có điều trị thuốc chứng minh có hiệu xơ hóa viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu trẻ em (B1) Phẫu thuật giảm cân (chuyển hóa) Ở bệnh nhân không đáp ứng với thay đổi lối sống điều trị thuốc, phẫu thuật giảm cân lựa chọn để làm giảm cân biến chứng chuyển hóa, với kết ổn định dài hạn Các điểm thay cho thấy phẫu thuật giảm cân có hiệu tổn thương gan liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu có chứng ban đầu cải thiện viêm hoại tử xơ hóa Một nghiên cứu đồn hệ gần với thời gian theo dõi năm xác nhận giảm cân liên quan với phẫu thuật giảm cân loại bỏ viêm gan nhiễm mỡ không rượu 85% bệnh nhân cải thiện xơ hóa 34% bệnh nhân , lợi ích có nên làm cân với biến chứng chu phẫu sau phẫu thuật Hiện khơng có liệu chắn chắn hiệu tương đương thủ thuật giảm cân khác chất béo gan Khuyến cáo • Bằng cách cải thiện béo phì bệnh đái tháo đường, phẫu thuật giảm cân (chuyển hóa) làm giảm chất béo gan làm giảm tiến triển viêm gan nhiễm mỡ không rượu; liệu theo thời gian cho thấy cải thiện tất tổn thương mô học viêm gan nhiễm mỡ không rượu, bao gồm xơ hóa (B1) X.Ghép gan Xơ gan liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu định hàng đầu cho việc ghép gan Thời gian sống năm năm khơng khác người bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu so với không bị bệnh gan nhiễm mỡ không rượu; Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu có nguy tử vong cao biến chứng tim mạch nhiễm khuẩn, nguy thất bại ghép gan thấp Tỷ lệ tử vong toàn liên quan với số khối thể đái tháo đường, với 50% trường hợp có số khối thể > 35 kg/m2 chết vòng năm sau ghép Thất bại ghép gan (theo thứ tự 10% 45% lúc 10 năm 20 năm ) bệnh nhân béo phì liên quan với xơ gan liên quan với viêm gan nhiễm mỡ không rượu tái phát (2%) Khuyến cáo 21 • Ghép gan thủ thuật chấp nhận bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu bệnh gan giai đoạn cuối, với thời gian sống toàn tương đương với định khác, tỷ lệ tử vong tim mạch cao Những bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không rượu bị suy gan và/hoặc ung thư biểu mô tế bào gan đối tượng cho việc ghép gan (A1)) 22 ... gặp ° Bệnh gan nhiễm mỡ rượu (AFLD) ° Bệnh gan nhiễm mỡ thuốc ° Gan nhiễm mỡ liên quan đến virus viêm gan C (genotype 3) ° Các trường hợp khác Viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu (NASH) • Viêm gan nhiễm... khơng phụ thuộc vào enzym gan Tất người có enzym gan bất thường dai dẳng nên sàng lọc bệnh gan nhiễm mỡ không rượu, bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu lý gây tăng enzym gan khơng mong muốn (A1) • Ở đối... viêm gan nhiễm mỡ khơng rượu, bao gồm xơ hóa (B1) X.Ghép gan Xơ gan liên quan với bệnh gan nhiễm mỡ không rượu định hàng đầu cho việc ghép gan Thời gian sống năm năm khơng khác người bị bệnh gan