BỆNH VIÊM MÀNG NÃO MỦ

VIÊM MÀNG NÃO MỦTS.BS Hồ Đặng Trung NghĩaMỤC TIÊUKiến thức:1. Định nghĩa bệnh viêm màng não mủ.2. Kể được các tác nhân gây viêm màng não mủ thường gặp tại Việt Nam.3. Trình bày được một số yếu tố nguy cơ liên quan đến một số tác nhân gây bệnh viêmmàng não mủ.4. Mô tả và giải thích được đặc điểm lâm sàng bệnh viêm màng não mủ thông qua cơchế sinh lý bệnh.5. Trình bày được các xét nghiệm chẩn đoán bệnh viêm màng não mủ6. Kể được nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh trong điều trị bệnh viêm màng não mủ.7. Nêu được phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm.Kỹ năng:8. Vận dụng đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và xét nghiệm để chẩn đoán một trường hợpviêm màng não mủ.9. Vận dụng được lưu đồ tiếp cận xử trí một trường hợp viêm màng não mủ.10. Tư vấn được cách dự phòng bệnh viêm màng não mủ do Streptococcus suis

VIÊM MÀNG NÃO MỦ TS.BS Hồ Đặng Trung Nghĩa MỤC TIÊU Kiến thức: Định nghĩa bệnh viêm màng não mủ Kể tác nhân gây viêm màng não mủ thường gặp Việt Nam Trình bày số yếu tố nguy liên quan đến số tác nhân gây bệnh viêm màng não mủ Mơ tả giải thích đặc điểm lâm sàng bệnh viêm màng não mủ thông qua chế sinh lý bệnh Trình bày xét nghiệm chẩn đoán bệnh viêm màng não mủ Kể nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh điều trị bệnh viêm màng não mủ Nêu phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm Kỹ năng: Vận dụng đặc điểm dịch tễ, lâm sàng xét nghiệm để chẩn đoán trường hợp viêm màng não mủ Vận dụng lưu đồ tiếp cận xử trí trường hợp viêm màng não mủ 10 Tư vấn cách dự phòng bệnh viêm màng não mủ Streptococcus suis Thái độ: 11 Hình thành ý thức ảnh hưởng bệnh viêm màng não mủ sức khỏe người dân nguy mắc bệnh viêm màng não mủ Streptococcus suis 12 Tích cực chủ động chẩn đốn, điều trị phòng chống bệnh viêm màng não mủ ĐẠI CƯƠNG: 1.1 Định nghĩa: - Viêm màng não (VMN) hay gọi tình trạng viêm màng não, xác định tình trạng gia tăng bất thường số lượng bạch cầu dịch não tủy - Viêm màng não cấp bệnh cảnh viêm màng não diễn tiến nhanh vòng vài đến vài ngày - Viêm màng não mủ bệnh cảnh viêm màng não cấp, khởi đầu với tình trạng nhiễm trùng sinh mủ cấp tính màng não: màng nuôi, màng nhện khoang nhện Đây rối loạn phức tạp đưa đến tổn thương hệ thần kinh trung ương phần vi sinh vật gây bệnh phần đáp ứng viêm ký chủ Phản ứng viêm xảy màng não, khoang nhện, nhu mơ não mạch máu não góp phần đưa đến tổn thương thần kinh Bệnh cảnh cấp cứu thần kinh cần nhận biết điều trị nhằm giảm tỷ lệ tử vong di chứng thần kinh 1.2 Lịch sử: Hội chứng viêm màng não ghi nhận từ nhiều kỉ trước Hipocrates (460-370 trước CN) nhận tầm quan trọng biến chứng nội sọ nhiễm trùng tai mô tả biểu lâm sàng viêm màng não Tuy nhiên, hội chứng viêm màng não gây dịch có kèm ban xuất huyết ghi nhận từ năm 1805 Gaspard Viesseux (1746-1814) viết đợt dịch bệnh “sốt có ban xuất huyết ác tính” (“malignant purpuric fever”) xung quanh Geneva, Thụy Sỹ Đây mô tả lâm sàng nhiễm trùng huyết não mô cầu kèm viêm màng não Đặc điểm bệnh học đặc trưng tình trạng phản ứng viêm khoang nhện mô tả báo cáo tử thiết vào năm sau Vi khuẩn não mơ cầu phân lập lần từ dịch não tủy bệnh nhân viêm màng não vào năm 1887 Anton Weichselbaum Vienna, Áo Ban đầu vi khuẩn đặt tên Diplococcus intracellularis meningitidis (sau có danh pháp Neisseria meningitidis) Sau đó, hai tác nhân gây viêm màng não mủ lại Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae phân lập mô tả hai thập kỷ cuối kỷ XIX Heinrich Irenaeus Quincke (1842-1922) người đưa phương pháp chọc dò thắt lưng để khảo sát dịch não tủy vào năm 1891 Các biến đổi dịch não tủy liên quan đến viêm màng não tăng bạch cầu, tăng đạm giảm đường ghi nhận vào năm cuối kỷ XIX – đầu kỷ XX Simon Flexner (1863-1946) sử dụng huyết điều trị viêm màng não Năm 1913, ông tiêm kênh tủy tiêm tĩnh mạch huyết kháng não mô cầu từ ngựa giúp giảm tỷ lệ tử vong viêm màng não não mô cầu từ 80% xuống 30% Sau đó, Hattie Alexander số tác giả khác sử dụng liệu pháp huyết điều trị viêm màng não H influenzae Bước vào kỷ nguyên điều trị kháng sinh, Francis F Schwentker cộng điều trị thành công viêm màng não não mô cầu sulfanilamide tiêm da tiêm kênh tủy vào năm 1937 Việc tìm penicillin kháng sinh khác streptomycin, chloramphenicol… dẫn đến thời đại kháng sinh đại Người ta hy vọng nhiễm trùng nghiêm trọng “giải quyết” nhanh chóng Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong viêm màng não mủ tác nhân thường gặp không thay đổi nhiều vòng thập kỷ qua có nhiều kháng sinh phương tiện chẩn đoán đời DỊCH TỄ HỌC: Viêm màng não mủ bệnh nhiễm trùng quan trọng giới Tần suất mắc bệnh ước tính vào khoảng 5-10 ca/100.000 dân/năm Tại Anh nước Tây Âu, tần suất vào khoảng 1-2 ca/100.000 dân/năm Tuy nhiên, bệnh phổ biến quốc gia phát triển Chẳng hạn, vành đai viêm màng não châu Phi (trải dài từ Ethiopia phía đơng đến Senegal phía tây) có đợt bùng phát dịch viêm màng não 8-12 năm với tần suất mắc bệnh 500-1000 ca/100.000 dân/năm 2.1 Tác nhân gây bệnh: Vi khuẩn gây viêm màng não mủ thay đổi tùy theo: tuổi, bệnh nền, yếu tố nguy (xem bảng 1) Việc triển khai tiêm ngừa tác nhân gây viêm màng não như: H influenzae type b (Hib), S pneumoniae N meningitidis vào chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia làm thay đổi nguyên viêm màng não mủ quốc gia Chẳng hạn, viêm màng não Hib Hoa Kỳ giảm từ 2,9 ca/100.000 dân vào năm 1986 xuống 0.2 ca/100.000 dân vào năm 1995 sau triển khai tiêm chủng Hib cho trẻ em Ngoài ra, nguyên gây bệnh thay đổi tùy theo vùng địa lý Chẳng hạn, nguyên gây VMN mủ người lớn thay đổi tùy theo quốc gia Ở nước Tây Âu Bắc Mỹ, S pneumoniae tác nhân thường gặp nhất, S suis lại nguyên nhân chủ yếu gây viêm màng não mủ người lớn (chiếm 40-60%) Việt Nam miền Bắc Thái Lan Báo cáo hàng loạt ca bệnh Việt Nam ghi nhận 151 trường hợp VMNM S suis 10 năm (1996-2005) Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Tp Hồ Chí Minh Điểm bật báo cáo S suis xác định nguyên nhân phổ biến gây viêm màng não mủ người lớn, chiếm 34% (151/450) Sau đó, báo cáo khác từ Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương Hà Nội xác nhận lại nhận định với 50/57 (88%) trường hợp VMNM xác định tác nhân S suis S pneumoniae phân lập bệnh nhân Để khẳng định tác nhân nguyên nhân phổ biến gây viêm màng não tỉnh thành khác, nghiên cứu giám sát tiền cứu 12 tỉnh thành phía Nam (Đồng Tháp, An Giang, Kiên Giang, Cà Mau, Bạc Liêu, Sóc Trăng, Cần Thơ, Trà Vinh), miền Đơng Nam Bộ (Bình Phước), miền Trung (Khánh Hòa, Thừa Thiên – Huế) Tây Nguyên (Đắk Lắk) tiến hành năm từ 08/2007 đến 04/2010 Nghiên cứu ghi nhận 1645 bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (TKTW) từ tháng tuổi trở lên (bao gồm 774 người lớn 871 trẻ em) xác định 149/302 (49%) trường hợp viêm màng não mủ người lớn S suis serotype phương pháp nuôi cấy kỹ thuật Real-time PCR Bệnh ghi nhận hầu hết tỉnh thành giám sát không ghi nhận trẻ em (xem Bảng 2) Qua liệu trên, S suis thật nguyên nhân gây VMN mủ thường gặp người lớn Việt Nam Bảng Mối liên hệ vi khuẩn gây bệnh thường gặp yếu tố thuận lợi cho VMN mủ Yếu tố thuận lợi Vi khuẩn gây bệnh thường gặp Tuổi - < tháng - 1-3 tháng - tháng -15 tuổi - 16-50 tuổi - >50 tuổi Tình trạng suy giảm miễn dịch Streptococcus agalactiae; Escherichia coli; Listeria monocytogens Streptococcus agalactiae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae type b; Streptococcus pneumoniae; Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae type b; Streptococcus pneumoniae; Neisseria meningitidis Streptococcus suis (*); Streptococcus pneumoniae; Neisseria meningitidis Streptococcus suis (*); Streptococcus pneumoniae; Neisseria meningitidis; Listeria monocytogens; trực trùng Gram âm hiếu khí Streptococcus pneumoniae; Neisseria meningitidis; Listeria monocytogens; trực trùng Gram âm hiếu khí (bao gồm Pseudomonas aerigunosa) Trực trùng Gram âm đường ruột Nhiễm giun lươn lan tỏa/ Hội chứng siêu nhiễm trùng (hyperinfection syndrome) Nứt/vỡ sàn sọ (dò dịch não tủy) Streptococcus pneumoniae; Haemophilus influenzae; Streptococcus tiêu huyết β Chấn thương đầu hở; hậu phẫu Staphylococcus aureus; Staphylococcus coagulase âm (Staphylococcus epidermidis); ngoại thần kinh trực trùng Gram âm hiếu khí (bao gồm Pseudomonas aerigunosa) Viêm nội tâm mạc biến chứng Staphylococcus aureus; viridans streptococci; Streptococcus bovis; nhóm HACEK lấp mạch não enterococci (*) S suis tác nhân gây viêm màng não mủ thường gặp người lớn Việt nam Thái Lan (Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious diseases, 8th Ed., 2015 (có hiệu chỉnh)) Bảng Tác nhân gây bệnh viêm màng não mủ khu vực phía Nam Việt Nam(1) Người lớn (n=302) 147 (49) Trẻ em (n=150) (0) 35 (12) 37 (25) (0) 39 (26) Neisseria meningitidis (2) (1,32) (4) Streptococcus spp (0,66) (0) Staphylococcus spp (0.33) (2.00) Escherichia coli (0.66) (1.33) Acinetobacter spp (0.33) (0.67) Klebsiella pneumoniae (1.66) (0.67) Enterococcus spp (0.33) (0) (0) (1.33) 104 (34) 59 (39) Tác nhân gây bệnh, n (%) Streptococcus suis serotype (2) Streptococcus pneumoniae (2) Haemophilus influenzae type b (2) Salmonella spp Không xác định tác nhân (1) (2) Từ Thừa Thiên - Huế đến Cà Mau Được xác định phương pháp real-time PCR và/hoặc nuôi cấy 2.2 Yếu tố nguy mắc bệnh: Yếu tố nguy mắc viêm màng não số vi khuẩn gây bệnh thường gặp (xem bảng 3) Bảng Yếu tố nguy mắc bệnh viêm màng não mủ Vi khuẩn/Thể bệnh Streptococcus suis Streptococcus pneumoniae Yếu tố nguy - Nghề nghiệp tiếp xúc với heo thịt heo - Tiếp xúc thịt heo, nội tạng, máu heo mà tay có vết đứt - Ăn số ăn “sống” “tái” chế biến từ thịt, nội tạng, máu heo tiết canh, lòng heo, dồi trường… - Dò dịch não tủy - Vỡ xương sàng - Cắt lách - Bệnh hồng cầu hình liềm - Cấy ốc tai - Viêm tai, viêm xoang - Suy giảm miễn dịch - Tiểu đường - Hội chứng thận hư - Thiếu hụt bổ thể (C3 C5 đến C9) Neisseria meningitidis properdin - Cắt lách - Tân sinh viên, tân binh (mới vô ký túc xá) - Đang đợt bùng phát dịch - Cắt lách Haemophilus influenzae type b - Bệnh hồng cầu hình liềm - Suy giảm miễn dịch - Viêm tai, viêm xoang - Tuổi: 50 tuổi Listeria monocytogens - Suy giảm miễn dịch bị ức chế miễn dịch - Phụ nữ có thai - Tiểu đường - Bệnh lý gan mạn - Bệnh lý ác tính - Bất thường giải phẫu: chấn thương sọ Viêm màng não mủ tái phát não cũ, vỡ sàn sọ, dò dịch não tủy, dị tật (Recurrent bacterial meningitis) bẩm sinh thoát vị màng não tủy (meningomyelocele)… - Các bất thường miễn dịch bẩm sinh mắc phải (cắt lách, thiếu hụt bổ thể…) - Ổ nhiễm trùng cạnh màng não (Nguồn: Tan Y.C., Gill A.K., Kim K.S Treatment strategies for central nervous system infections: an update Expert Opin Pharmacother (2014) 16(1)) SINH BỆNH VÀ SINH LÝ BỆNH Não không vị trí vơ khuẩn mà nơi bảo vệ chống lại nhiễm trùng số hàng rào đặc biệt hộp sọ hàng rào máu-não Quá trình hình thành viêm màng não mủ diễn tiến qua pha liên quan với (xem hình 1): (1) Hiện tượng “thường trú” vi khuẩn q trình xâm nhập ký chủ sau nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (2) Vi khuẩn nhân lên gây phản ứng viêm khoang nhện não thất (3) Phản ứng viêm tiến triển kèm thay đổi sinh lý bệnh liên quan (4) Tổn thương hệ thần kinh trung ương 3.1 Vi khuẩn xâm nhập ký chủ xuyên qua hàng rào máu não: Trước gây bệnh xâm lấn, vi khuẩn gây viêm màng não phải “thường trú” thành công ký chủ Để “thường trú” thành công niêm mạc, vi khuẩn phải lẩn tránh chế đề kháng niêm mạc ký chủ, cạnh tranh thành công với vi sinh vật khác gắn vào lớp biểu mô niêm mạc Ba loại vi khuẩn thường gây viêm màng não mủ người S pneumoniae, H influenzae type b N meningitidis, thường trú vùng hầu họng lây truyền người với người qua đường hô hấp Tuy nhiên, số vi khuẩn khác liên cầu nhóm B (Streptococcus agalactiae), E coli Listeria monocytogens “thường trú” vùng tiêu hóa lan truyền qua đường miệng, âm đạo đường phân-miệng Để xâm nhập vào máu, vi khuẩn xuyên qua lớp biểu mô niêm mạc cách xuyên qua tế bào xuyên qua khoảng gian bào tùy theo tác nhân gây bệnh Đối với viêm màng não mủ trực trùng Gram âm đường ruột hội chứng nhiễm giun lươn lan tỏa, vi khuẩn xâm nhập từ đường tiêu hóa vào máu, xuyên qua hàng rào máu-não nhờ ấu trùng giun lươn mang theo (khi di chuyển) Riêng Streptococcus suis, tác nhân chủ yếu gây viêm màng não người lớn Việt Nam, lây truyền từ động vật (heo…) sang người qua vết đứt da có nhiều khả vi khuẩn “thường trú” niêm mạc đường tiêu hóa xâm nhập để gây bệnh Ngay xâm nhập vào máu, vi khuẩn gây viêm màng não bị công hệ thống đề kháng miễn dịch ký chủ Để tồn máu, vi khuẩn phải vượt qua hệ thống đề kháng thể như: opsonin hóa qua trung gian kháng thể, hệ thống bổ thể hoạt hóa, hoạt động thực bào bạch cầu đa nhân trung tính đại thực bào Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng loại bỏ vi khuẩn gây bệnh Các bệnh nhân bị suy giảm hoạt hóa bổ thể (bệnh hồng cầu hình liềm, chức lách cắt lách, đa kiểu hình thành phần bổ thể…) dễ bị nhiễm trùng xâm lấn S pneumoniae Các bệnh nhân bị thiếu hụt bổ thể dễ bị nhiễm trùng xâm lấn N meningitidis Mặc dù thực bào bước ban đầu quan trọng để loại bỏ Listeria monocytogens khả tồn nội bào đại thực bào vi khuẩn cho phép di chuyển đến quan đích, nhờ lẩn tránh chế miễn dịch bẩm sinh Các chế đề kháng phức tạp vi khuẩn hệ miễn dịch cần bảo vệ vài vi khuẩn sống sót để sau xâm nhập vào khoang nhện gây viêm màng não Vi khuẩn xâm nhập vào khoang nhện qua số đường sau: o Từ máu xuyên qua hàng rào máu-não máu-dịch não tủy theo cách sau:  Xuyên bào  Xuyên qua khoảng gian bào  Chui vào bên bạch cầu bạch cầu xuyên mạch vào khoang nhện (cơ chế “ngựa thành Troy”) o Lan trực tiếp từ nơi “thường trú” vùng mũi họng lên khoang nhện qua vị trí bị khiếm khuyết cấu trúc xương sọ màng não chấn thương, phẫu thuật thần kinh bẩm sinh (VD: viêm màng não mủ địa chấn thương sọ não cũ gây vỡ mảnh sàng dò dịch não tủy) Hình Bệnh sinh sinh lý bệnh viêm màng não mủ (Nguồn: Infections of the Central Nervous System, 4th Ed., 2014) o Do ấu trùng giun lươn mang lên hệ thần kinh trung ương (VD: viêm màng não mủ trực trùng Gram âm đường ruột bệnh nhân nhiễm giun lươn lan tỏa) o Xâm nhập trực tiếp từ ổ nhiễm trùng cạnh màng não viêm tai giữa, viêm xương chũm viêm xoang o Trong trường hợp viêm nội tâm mạc biến chứng lấp mạch não, vi khuẩn nằm nốt sùi gây nhồi máu não gây áp xe não ± viêm màng não o Vi khuẩn đơi vận chuyển ngược dòng dây thần kinh ngoại biên để xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (như 3.2 Vi khuẩn tăng sinh gây phản ứng viêm khoang nhện não thất: Trong điều kiện bình thường (khơng có phản ứng viêm), hàng rào máunão ngăn cản phần lớn yếu tố miễn dịch ký chủ bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào huyết tương, thành phần bổ thể globulin miễn dịch (immunoglobulins) Các chế đề kháng ký chủ khoang nhện bị giới hạn trầm trọng Tình trạng thiếu hụt tượng opsonin hóa dịch não tủy nồng độ immunoglobin đặc hiệu với vỏ vi khuẩn thành phần bổ thể thấp kết hợp với nghèo nàn đại thực bào thường trú dịch não tủy Tình trạng hỗ trợ cho tồn vi khuẩn, chúng xâm nhập vào dịch não tủy Vi khuẩn tăng sinh dịch não tủy cách hữu hiệu canh cấy phòng xét nghiệm vi sinh đạt đến nồng độ 109 cfu/ml Vi khuẩn lan tràn khắp bề mặt não tủy sống lan rộng vào khoảng Virchow-Robins dọc theo mạch máu xuyên Hiện tượng nhân lên tự ly giải vi khuẩn dịch não tủy dẫn đến việc phóng thích thành phần vi khuẩn peptidoglycan, mảnh vách vi khuẩn lipopolysaccharide Các thành phần kích hoạt đáp ứng viêm khoang nhện cách thúc đẩy việc sản xuất phóng thích cytokines chemokines gây viêm Sự nhân lên vi khuẩn khoang nhện khởi phát trình đáp ứng miễn dịch phức tạp Nhiều tế bào hệ thần kinh trung ương (tế bào hình (astrocytes), tế bào thần kinh đệm (microglia), tế bào nội mô, đại thực bào thường trú…) sản xuất cytokines phân tử tiền viêm khác đáp ứng lại kích thích vi khuẩn Yếu tố hoại tử mơ – alpha (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) interleukin – (IL-6) đóng vai trò cytokines đáp ứng sớm Chúng hiệp đồng kích hoạt dòng thác hóa chất trung gian gây viêm bao gồm interleukin khác, chất hóa ứng động (chemokines), yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), prostaglandins, matrix metalloproteinases (MMPs), nitric oxide (NO), gốc tự oxy phản ứng (reactive oxygen radicals) Đáp ứng với cytokines, chemokines kích thích hóa ứng động khác, bạch cầu đa nhân trung tính mạch, xâm nhập tích tụ dịch não tủy Hiện tượng biểu đặc trưng viêm màng não mủ góp phần vào tác động có hại biểu viêm não 3.3 Các thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến phản ứng viêm: Hàng rào máu-não máu-dịch não tủy bị phá vỡ: Hiện tượng gia tăng tính thấm hàng rào máu-não bệnh cảnh viêm màng não mủ chủ yếu rò rỉ gian bào Việc sửa đổi actin xương tế bào, tái tổ chức lại khớp nối chặc, thối hóa enzyme khớp nối chặc thành phần màng đưa đến tình trạng tăng tính thấm Các thay đổi nhiều nguyên nhân: o Tổn thương trực tiếp tế bào nội mô tác nhân nhiễm trùng o Do hóa chất trung gian q trình viêm gây o Tương tác tế bào viêm hàng rào não Ngoài hàng rào máu-não gia tăng tính thấm gia tăng tượng ẩm bào tế bào nội mô Lưu lượng máu não giảm: giai đoạn sớm bệnh lưu lượng máu tăng bệnh tiến triển lưu lượng máu não giảm Lưu lượng máu não giảm do: o Co thắt mạch máu: động mạch lớn, nhỏ tiểu động mạch bị hẹp o Mất chế tự điều hòa dòng máu não o Tăng áp lực nội sọ o Tụt huyết áp hệ thống Ngoài việc giảm tưới máu não toàn thể, tượng viêm động mạch lớn nhỏ ngang qua khoang nhện bị viêm, gây giảm tưới máu khu trú Dạng viêm mạch máu cho ngun nhân tình trạng tổn thương thiếu máu não đến di chứng thần kinh vĩnh viễn Phù não: phù nguyên nhân mạch máu, phù độc tế bào phù mô kẽ Đây biểu ảnh hưởng não đặc trưng viêm màng não o Phù não nguyên nhân mạch máu hậu nguyên phát tình trạng gia tăng tính thấm hàng rào máu-não Tình trạng làm thoát mạch phân tử lớn huyết vào nhu mô não Yếu tố VEGF (vascular endothelial growth factor) sản xuất tế bào viêm có vai trò gây phá vỡ hàng rào máu-não phù não liên quan mạch máu o Phù độc tế bào tình trạng gia tăng nước nội bào theo sau thay đổi màng tế bào định nội mô tế bào (kali canxi vào nội bào) Hiện tượng tiết hormone chống lợi niệu (ADH) gây phù độc tế bào gây tình trạng nhược 10  Trong q trình điều trị mà lâm sàng diễn tiến khơng thuận lợi như: sốt kéo dài, rối loạn tri giác kéo dài, xuất dấu thần kinh khu trú co giật, dịch não tủy không cải thiện cải thiện chậm Chỉ định chụp phim nhằm phát biến chứng VMN mủ như: nhồi máu não, tụ dịch/tụ mủ màng cứng, ápxe não, viêm não thất, não úng thủy (xem hình 5) o X-quang ngực thẳng: giúp phát nhiễm trùng phổi viêm phổi, lao phổi , có khả liên quan đến bệnh cảnh viêm màng não A B C D Hình Biến chứng viêm màng não mủ: áp-xe não (A); Tụ mủ màng cứng (B); Não úng thủy (C); Viêm não thất (D) 5.4 Các xét nghiệm khác giúp phân biệt VMN mủ VMN/VN virus: o Công thức máu: Bạch cầu máu thường tăng cao, bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu Tiểu cầu giảm trường hợp có nhiễm trùng huyết kèm Cơng thức máu hỗ trợ cho việc phân biệt với nguyên nhân viêm màng não khác virus (thường bạch cầu không tăng), ký sinh trùng (tăng bạch cầu toan) 18 o Lactate/DNT: Các phân tích gộp giá trị lactate DNT việc phân biệt VMN mủ VMN virus kết luận lactate DNT có giá trị phân biệt xác BC DNT, đạm DNT đường DNT Ở ngưỡng cắt 3.8 mmol/L, xét nghiệm lactate DNT có độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm giá trị tiên đoán dương 94%, 92%, 99% 82% Tuy nhiên, giá trị phân biệt Lactate DNT bị ảnh hưởng nhiều yếu tố như:  Điều trị kháng sinh trước lấy DNT (viêm màng não mủ cụt đầu) độ nhạy lactate DNT 49% (do nồng độ lactate giảm với điều trị kháng sinh)  Tình trạng co giật thiếu oxy não làm tăng nồng độ lactate DNT o CRP Procalcitonin/máu: Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân viêm màng não cấp, CRP tăng Procalcitonin/máu tăng giúp hỗ trợ chẩn đoán viêm màng não mủ Đối với bệnh nhân viêm màng não mủ có kết nhuộm Gram âm tính, xét nghiệm sinh hóa tế bào khơng giúp phân biệt VMN mủ hay virus kết CRP Procalcitonin/máu giới hạn bình thường bác sĩ theo dõi cẩn thận bệnh nhân mà khơng cần điều trị kháng sinh Ngồi ra, khuynh hướng thay đổi CRP Procalcitonin (đo nhiều lần theo trình tự thời gian) giúp phát biến chứng thất bại điều trị CHẨN ĐOÁN MỘT TRƯỜNG HỢP VIÊM MÀNG NÃO MỦ: 6.1 Chẩn đốn: o Lâm sàng:  Bệnh cảnh cấp tính (vài đến vài ngày)  Sốt  Hội chứng màng não: nhức đầu, nơn ói, dấu màng não  Một số biểu khác: rối loạn ý thức, co giật, yếu liệt, ban xuất huyết rải rác da o Dịch tễ học:  Đang sống vùng có dịch não mơ cầu tiếp xúc gần với bệnh nhân bị bệnh nhiễm trùng não mô cầu  Hành nghề giết mổ heo, buôn bán thịt heo ăn tiết canh heo o Cận lâm sàng (DNT):  Dịch não tủy đục, áp lực mở tăng  Bạch cầu DNT tăng cao, bạch cầu đa nhân chiếm ưu (>70%)  Sinh hóa: đạm tăng, đường giảm lactate DNT tăng  Vi sinh: tiêu chuẩn xác định bệnh • Nhuộm Gram có vi trùng • Cấy phân lập vi trùng • PCR dương tính • Xét nghiệm latex tìm kháng ngun vi trùng dương tính 19 6.2 Chẩn đốn phân biệt: Đứng trước bệnh nhân sốt cấp tính, có hội chứng màng não, có khơng có rối loạn ý thức, bác sĩ cần phân biệt số bệnh cảnh có triệu chứng lâm sàng tương tự: o Viêm màng não viêm não virus o Sốt rét ác tính thể não o Ổ nhiễm trùng cạnh màng não:  Tụ mủ màng cứng  Áp-xe màng cứng  Huyết khối tĩnh mạch nội sọ nhiễm trùng o Tai biến mạch máu não o Các nguyên nhân toàn thân gây rối loạn ý thức xảy bệnh nhân có sốt cấp tính (như ngộ độc, rối loạn chuyển hóa rối loạn nội tiết) ĐIỀU TRỊ Viêm màng não mủ cấp cứu nội khoa Việc điều trị chậm trễ làm gia tăng tỷ lệ tử vong để lại di chứng cho bệnh nhân Đối với viêm màng não mủ, bệnh nhân phải điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch vòng 30-60 phút sau nhập viện phòng cấp cứu Nếu bệnh nhân có số triệu chứng nghi ngờ khối chốn chỗ nội sọ tình trạng bệnh nhân khơng an tồn để chọc dò thắt lưng (xem đại cương nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương) bệnh nhân phải cấy máu điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch (xem hình 6) Điều trị viêm màng não mủ bao gồm: - Điều trị kháng sinh - Điều trị hỗ trợ với dexamethasone - Điều trị biến chứng 7.1 Điều trị kháng sinh: Viêm màng não mủ bệnh cảnh nặng, diễn tiến nhanh, để lại nhiều di chứng tỷ lệ tử vong cao không điều trị kịp thời Do cấu trúc hàng rào máu não hạn chế xâm nhập kháng sinh yếu tố miễn dịch thể, kháng sinh cần phải nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh máu để thấm qua hàng rào máu máu não (BBB) đạt nồng độ diệt khuẩn tối ưu dịch não tủy Do đó, kháng sinh điều trị VMN mủ thường dùng đường tĩnh mạch với liều cao Lựa chọn loại kháng sinh ban đầu (theo kinh nghiệm) thường dựa tuổi, địa, bệnh nền, độ nhạy cảm kháng sinh vi khuẩn nơi điều trị dược động học - dược lực học kháng sinh Sau phân lập tác nhân gây bệnh kháng sinh điều chỉnh phù hợp với kháng sinh đồ 20 - Bệnh sử < ngày Sốt Hội chứng màng não Có yếu tố: - Phù gai thị - Dấu thần kinh khu trú - Co giật xảy Có - Khơng Cấy máu Cho kháng sinh Chụp CT scan sọ não - Cấy máu Chọc dò DNT DNT điển hình VMNM1 CT scan sọ não khơng có chống định chọc DNT - Chọc DNT Dexamethasone2 Kháng sinh Hình Lưu đồ xử trí trường hợp viêm màng não mủ Ghi chú: VMNM điển hình, thỏa tiêu chuẩn sau: Nhuộm Gram xét nghiệm ngưng kết latex dương tính (vi khuẩn) DNT Đặc điểm DNT điển hình VMNM: o DNT đục o BC ≥ 1000/µl (BC đa nhân ≥ 70%) o Đạm ≥ 1g/l o Đường DNT/máu < 50% o Lactate DNT ≥ mmol/l o ± BC/máu cao (đa nhân tăng rõ) o ± Cấy máu mọc vi khuẩn Khơng sử dụng dexamethasone phụ nữ có thai; lao phổi tiến triển chẩn đoán phân biệt với lao màng não - 21 7.1.1 Nguyên tắc chọn kháng sinh:  Khả vượt qua hàng rào máu não: (xem bảng 7) • Kháng sinh nước (nhóm β-lactams, vancomycin) xâm nhập qua BBB vào dịch não tủy ngã gian bào (nơi có liên kết chặc) Các kháng sinh qua BBB tốt màng não bị viêm Do đó, cần trì liều kháng sinh cao liên tục suốt q trình điều trị • Kháng sinh kỵ nước (fluoroquinolones, rifampicin, chloramphenicol) xâm nhập qua BBB vào dịch não tủy cách xuyên bào nên kháng sinh vượt qua BBB cách dễ dàng • Một kháng sinh qua hàng rào máu não dễ dàng tan mỡ, trọng lượng phân tử thấp, mức độ gắn kết protein huyết thấp, mức độ ion hóa thấp pH sinh lý  Khả diệt khuẩn dịch não tủy: Do tình trạng “thiếu vắng” yếu tố miễn dịch nồng độ vi khuẩn cao dịch não tủy, kháng sinh ưu tiên chọn lựa kháng sinh diệt khuẩn (nhóm β-lactams, vancomycin, fluoroquinolones) Ngoài ra, pH acid DNT viêm làm giảm khả diệt khuẩn số kháng sinh, chẳng hạn nhóm aminoglycosides  Phổ kháng khuẩn độ nhạy cảm thuốc kháng sinh: Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm dựa trên: • Tác nhân gây bệnh nghi ngờ: tùy theo tuổi, địa, bệnh nền, yếu tố nguy • Độ nhạy cảm kháng sinh tác nhân gây bệnh: tùy theo sở điều trị (địa phương), nguồn nhiễm trùng mắc phải cộng đồng hay bệnh viện 22 Bảng Tỷ lệ thấm số kháng sinh qua hàng rào máu não Kháng sinh AUCCSF /AUCS Thuốc KS thường sử dụng Bình thường Màng não viêm 0.02 0.2 Penicillin G, Amoxicillin 0.007-0.1 0.15 Ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime, cefepime 0.2 0.3 Meropenem Fluoroquinolones 0.3-0.7 0.7-0.9 Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin Chloramphenicol 0.6-0.7 0.6-0.7 Chloramphenicol - 0.87 0.22 - Penicillins Cephalosporins Carbapenems Metronidazole Rifampin Vancomycin 0.18/0.14 Ghi chú: CSF: dịch não tủy; S: serum 0.30 Ampicillin, Metronidazole Rifampin Vancomycin (Nguồn: Nau R., Sorgel F., Eiffert H Penetration of Drugs through the BloodCerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of Central Nervous System Infections Clinical Microbiolgy Reviews 23(4): 858-883) 7.1.2 Điều trị kháng sinh theo “kinh nghiệm”: Vào thời điểm nhập viện, việc chọn kháng sinh tùy thuộc vào tác nhân gây bệnh thường gặp tùy theo tuổi bệnh nhân, địa, bệnh (tức dựa “kinh nghiệm” bác sĩ) vào thời điểm chưa có kết định danhvà kháng sinh đồ tác nhân gây bệnh (xem bảng 8) 23 Bảng Điều trị kháng sinh theo “kinh nghiệm” Yếu tố thuận lợi Vi khuẩn gây bệnh thường gặp Tuổi - < tháng - 1-23 tháng Ampicillin + Cefotaxime; Ampicillin + Aminoglycosides Vancomycin(1) + Cephalosporine hệ - 2-50 tuổi Vancomycin(1) + Cephalosporine hệ Vancomycin(1) + Cephalosporine hệ + Ampicillin Tình trạng suy giảm miễn Vancomycin + Ampicillin + Cefepime Meropenem dịch Meropenem Nhiễm giun lươn lan tỏa/ Hội chứng siêu nhiễm trùng (hyperinfection syndrome) Nứt/vỡ sàn sọ (dò dịch não Vancomycin + Cephalosporine hệ tủy) Chấn thương đầu hở; hậu Vancomycin + Ceftazidime Cefepime Meropenem phẫu ngoại thần kinh Viêm nội tâm mạc biến chứng Vancomycin + Cephalosporine hệ lấp mạch não Ghi chú: 1Thêm Vancomycin nghi ngờ viêm màng não tác nhân Streptococcus pneumoniae giảm nhạy cảm với Ceftriaxone - >50 tuổi (Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious diseases, 8th Ed., 2015 (có hiệu chỉnh)) Lưu ý: Cho đến thời điểm tại, Streptococcus suis hoàn toàn nhạy cảm với kháng sinh thường dùng điều trị viêm màng não mủ: Penicillin, Ampicillin, Ceftriaxone Vancomycin Tuy nhiên, Streptococcus pneumoniae phân lập Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới bắt đầu giảm nhạy cảm với Ceftriaxone kể từ năm 2016 Do đó, phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm thêm Vancomycin vào Ceftriaxone bệnh nhân nghi ngờ mắc tác nhân (dò dịch não tủy bẩm sinh sau chấn thương sọ não, cắt lách, viêm tai xương chũm, viêm xoang ) Liều Vancomycin ban đầu 60mg/kg/ngày chia 3-4 lần hiệu chỉnh liều để trì nồng độ đáy Vancomycin đạt 15-20 µg/ml 24 7.1.3 Điều trị kháng sinh theo tác nhân gây bệnh: Sau cấy định danh có kết kháng sinh đồ, liệu pháp kháng sinh hiệu chỉnh phù hợp với kháng sinh đồ (xem bảng 9) Bảng Điều trị kháng sinh theo tác nhân gây bệnh Tác nhân gây bệnh Haemophilus influenzae - β-lactamase âm tính - β-lactamase dương tính Neisseria meningitidis - Penicillin MIC < 0.1µg/ml - Penicillin MIC 0.1-1.0µg/ml Streptococcus pneumoniae - Penicillin MIC ≤ 0.06µg/ml Kháng sinh lựa chọn Kháng sinh thay Ampicillin Ceftriaxone/Cefotaxime/ Cefepime/Chloramphenicol/ Aztreonam/ Fluoroquinolones Cefepime/Chloramphenicol/ Aztreonam/ Fluoroquinolones Ceftriaxone/ Cefotaxime Penicillin G/ Ceftriaxone/Cefotaxime/ Ampicillin Chloramphenicol Ceftriaxone/Cefotaxime Chloramphenicol/ Fluoroquinolone/ Meropenem Penicillin G/ Ampicillin - Penicillin MIC ≥ 0.12µg/ml + Ceftriaxone MIC < 1.0µg/ml Ceftriaxone/ Cefotaxime + Ceftriaxone MIC ≥ 1.0µg/ml Vancomycin + Ceftriaxone/ Cefotaxime Enterobacteriaceae Listeria monocytogenes Streptococcus agalactiae Ceftriaxone/ Cefotaxime Ampicillin/ Penincillin G Ampicillin± Aminoglycosides Ceftriaxone/Cefotaxime/ Chloramphenicol Meropenem/ Cefepime - Vancomycin + Moxifloxacin - Rifampicin + Ceftriaxone/Cefotaxime - Linezolid Aztreonam/ Fluoroquinolones/ Meropenem Trimethoprimsulfamethoxazole Ceftriaxone/Cefotaxime/ Vancomycin Staphylococcus aureus - Nhạy Methicillin Oxacillin - Kháng Methicillin Vancomycin Vancomycin/Linezolid/ Daptomycin Trimethoprimsulfamethoxazole/Linezolid/ Daptomycin Staphylococcus epidermidis Vancomycin Linezolid (Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious diseases, 8th Ed., 2015 (có hiệu chỉnh)) 25 7.4.1 Đánh giá đáp ứng điều trị thời gian điều trị kháng sinh: Đánh giá đáp ứng điều trị viêm màng não mủ dựa vào nhiều yếu tố: o Lâm sàng: Giảm sốt, cải thiện tri giác, bớt nhức đầu, giảm cứng cổ o Cận lâm sàng:  Cải thiện dịch não tủy: tế bào giảm, chuyển sang bạch cầu đơn nhân chiếm ưu thế, đạm giảm, đường tăng lên, lactate DNT giảm, cấy dịch não tủy âm tính Theo kinh nghiệm, lactate DNT sau 48 điều trị giảm từ 50% trở lên (so với Lactate DNT lúc nhập viện) bệnh nhân có đáp ứng điều trị tốt  Bạch cầu máu giảm  CRP Procalcitonin giảm Thời gian điều trị kháng sinh thay đổi tùy theo đáp ứng điều trị bệnh nhân Các chuyên gia thống thời gian điều trị kháng sinh cho số tác nhân gây bệnh sau: o Haemophilus influenzae type b ngày o Neisseria meningitidis ngày o Streptococcus suis 10-14 ngày o Streptococcus pneumoniae 10-14 ngày o Streptococcus agalactiae 14-21 ngày o Trực trùng Gram âm đường ruột 21 ngày o Listeria monocytogenes ≥ 21 ngày 7.2 Điều trị hỗ trợ viêm màng não mủ Dexamethasone: 7.2.1 Cơ sở khoa học điều trị Dexamethasone: Khi vi khuẩn tăng sinh ly giải khoang nhện kích hoạt đáp ứng viêm thể Đáp ứng viêm nhiễm trùng đưa đến nhiều rối loạn hệ thần kinh trung ương như: phá vỡ hàng rào máu - não hàng rào máu - dịch não tủy; gây phù não; gây giảm lưu lượng máu não hậu dẫn đến tổn hại cấu trúc não Do đó, song song với điều trị kháng sinh để tiêu diệt tác nhân gây bệnh, việc sử dụng thuốc ức chế phản ứng viêm nhiễm trùng khoang nhện giúp cải thiện tiên lượng bệnh nhân viêm màng não mủ Dựa phân tích gộp 25 thử nghiệm lâm sàng (22/25 nghiên cứu sử dụng Dexamethasone) bao gồm 4121 bệnh nhân viêm màng não mủ (cả người lớn trẻ em) đăng thư viện Cochrane vào tháng 09/2015, điều trị Dexamethasone không làm giảm tỷ lệ tử vong viêm màng não (17.8% so với 19.9%) giúp giảm tỷ lệ bệnh nhân bị ảnh hưởng thính lực (13.8% so với 19.0%) giảm di chứng thần kinh (17.9% so với 21.6%) Xét riêng tác nhân Dexamethasone giúp giảm tử vong VMN mủ Streptococcus pneumoniae (29.9% so với 36.0%) Thuốc giúp giảm di chứng điếc trẻ em bị VMN H influenzae type b (4% so với 12%) giảm di chứng điếc người lớn Việt Nam bị VMN mủ S suis (12.3% so với 37.7%) Dexamethasone không 26 làm gia tăng thêm tác dụng phụ xuất huyết tiêu hóa, Herpes mơi hay Zona khơng làm giảm hiệu điều trị kháng sinh Không có khác biệt ảnh hưởng lên tử vong, di chứng điếc di chứng thần kinh khác nhóm Dexamethasone chích trước liều kháng sinh nhóm chích thuốc sau liều kháng sinh Theo số tác giả, Dexamethasone thường lựa chọn điều trị viêm màng não thuốc có khả xâm nhập tốt vào dịch não tủy 7.2.2 Liều lượng cách dùng: Theo nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng điều trị hỗ trợ Dexamethasone viêm màng não mủ người lớn Việt Nam, Dexamethasone điều trị ngày, chích tĩnh mạch 15 phút trước tiêm/truyền kháng sinh với liều 0.8mg/kg/ngày chia lần Lưu ý: (1) Không sử dụng Dexamethasone trường hợp sau: phụ nữ có thai, lao phổi tiến triển bệnh nhân chẩn đoán phân biệt với lao màng não (2) Theo dõi kiểm sốt trì đường huyết