BIẾN THIÊN SINH học của một số CHỈ số hóa SINH máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHẠM THỊ THỦY BIẾN THIÊN SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH MÁU Chuyên ngành : Xét nghiệm y học Mã số : 8720601 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS TRẦN THỊ CHI MAI HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Sau hai năm học tập rèn luyện Trường Đại học Y Hà Nội, biết ơn kính trọng tơi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội Phòng Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội Khoa Kỹ thuật y học Trường Đại học Y Hà Nội Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Với lòng chân thành người học trò tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS.BS Trần Thị Chi Mai người Thầy tận tình hướng dẫn, cung cấp cho tơi kiến thức, phương pháp luận quý báu, tạo điều kiện thuận lợi, động viên tơi q trình học tập, triển khai nghiên cứu hoàn thành luận văn Tôi xin cảm ơn tập thể Khoa Sinh hóa- Bệnh viện Nhi trung ương cho phép, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình triển khai nghiên cứu thu thập số liệu Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể cán Khoa Xét nghiệmTrường Đại học Kỹ thuật Y tế Hải Dương động viên, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn sâu sắc đến tình nguyện viên tham gia vào nghiên cứu hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tạo điều kiện cho triển khai hồn thành nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin gửi lòng biết ơn tình cảm yêu quý đến Bố mẹ, chồng con, bạn bè đồng nghiệp hết lòng ủng hộ, động viên tơi suốt q trình học tập động lực giúp tơi vượt qua khó khăn để hồn thành khóa học Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Phạm Thị Thủy LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Thị Thủy, học viên Cao học khóa 26, chuyên ngành Kỹ thuật y học, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn trực tiếp thực hướng dẫn TS.BS Trần Thị Chi Mai Cơng trình nghiên cứu khơng trùng lặp với cơng trình nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Phạm Thị Thủy MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn Lời cam đoan Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng, danh mục hìn ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Đại cương biến thiên sinh học 1.2 Ứng dụng liệu biến thiên sinh học 1.2.1 Đánh giá ý nghĩa thay đổi kết xét nghiệm 1.2.2 Đánh giá tính hữu dụng khoảng tham chiếu 1.2.3 Thiết lập tiêu chuẩn kỹ thuật 1.2.4 Một số ứng dụng khác 1.3 Phương pháp thực nghiệm để ước tính thành phần biến thiên sinh học 10 1.3.1 Giai đoạn trước xét nghiệm 10 1.3.2 Giai đoạn xét nghiệm 12 1.3.3 Phân tích số liệu 13 1.4 Tình hình nghiên cứu biến thiên sinh học giới 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đối tượng nghiên cứu 15 2.2 Địa điểm nghiên cứu 15 2.3 Thời gian nghiên cứu 15 2.4 Thiết kế nghiên cứu 15 2.5 Phương pháp chọn mẫu cỡ mẫu 15 2.6 Biến số số nghiên cứu 16 2.7 Kỹ thuật công cụ thu thập số liệu 17 2.8 Quy trình nghiên cứu 17 2.8.1 Phỏng vấn .17 2.8.2 Thu thập mẫu 17 2.8.3 Phân tích mẫu 18 2.9 Sai số biện pháp kiểm soát sai số 19 2.9.1 Sai số 19 2.9.2 Yếu tố nhiễu 20 2.9.3 Phương pháp kiểm soát sai số 20 2.10 Phân tích số liệu 2.11 Đạo đức nghiên cứu 20 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 25 3.2 Sự phân bố kết chất phân tích cá thể tham gia nghiên cứu 27 3.3 Biến thiên phân tích, biến thiên sinh học cá thể quần thể số hóa sinh 33 3.4 Chỉ số cá thể (II) giá trị thay đổi tham chiếu (RCV) 37 3.5 Các tiêu chuẩn kỹ thuật (analytical goals) số hóa sinh huyết tương tính tốn từ biến thiên cá thể biến thiên quần thể 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 42 KẾT LUẬN 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanine transaminase Enzym trao đổi nhóm amin AST Aspartate transaminase Enzym trao đổi nhóm amin CVI Intra-individual coefficient of variation Hệ số biến thiên cá thể CVG Inter-individual coefficient of variation Hệ số biến thiên quần thể CVA Analytical coefficient of variation Hệ số biến thiên phân tích II Index of individuality Chỉ số cá thể RCV Reference change value Giá trị thay đổi tham chiếu DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Bảng 2.2: Bảng 2.3: Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Phương pháp phân tích số số hóa sinh huyết tương 19 Các ký hiệu công thức liên quan đến liệu biến thiên sinh học 22 Phân tích lồng ghép thành phần phương sai 23 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 25 So sánh giá trị trung bình hai nhóm nam nữ 33 Biến thiên phân tích (CVA)của số hóa sinh huyết tương 34 Biến thiên cá thể (CVI) số hóa sinh huyết tương 35 Biến thiên quần thể (CVG) số hóa sinh huyết tương 36 Chỉ số cá thể (II) số hóa sinh huyết tương 37 Giá trị thay đổi tham chiếu (RCV) số hóa sinh huyết tương 38 Tiêu chuẩn kỹ thuật độ khơng xác (imprecision) cho phép số hóa sinh huyết tương 39 Bảng 3.9 Tiêu chuẩn kỹ thuật độ lệch cho phép số hóa sinh huyết tương .40 Bảng 3.10 Tiêu chuẩn kỹ thuật sai số tồn cho phép số hóa sinh huyết tương 41 Bảng 4.1 So sánh biến thiên phân tích ( CV A) với tiêu chuẩn độ khơng xác xét nghiệm hóa sinh cập nhật trang Westgard năm 2014 .44 Bảng 4.2 So sánh biến thiên cá thể ( CVI) với kết nghiên cứu khác .46 Bảng 4.3 So sánh biến thiên quần thể (CVG) với kết nghiên cứu khác 47 Bảng 4.4 So sánh số cá thể ( II) với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 49 Bảng 4.5 So sánh giá trị thay đổi tham chiếu ( RCV) với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 51 Bảng 4.6 So sánh tiêu chuẩn kỹ thuật độ khơng xác cho phép với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 .54 Bảng 4.7 So sánh tiêu chuẩn kỹ thuật độ lệch cho phép với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 55 Bảng 4.8 So sánh tiêu chuẩn kỹ thuật tổng sai số toàn cho phép với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 56 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu 17 Hình 2.2: Lưu đồ đề xuất để kiểm tra số lạc phân bố liệu nghiên cứu biến thiên sinh học .24 Hình 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 25 Hình 3.2 Phân bố tuổi đối tượng nghiên cứu 26 Hình 3.3 Sự phân bố kết Glucose cá thể 27 Hình 3.4 Sự phân bố kết Albumin cá thể .28 Hình 3.5 Sự phân bố kết Creatinin cá thể 29 Hình 3.6 Sự phân bố kết Cholesterol cá thể 30 Hình 3.7 Sự phân bố kết ALT cá thể 31 Hình 3.8 Sự phân bố kết CRP cá thể 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Các kết xét nghiệm máu bị ảnh hưởng nhiều yếu tố biến thiên sinh học, tình trạng bệnh lý sai số trước, sau xét nghiệm [1] Vì để đánh giá xác thay đổi theo chiều dọc kết xét nghiệm thu bệnh nhân, yếu tố đảm bảo chất lượng xét nghiệm cần phải xem xét biến thiên sinh học cá thể (biến thiên cá thể) cá thể (biến thiên quần thể) Các biến đổi gây khác trạng thái cân cá thể gọi biến thiên sinh học cá thể, biến đổi gây khác trạng thái cân cá thể khác gọi biến thiên sinh học quần thể [1] Dữ liệu định lượng thành phần biến thiên sinh học (Biological variation -BV) sử dụng cho nhiều mục đích khác nhau, bao gồm: Đánh giá mức độ quan trọng thay đổi kết xét nghiệm liên tiếp cá thể thơng qua việc tính tốn giá trị thay đổi tham chiếu (Reference change value -RCV), xác định mức độ phù hợp khoảng tham chiếu, kết hợp với liệu biến thiên phân tích để xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho phòng xét nghiệm [2] Trên lâm sàng, thông tin biến thiên sinh học tảng quan trọng để giải thích kết xét nghiệm giúp bác sỹ nâng cao khả phát xác thay đổi quan trọng tình trạng bệnh nhân thông qua kết xét nghiệm [3] Dữ liệu biến thiên sinh học ước tính qua nhiều nghiên cứuvà ứng dụng rộng rãi giới từ nhiều năm trước “Generation and application of data on biological variation in clinical chemistry” Fraser Harris năm 1989 ấn phẩm mang tính bước ngoặt chủ đề này, sau loạt nghiên cứu khác biến thiên sinh học như: Ricos (1999)[4], Cheuvront S.N cộng (2010) [5], Qi Z cộng (2016) [6]… Ở Việt Nam, theo hiểu biết chúng tơi chưa có nhiều nghiên cứu cụ thể ước tính liệu biến thiên sinh học (BV), việc sử dụng liệu biến thiên sinh học cho mục đích lâm sàng hạn chế Do đề tài: "Biến thiên sinh học số số hóa sinh máu" thực với mục tiêu chính: Xác định biến thiên cá thể (Intra-individual coefficient of variation- CVI) biến thiên quần thể (Inter-individual coefficient of variation- CVG) số số hoá sinh máu Xác định số cá thể (Index of individuality-II) giá trị thay đổi tham chiếu (Reference change value -RCV) cho số số hoá sinh máu 49 cao ( II ≥ 1,4) giá trị từ cá nhân bao gồm phần lớn phân bố khoảng tham chiếu, khoảng tham chiếu thực hữu dụng, sử dụng khoảng tham chiếu để phát giá trị bất thường cá thể Kết nghiên cứu cho thấy số hóa sinh huyết tương: Glucose, Creatinin, Albumin, Cholesterol, ALT CRP có số cá thể nhỏ 1,0 Điều khoảng tham chiếu thông thường số không phù hợp để xác định liệu thay đổi tương ứng giá trị phát cá thể có ý nghĩa lâm sàng Kết nghiên cứu Qi Z cho thấy số cá thể chất phân tích nhỏ 1, nhiên chất phân tích cụ thể số cá thể nghiên cứu lớn so với kết nghiên cứu Qi Z có hệ số CVI cao Khi tính riêng cho hai giới nam nữ nghiên cứu lại cho thấy hầu hết số có II lớn 1, kết khơng phù hợp với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 Điều giải thích phần nghiên cứu thực đối tượng có độ tuổi điều kiện sinh hoạt giống ( chủ yếu sinh viên) nên biến thiên cá thể (CVG) nhỏ chưa thực mang tính đặc trưng cho quần thể 50 Bảng 4.5 So sánh giá trị thay đổi tham chiếu ( RCV) với kết nghiên cứu Qi Z năm 2016 [6] Chỉ số Glucose Creatinin Albumin Cholesterol ALT CRP RCV RCV RCV (90%) ( 95%) ( 99%) [6] [6] [6] 18.82 11.19 13.3 17.5 13.92 18.32 11.84 14.06 18.51 12.35 14.67 19.32 10.16 12.07 15.89 16.09 19.12 25.17 10.65 12.65 16.66 Nữ 17.58 20.88 27.48 12.63 15.01 19.75 Nam 15.07 17.90 23.56 8.18 9.72 12.79 9.91 11.77 15.49 6.46 7.67 10.1 Nữ 9.88 11.74 15.45 7.02 8.34 10.98 Nam 9.92 11.79 15.51 6.22 7.39 9.72 23.75 28.21 37.13 Nữ 18.76 22.28 29.33 Nam 28.45 33.80 44.49 42.61 50.62 66.63 9.27 11.01 14.49 Nữ 39.90 47.40 62.39 10.71 12.72 16.74 Nam 44.37 52.71 69.38 7.92 9.41 12.38 131.59 156.31 205.75 117.22 139.25 183.29 RCV RCV RCV (90%) ( 95%) ( 99%) 12.04 14.30 Nữ 11.71 Nam Nhóm Chun g Chun g Chun g Chun g Chun g Chun g Nữ 51 Nam 139.56 165.78 218.22 RCV gọi khác biệt có tính định (critical difference) giá trị phải vượt qua thay đổi kết xét nghiệm liên tiếp xem có ý nghĩa thống kê với xác suất định trước [7] RCV tính theo cơng thức : RCV = 21/2 x Z x (CV2A+ CV2I)1/2 Trong Z- score = 1,65 , 1,96 2,58 áp dụng với xác suất 90 %, 95% 99% để RCV có ý nghĩa RCV sử dụng để xác định liệu khác biệt (tăng hay giảm) hai kết phát liên tiếp số đáng kể sử dụng để xác định tiên lượng bệnh hay xác định hiệu điều trị Nếu giá trị biến đổi tính hai kết liên tiếp nằm dải tương ứng (nhỏ RCV), biến đổi biến thể phân tích nội biến đổi sinh học cá nhân, xem không đáng kể Sau loại bỏ lỗi phân tích lỗi phát mẫu lỗi thiết bị giá trị biến thiên nằm phạm vi tương ứng (lớn RCV), thay đổi tiến triển nặng tình trạng bệnh thuyên giảm [1] Trong nghiên cứu này, mức xác suất 95% sử dụng làm tiêu chí để xác định liệu khác biệt có xảy kết hai lần phát liên tiếp Albumin thể RCV thấp nhất, CRP cho thấy RCV cao Điều thực tế CVI CVA nhỏ dẫn đến RCV nhỏ hơn, CV I CVA cao dẫn đến RCV lớn Nghiên cứu Qi Z năm 2016 [6] cho thấy Albumin có RCV thấp CRP hs có RCV cao Tuy nhiên so sánh cụ thể giá trị RCV số hai nghiên cứu ta nhận thấy giá trị RCV tính tốn nghiên cứu cao hẳn so với nghiên cứu Qi Z ( bảng 4.5) giá trị CVA CVI tương ứng cao Thực tế lâm sàng việc sử dụng giá trị thay đổi tham chiếu RCV để đánh giá thay đổi tiến triển bệnh hạn chế, thay vào bác sỹ phần lớn dựa kinh nghiệm cá nhân Vì chúng tơi hồn tồn đồng ý với khuyến nghị Farser cộng [8] việc nên tập huấn cho bác sỹ tạo nên thay đổi đáng kể ý nghĩa việc sử dụng RCV lâm sàng 52 Các thông số tiêu chuẩn kỹ thuật cho phép đánh giá dựa CV I CVG Các thông số tiêu chuẩn kỹ thuật bao gồm độ khơng xác, độ lệch sai số tồn cho phép Việc tính tốn tiêu chuẩn dựa biến thiên sinh học cá thể quần thể, chia thành ba mức độ: mong muốn, tối ưu tối thiểu Độ khơng xác mong muốn đề xuất CV A (%)< 0,5 x CVI, tối ưu CVA (%) < 0,25 x CVI, tối thiểu CVA (%)