Tỉ lệ và yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu sơ sinh tại bệnh viện sản nhi bắc ninh

Nghiên cứu của Sartaj A Bhat và cộng sự 2015 đánh giá tỉ lệ giảm tiểu cầu và thay đổi các thông số tiểu cầu trong huyết thanh trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết tại một đơn vị hồi sức tích

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học: PGS-TS PHẠM TRUNG KIÊN

THÁI NGUYÊN – 2018

Tôi là Phạm Thị Thanh Hương học viên lớp chuyên khoa II Nhi -

khóa 10, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

dẫn của PGS-TS Phạm Trung Kiên

2 Số liệu của công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào

khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi

nghiên cứu cho phép lấy số liệu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Thái Nguyên, tháng 12 năm 2018

Tác giả luận văn

Phạm Thị Thanh Hương

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được sự dạy bảo tận tình của các thầy cô, sự giúp đỡ của các bạn đồng nghiệp, sự động viên to lớn của gia đình và người thân

Trước tiên, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy - Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo, Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Ban Giám đốc Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Trung Kiên, người thầy tận tâm đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu, từ khi bắt đầu thực hiện đến khi luận văn được hoàn thành

Tôi vô cùng cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Nhi, cùng toàn thể giảng viên trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tận tình truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu và giúp đỡ tôi hoàn thành nhiệm vụ học tập của mình

Sau cùng, tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã động viên, khuyến khích và giúp đỡ tôi trong những tháng ngày học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá học này

Một lần nữa xin được trân trọng cảm ơn!

Tác giả

Phạm Thị Thanh Hương

AGA : Appropriate for Gestational Age

Phù hợp so với tuổi thai CDKD : Chuyển dạ kéo dài

ĐTĐ : Đái tháo đường

GTC : Giảm tiểu cầu

G/L : Giga/ Lít

ITP : Idopathic Thrombocytopenic Purpura

Giảm tiểu cầu vô căn OVS : Ối vỡ sớm

SGA : Small for Gestational Age

Nhỏ hơn so với tuổi thai VRHT : Viêm ruột hoại tử

SHH : Suy hô hấp

TC : Tiểu cầu

ĐĂT VẤN ĐỀ 1

1.1.1 Định nghĩa của giảm tiểu cầu sơ sinh 3 1.1.2 Quá trình sản sinh tiểu cầu ở trẻ sơ sinh 3

1.2 Nghiên cứu về tỉ lệ giảm tiểu cầu 6 1.2.1 Tỉ lệ giảm tiểu cầu trên thế giới 7 1.2.2 Nghiên cứu về tỉ lệ giảm tiểu cầu ở Việt Nam 10 1.3 Các yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu 11

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu 14 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.2.5 Phương pháp thu thập và đánh giá số liệu 28 2.2.6 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 32

2.3 Đạo đức nghiên cứu 34

3.2 Một số yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh 38

4.2 Một số yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh 52

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 24 Bảng 2.2 Đánh giá mức độ suy hô hấp theo chỉ số Apgar 30 Bảng 3.1 Mức độ giảm tiểu cầu theo tuổi thai 35 Bảng 3.2 Tỉ lệ giảm tiểu cầu phân bố theo giới 36 Bảng 3.3 Tỉ lệ giảm tiểu cầu phân bố theo tuổi thai 36 Bảng 3.4 Tỉ lệ giảm tiểu cầu phân bố theo cân nặng lúc sinh 37 Bảng 3.5 Liên quan giữa tuổi thai và giảm tiểu cầu 38 Bảng 3.6 Liên quan giữa cân nặng lúc sinh và giảm tiểu cầu 38 Bảng 3.7 Liên quan giữa giới tính và giảm tiểu cầu 39 Bảng 3.8 Liên quan giữa nhiễm khuẩn và giảm tiểu cầu 39 Bảng 3.9 Liên quan giữa viêm ruột hoại tử và giảm tiểu cầu 40 Bảng 3.10 Liên quan giữa ngạt và giảm tiểu cầu 40 Bảng 3.11 Liên quan giữa chậm phát triển trong tử cung và giảm tiểu cầu 41 Bảng 3.12 Liên quan giữa chuyển dạ kéo dài và giảm tiểu cầu 41 Bảng 3.13 Liên quan giữa ối vỡ sớm và giảm tiểu cầu 42 Bảng 3.14 Liên quan giữa mẹ tăng huyết áp và giảm tiểu cầu 43 Bảng 3.15 Liên quan giữa mẹ đái tháo đường và giảm tiểu cầu 43 Bảng 3.16 Liên quan giữa mẹ giảm tiểu cầu miễn dịch và giảm tiểu cầu 44 Bảng 4.1 Tỉ lệ giảm tiểu cầu theo các nghiên cứu 45 Bảng 4.2 Thời gian khởi phát giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh theo các

nghiên cứu

51

Biểu đồ 2.1 Cân nặng theo tuổi thai của Việt Nam 30 Biểu đồ 3.1 Thời gian khởi phát giảm tiểu cầu 37 Biểu đồ 3.2 Một số bệnh lý của mẹ gây giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Giảm tiểu cầu (GTC) là một bệnh lý thường gặp của trẻ sơ sinh, đặc biệt

là trẻ sơ sinh bệnh lý Tần suất GTC gặp 1,0 – 5,0% ở trẻ sơ sinh bình thường,

tỉ lệ này cao hơn ở trẻ sơ sinh non tháng hoặc mắc một số các bệnh lý trong thời kỳ sơ sinh Giảm tiểu cầu có thể gây xuất huyết dưới da, nội tạng và gây những hậu quả nặng nề và nguy hiểm cho trẻ như xuất huyết nội sọ có thể để lại di chứng thần kinh cho sau này Theo nghiên cứu của Sharangouda Patil và cộng sự (2014) nghiên cứu 550 trẻ sơ sinh nhập viện, tỉ lệ GTC ở trẻ sơ sinh

là 25,45% (140/550) Trong đó, GTC nặng chiếm 8,5%, GTC trung bình (số lượng tiểu cầu từ 50 – 99 G/L) là 17,0%, đa số là trẻ thiếu tháng (45,33%), GTC khởi phát sớm (GTC xuất hiện trong vòng 72 giờ sau sinh) là 44,68%, nguyên nhân chính là nhiễm khuẩn huyết (51,3%) GTC nặng gặp chủ yếu ở nhóm GTC khởi phát muộn có ý nghĩa thống kê, triệu chứng chảy máu niêm mạc có liên quan với tiểu cầu (TC) với tỉ lệ là 65,95% ở nhóm GTC nặng [37] Theo nghiên cứu của Imene Dahmane Ayadi (2016) nghiên cứu 808 trẻ

sơ sinh của Bệnh viện Charles Nicolle trong 4 năm (2010 – 2013) cho thấy: 12,4% (100 trẻ) trẻ xuất hiện một đợt GTC, 12 trẻ có hai đợt GTC Tổng cộng có 112 trẻ GTC ở trẻ sơ sinh được nghiên cứu Trong đó, GTC khởi phát sớm

là 74,1%, GTC nặng là 41,0%, chậm phát triển trong tử cung là nguyên nhân phổ biến nhất của GTC khởi phát sớm Nhiễm khuẩn Bệnh viện là nguyên nhân chính của GTC khởi phát muộn [9]

Theo nghiên cứu của Idha Yulandari và cộng sự (2016) từ tháng 1 năm

2012 đến tháng 12 năm 2014 ở trẻ sơ sinh < 35 tuần tuổi thai cho thấy rằng: giảm tiểu cầu là yếu tố nguy cơ của xuất huyết não, tuy nhiên trong nghiên cứu này chưa chỉ ra mối quan hệ giữa giảm tiểu cầu mức độ nặng và xuất huyết não [55] Simon J Stanworth và cộng sự (2009) cho thấy 18,0% trẻ GTC mức độ nặng được ghi nhận có xuất huyết não thất [47] Theo nghiên

cứu của Aparajita Gupta và cộng sự (2011) nghiên cứu 258 trẻ sơ sinh nhập viện khoa hồi sức tích cực trong 2 năm cho thấy: có 70,5% trường hợp GTC, GTC muộn (> 72 giờ) chiếm 72%, GTC nặng chiếm 34,4% trong các trường hợp GTC Nghiên cứu này cũng chỉ ra các bệnh nhiễm trùng là yếu tố chính gây GTC ở trẻ sơ sinh (42/143) [21]

Tại các đơn vị Hồi sức tích cực tỉ lệ GTC ở trẻ sơ sinh gặp là 18 – 35% [9], đặc biệt là ở trẻ sơ sinh non tháng, tỉ lệ GTC ở sơ sinh non tháng có thể lên đến 70,0 – 90,0% [15], trong đó GTC nặng (số lượng tiểu cầu dưới 50 G/L) chiếm 5,0 – 10,0% [30] Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về GTC ở trẻ

sơ sinh cũng như xác định được một số yếu tố liên quan

Tại Việt Nam, nghiên cứu tại Khoa sơ sinh Bệnh viện Nhi Đồng I, tỉ lệ GTC là 6,4% Trong đó, GTC ở trẻ đẻ non chiếm 47,5%, GTC mức độ nặng 27,1% Nguyên nhân thường gặp nhất là do nhiễm trùng chiếm 72,9% [1] Theo nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2016 cho thấy tỉ lệ GTC

ở trẻ sơ sinh là 13,7%, GTC gặp chủ yếu ở trẻ đẻ non (69,5%) Cũng trong nghiên cứu này cho thấy rằng có rất nhiều yếu tố của con liên quan đến GTC

ở trẻ sơ sinh như trẻ đẻ non, cân nặng lúc sinh < 2500 gram, các yếu tố quan trọng khác như nhiễm trùng gặp nhiều trong nhóm khởi phát muộn và thường GTC mức độ nặng [3]

Chúng tôi thấy tỉ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ GTC trong nghiên cứu của các tác giả còn có những khác biệt Vậy tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh nơi có rất nhiều bệnh nhi sơ sinh điều trị tại đây tình trạng bệnh lý này ra sao?

Để trả lời cho câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Tỉ lệ và yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu sơ sinh tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh” với

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm

1.1.1 Định nghĩa của giảm tiểu cầu sơ sinh

Giảm tiểu cầu là một trong những rối loạn về huyết học rất phổ biến ở trẻ

sơ sinh đặc biệt ở trẻ đẻ non Số lượng TC thai trung bình đạt 150 G/L vào

cuối tháng thứ 3 của thời kỳ phôi thai và được duy trì ở mức độ này hoặc cao

hơn vào khoảng 175 – 250 G/L Trên 98,0% trẻ đủ tháng được sinh ra từ các

bà mẹ có số lượng TC bình thường trên 150 G/L lúc sinh [40]

Giảm tiểu cầu được định nghĩa là số lượng TC trong máu ngoại vi dưới

150 G/L Xảy ra chủ yếu ở trẻ đẻ non hoặc ở trẻ bị bệnh, cơ chế chủ yếu do

giảm sản xuất tiểu cầu hoặc tăng tiêu thụ tiểu cầu [5]

1.1.2 Quá trình sản sinh tiểu cầu ở trẻ sơ sinh

1.1.2.1 Một số đặc điểm của tiểu cầu

Tiểu cầu là những tế bào không nhân, được sản sinh từ mẫu TC, bắt đầu

từ gan của thai nhi, sau đó từ tủy xương ở cuối thời kỳ thai nhi Sau khi sinh,

TC được sinh ra từ mẫu TC trong tủy xương

Kích thước TC từ 1-4 µm, thể tích trung bình của TC là 7,1 fl Trên mặt

tiểu cầu có các thụ thể glycoprotein Ib, glycoprotein IIb/IIIa, trong TC có

chứa các hạt như hạt đặc (dense body), hạt alpha

Đời sống của TC là 7-10 ngày

Hai phần ba TC được phân bố trong dòng máu và một phần ba ở trong lách

Tiểu cầu có nhiều chức năng trong cầm máu, là thành phần quan trọng

trong giai đoạn cầm máu ban đầu, hình thành các nút TC Trên mặt TC có

nhiều thụ thể quan trọng cho protein kết dính, trong đó có yếu tố von

Willebrand và fibrinogen, cũng như các thụ thể làm tăng kết tụ TC như

thrombin và collagen Sau khi có vết thương ở thành mạch máu, collagen

dưới nội mô gắn với von Willebrand Yếu tố von Willebrand gắn với phức hợp glycoprotein Ib của TC, gây kết dính TC Sau đó tiểu cầu hoạt hóa, sinh

ra thromboxan A2 từ acid arachidonic thông qua enzym cyclooxygenase Sau khi hoạt hóa, TC giải phóng ADP, STP, Ca2+, serotonin, các yếu tố đông máu

ở khu vực quanh TC Fibrinogen ở máu gắn kết với tiểu cầu đã hoạt hóa, phức hợp glycoprotein IIb-IIIa, liên kết cách tiểu cầu với nhau, làm tiểu cầu kết tụ, tạo thành nút (đinh) cầm máu ở vị trí vết thương mạch máu

Serotinin và histamin giải phóng ra trong quá trình hoạt hóa TC làm co mạch máu, góp phần làm cầm máu Thêm vào đó, thành mạch có nút TC làm thay đổi bề mặt xúc tác các yếu tố đông máu, hình thành thrombin, góp phần đông máu Cuối cùng TC còn làm co cục máu, làm bền vững sự cầm máu Khi TC giảm về số lượng hay khiếm khuyết về chức năng, gây rối loạn

cầm máu và chảy máu

1.1.2.2 Quá trình sản sinh tiểu cầu

Tiểu cầu đã bắt đầu xuất hiện ở bào thai người vào khoảng tuần thứ 5 sau thụ tinh và tăng về số lượng trong suốt thời kỳ phôi thai, đạt được giá trị trung bình là 150 G/L vào cuối tháng thứ 3 của thai kỳ và đạt được giá trị giới hạn bình thường của người lớn vào tuần thứ 22 của thai

Tiểu cầu là những mảnh tế bào được tách ra từ một tế bào rất lớn là mẫu tiểu cầu Một mẫu TC có thể sinh ra khoảng 6000 TC

Mẫu TC có nguồn gốc từ tế bào gốc sinh máu vạn năng trong tủy xương

Tế bào gốc phát triển thành tế bào tiền thân của dòng tiểu cầu gọi là đơn vị tạo cụm mẫu TC phát triển thành những cụm mẫu TC trưởng thành Sự phát triển của mẫu TC được điều hòa bởi một số interleukin: interleukin 3, interleukin 6, Iinterleukin 11 và hormone thrombopoietin Hormone này kích thích sự phát triển mẫu TC và giải phóng tiểu cầu vào máu Một số mẫu TC được giải phóng vào máu rồi đến khu trú ở các cơ quan khác đặc biệt là phổi Chúng ở lại đó và sản xuất ra TC Lách cũng là cơ quan dự trữ TC [28]

1.1.3 Cơ chế của giảm tiểu cầu [4], [5]

Nhiều tình trạng của bà mẹ, của thai nhi và của trẻ sơ sinh phối hợp với hiện tượng GTC ở trẻ sơ sinh Tuy nhiên, cơ chế gây GTC ở trẻ sơ sinh cho đến nay vẫn chưa được biết rõ Người ta cho rằng có 3 cơ chế chính dẫn đến việc GTC ở trẻ sơ sinh đó là: giảm sản sinh TC, tăng tiêu thụ TC và phối hợp

cả hai cơ chế

- Giảm sản sinh tiểu cầu

Giảm sản sinh TC là cơ chế chủ yếu trong GTC sớm ở trẻ sơ sinh, chiếm tới 75,0% các trường hợp GTC ngay sau đẻ hoặc trong vòng 72 giờ sau đẻ Tuy nhiên, bất thường về miễn dịch hoặc bệnh lý đông máu gây ra GTCchỉ chiếm một số ít trong số này, còn lại phần lớn các bệnh nhân là trẻ

đẻ non do các tai biến trong quá trình mang thai: thiếu nuôi dưỡng bánh rau hoặc thiếu oxy bào thai trong trường hợp mẹ bị tiền sản giật hoặc thai chậm phát triển trong tử cung Trẻ có GTC sớm sau đẻ thường có khiếm khuyết trong quá trình sản sinh mẫu TC, nguyên mẫu TC và mẫu TC thường giảm sau đẻ, nồng độ thrombopoietin thường tăng

- Tăng tiêu thụ tiểu cầu/tiểu cầu bị phong tỏa

Tăng tiêu thụ TC và TC bị phong tỏa cũng là cơ chế chính, chiếm 25,0 35,0% trường hợp GTC ở trẻ sơ sinh Nhìn chung, khoảng 15,0-20,0% trẻ sơ sinh có GTC khởi phát sớm có kháng thể đồng miễn và kháng thể tự miễn truyền qua nhau thai Đông máu nội quản rải rác chiếm 10,0-15,0%, hầu hết thường xảy ra ở những trẻ có bệnh nặng, đặc biệt những là ở những trẻ có kèm theo thiếu oxy trong quá trình chuyển dạ và nhiễm trùng Cục máu đông hoặc tăng hoạt hóa tiểu cầu/bất động tiểu cầu tại vị trí viêm cũng là những ví

-dụ của giảm tiểu cầu do tăng tiêu thụ tiểu cầu

- Kết hợp cả hai cơ chế

Trong rất nhiều trường hợp, giảm tiểu cầu là do sự kết hợp của nhiều cơ chế Một trẻ sơ sinh non tháng của một bà mẹ bị tiền sản giật bị nhiễm khuẩn

sơ sinh sớm và một trẻ sơ sinh chậm phát triển trong tử cung bị viêm ruột hoại

tử có thể bị GTC do cả cơ chế rối loạn sản sinh TC (sau tiền sản giật hoặc thai chậm phát triển trong tử cung) kết hợp với tăng tiêu thụ TC (do nhiễm khuẩn

và viêm ruột hoại tử)

Những biểu hiện trên xét nghiệm có thể đưa ra các gợi ý về cơ chế của giảm tiểu cầu Kích thước trung bình của TC trong máu ngoại vi bình thường

là 7,5-9,5 fL trong GTC do giảm sản sinh TC và tăng (>10 - 12 fL) khi GTC

do các nguyên nhân làm tăng tiêu thụ tiểu cầu Kích thước tiểu cầu lớn hơn là dấu hiệu chứng tỏ tủy xương được kích thích để tạo ra nhiều TC chưa trưởng thành để đáp ứng với việc tăng tiêu thụ TC Tỉ lệ TC lưới là một dấu hiệu khác gợi ý về cơ chế gây giảm tiểu cầu TC lưới là những TC mới được sản xuất có thành phần acid nucleic cao hơn các TC trưởng thành TC lưới thấp (< 2,0%) khi sản sinh TC giảm và cao (>10,0%) trong tăng tiêu thụ TC

Thrombopoietin, một yếu tố phát triển, là yếu tố chính điều hòa sản sinh

TC ở trẻ sơ sinh Định lượng nồng độ thrombopoietin trong huyết tương có thể giúp phân biệt nguyên nhân GTC là do giảm sinh sản TC hay tăng tiêu thụ

TC Thrombopoietin được sản xuất tại gan, được lấy ra khỏi máu tuần hoàn bằng việc gắn với receptor trên màng của nguyên mẫu TC, mẫu TC và TC Khi sản sinh tiểu cầu thấp một cách bất thường, ít mẫu TC được sản sinh và nồng độ thrombopoietin trong máu cao [38]

1.2 Nghiên cứu về tỉ lệ giảm tiểu cầu

Tỉ lệ GTC ở tất cả các trẻ sơ sinh là 1,0- 5,0% [26],[43] Tuy nhiên, tỉ lệ này thay đổi từ dưới 1,0% đến 90,0% tùy thuộc vào đối tượng được nghiên cứu [14] Tỉ lệ GTC cao nhất tại các khoa Hồi Sức Sơ Sinh chiếm khoảng 12,0 – 35,0% [14],[51] Đặc biệt là ở trẻ đẻ non, GTC ở trẻ đẻ non có trọng lượng lúc sinh dưới 1000 gram và dưới 750 gram được báo cáo xảy ra lên đến 75,0% và 90,0% trẻ sơ sinh [39] Đa số trẻ sơ sinh có GTC nhẹ hoặc vừa (số

lượng tiểu cầu từ 50 – 150 G/L) và tỉ lệ GTC nặng chiếm khoảng 2,0- 25,0% [20],[33]

1.2.1 Tỉ lệ giảm tiểu cầu trên thế giới

Tại Hà Lan, theo Jeannete S von Lindern và cộng sự (2011), nghiên cứu trên 1569 trẻ sơ sinh tại một trung tâm chăm sóc trẻ sơ sinh từ tháng 1 năm

2006 đến tháng 12 năm 2008 cho thấy: tỉ lệ GTC ở trẻ sơ sinh là 27,0% (422/1569) trong đó 122 trẻ (29,0% GTC mức độ nhẹ (số lượng TC từ 100-

149 G/L), 164 trẻ (39,0%) GTC mức độ vừa (số lượng TC từ 50-99 G/L), 67 trẻ (16%) GTC mức độ nặng (số lượng TC từ 30-49 G/L) và 69 trẻ (16%) ở mức độ rất nặng (số lượng TC < 30 G/L) [27]

Theo nghiên cứu của Muray NA và cộng sự (2002) tại một đơn vị điều trị Hồi sức tích cực trẻ sơ sinh cho thấy, tỉ lệ trẻ sơ sinh giảm tiểu cầu mức độ nặng (số lượng tiểu cầu < 50 G/L) là 6,0% (53/901) [32]

Ezgi Ulusoy và cộng sự (2013), nghiên cứu hồi cứu được tiến hành trong

5 năm để xác định tỉ lệ, nguyên nhân, phương pháp điều trị và hậu quả của giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh, nghiên cứu trên 3.515 trẻ sơ sinh cho thấy: tỉ lệ giảm tiểu cầu chiếm 3,8% (134), trẻ nam chiếm 64,0%, giảm tiểu cầu ở trẻ đẻ non chiếm 72,0%, giảm tiểu cầu mức độ nặng chiếm 26,0%, có 11,0% trẻ sơ sinh giảm tiểu cầu có biểu hiện xuất huyết, trong đó xuất huyết nội sọ chiếm 5,9% và tất cả đều là trẻ đẻ non [49]

Nghiên cứu của Vickie L và cộng sự trên 11.281 bệnh nhân sơ sinh nhập các khoa hồi sức tích cực từ ngày 1/1/2003 đến 31/12/2007 Nghiên cứu tập trung vào nhóm giảm tiểu cầu mức độ nặng và có 273 (2,4%) trẻ sơ sinh được đưa vào nghiên cứu Kết quả nghiên cứu này chỉ ra rằng trẻ sơ sinh có cân nặng càng thấp càng có nguy cơ bị giảm tiểu cầu nặng Trẻ có cân nặng dưới

1000 gram có nguy cơ bị giảm tiểu cầu nặng gấp 10 lần trẻ có cân nặng trên

2000 gram (p < 0,001) Theo nghiên cứu, trẻ có cân nặng dưới 2500 gram chiếm 70,7% trong tổng số trẻ có giảm tiểu cầu nặng Những nghiên cứu

trước chỉ ra có 73,0% trẻ có cân nặng cực thấp có từ 1 đợt giảm tiểu cầu trong quá trình nằm viện, tuy nhiên giảm tiểu cầu nặng thực sự hiếm gặp ở khoa hồi sức tích cực sơ sinh Trong nghiên cứu này, giảm tiểu cầu nặng chỉ chiếm 2,4% tổng số ca nhập viện và gặp ở 14,0% trẻ có cân nặng cực thấp Trẻ càng

có số lượng tiểu cầu thấp càng hay gặp xuât huyết dưới da, 18,0% xuất huyết dưới da xuất hiện ở trẻ có số lượng tiểu cầu dưới 20 G/L [11]

Theo nghiên cứu của Eslami Z MD và cộng sự (2013), trong 350 trẻ sơ sinh nhập khoa hồi sức cấp cứu có 28,5% (85/350) giảm tiểu cầu, trong đó trẻ

nữ có tỉ lệ giảm tiểu cầu 60,0% (51/85), mức độ giảm tiểu cầu nhẹ, vừa, nặng lần lượt là: 49,4%; 47,1%; 3,5% 75,3% (64/85) trường hợp giảm tiểu cầu khới phát sớm, 24,7% (21/85) khởi phát muộn Giảm tiểu cầu ở trẻ đẻ non cao gấp hai lần trẻ đủ tháng (65,9% và 34,1%) Trong nhóm giảm tiểu cầu sớm (38/85), mức độ giảm tiểu cầu nhẹ 59,4%, mức độ vừa 40,6%, không có trường hợp nào mức độ nặng Trong nhóm giảm tiểu cầu khởi phát muộn, có 49,4% giảm TC mức độ nhẹ, 66,7% giảm TC mức độ trung bình và 3% giảm TC mức độ nặng Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 1,112 [19] Nghiên cứu của Robert D Christensen và cộng sự (2014) trên trẻ sơ sinh

đủ tháng tại một đơn vị điều trị tích cực sơ sinh, được chia làm 2 nhóm có suy

hô hấp sơ sinh và không suy hô hấp sơ sinh thấy rằng: tỉ lệ giảm tiểu cầu ở nhóm trẻ sơ sinh có suy hô hấp là 31,0% cao hơn nhiều ở nhóm trẻ không có suy hô hấp là 5,0% [16]

Nghiên cứu của Boutaybi N và cộng sự (2014) trên 171 trẻ sơ sinh có ngạt chu sinh cho thấy, tỉ lệ giảm tiểu cầu là 51,0% [10]

Theo nghiên cứu của SF Fustolo Gunnink (2016) nghiên cứu từ tháng 1 năm 2007 đến tháng 2 năm 2012 nghiên cứu 330 trẻ sơ sinh SGA (Small for Gestational Age - Cân nặng lúc sinh nhỏ hơn so với tuổi thai) và 330 trẻ sơ sinh AGA (Appropriate for Gestational Age- Cân nặng lúc sinh phù hợp so với tuổi thai) có tuổi thai trung bình 32,9 ± 4 tuần thấy rằng: giảm tiều cầu

cầu sơ sinh khởi phát sớm tìm thấy trong 53,0% (176/329) của trẻ sơ sinh AGA và 20% (66/330) của trẻ sơ sinh AGA Giảm tiểu cầu rất nặng (< 20 G/L) xảy ra ở 25 trẻ sơ sinh SGA (8,0%) và 2 trẻ sơ sinh AGA (1,0%) [23] Nghiên cứu của P Muthukumar và cộng sự (2012) nghiên cứu hồi cứu trong 7 đơn vị điều trị sơ sinh (n = 169) để mô tả tình trạng xuất huyết ở những trẻ sơ sinh có số lượng TC < 60 G/L thấy rằng: xuất huyết được ghi nhận ở hầu hết các trẻ sơ sinh trong nhóm nghiên cứu (82,0%, 138/169), trong đó có 123 trẻ sơ sinh có xuất huyết nhẹ và 15 trẻ sơ sinh có xuất huyết nặng Các trường hợp chảy máu nhẹ bao gồm đái ra máu (40,0%), xuất huyết qua nội khí quản (21,0%), xuất huyết qua ống thông dạ dày (10,0%) và xuất huyết dưới da (15,0%) [33]

Sonam S và cộng sự (2016) nghiên cứu 155 trẻ nhập viện điều trị ở một đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh cho thấy: tỉ lệ giảm tiểu cầu là 63,8% (99/155) Trong đó giảm tiểu cầu khởi phát sớm là 43,4%, giảm tiểu cầu khởi phát muộn là 45,5% Nguyên nhân phổ biến của giảm tiểu cầu là đẻ non (38,3%), nhiễm khuẩn huyết (22,2%) Giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và trung bình là 17,1% Nghiên cứu này đưa ra kết luận rằng giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh là rất phổ biến ở đơn vị điểu trị sơ sinh tích cực và nó có thể được sử dụng như một dấu hiệu tiên lượng cho nhiều bệnh [34]

Theo nghiên cứu của Jayashree Nadkarni và cộng sự (2016) nghiên cứu

603 trẻ có suy hô hấp sơ sinh tại một đơn vị Hồi sức tích cực sơ sinh cho thấy

tỉ lệ giảm tiểu cầu là 25,07% Trong đó, 68,3% là trẻ nam, 81,0% giảm tiểu cầu khởi phát sớm và 19,0% là sơ sinh non tháng [35]

Theo một nghiên cứu của RD Christensen và cộng sự (2006) tại Ấn Độ, nghiên cứu 284 trẻ sơ sinh có cân nặng ≤ 1000 gram trong 2 năm (2003-2004) cho thấy rằng: tỉ lệ giảm tiểu cầu là 73,0%, trong đó 80,0% được phát hiện trong tuần đầu tiên, 20,0% được phát hiện sau đó 85,0% giảm tiểu cầu gặp ở trẻ có trọng lượng ≤ 800 gram, 60,0 % ở trẻ có trọng lượng từ 801-900 gram

và 53,0% trong số những trẻ có trọng lượng từ 901-1000 gram 129 trẻ đã được tiến hành truyền tiểu cầu và hơn 90,0% trẻ được truyền tiểu cầu dự phòng (khi trẻ chưa có biểu hiện xuất huyết) Tỉ lệ tử vong trong số những trẻ được truyền tiểu cầu cao gấp 2 lần tỉ lệ tử vong ở những trẻ không được truyền tiểu cầu, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Trong đó, 48,0% các trường hợp không tìm được nguyên nhân của giảm tiểu cầu Các nguyên nhân được tìm thấy ở những trẻ giảm tiểu cầu là thai chậm phát triển trong tử cung, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, viêm ruột hoại tử và mẹ bị tăng huyết áp [15]

Nghiên cứu của Sartaj A Bhat và cộng sự (2015) đánh giá tỉ lệ giảm tiểu cầu và thay đổi các thông số tiểu cầu trong huyết thanh trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết tại một đơn vị hồi sức tích cực tại Ấn Độ Tiến hành nghiên cứu trên 2.240 trẻ nhập viện vì nhiễm khuẩn, có 560 trẻ là sơ sinh, chiếm tỉ lệ 25,0% Trong đó, có 80 trẻ sơ sinh có cấy máu tìm được vi khuẩn gây bệnh

Tỉ lệ giảm tiểu cầu trong nhiễm khuẩn gram âm là 64,81% (35/54), nhiễm khuẩn gram dương là 71,41% (15/21) và nhiễm khuẩn nấm là 60,0% (3/5) Thời gian trung bình của giảm tiểu cầu ở nhiễm khuẩn huyết gram dương là 4,66 ± 2,6 ngày, trong nhiễm khuẩn huyết gram âm là 4,39 ± 2,22 ngày và trong nhiễm khuẩn nấm là 5,2 ±1,3 ngày [13]

Theo một nghiên cứu hồi cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ (2012) tại một đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh cho thấy: tỉ lệ giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh là 9,4% (208/2.218) Tỉ lệ xuất huyết não ở trẻ sơ sinh có giảm tiểu cầu là 7,2% cao hơn 2 lần tỉ lệ xuất huyết não ở những trẻ không có giảm tiểu cầu (4,4%), sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,08 [20]

1.2.2 Nghiên cứu về tỉ lệ giảm tiểu cầu ở Việt Nam

Nghiên cứu của Lê Thị Châu và Lâm Thị Mỹ từ tháng 10 năm 2005 đến tháng 04 năm 2006 tại khoa sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng I cho thấy: tỉ lệ giảm tiểu cầu sơ sinh là 6,4% Nguyên nhân thường gặp của giảm tiểu cầu sơ sinh

là nhiễm trùng huyết/nhiễm trùng bào thai 72,9% Các yếu tố nguy cơ thường gặp của giảm tiểu cầu sơ sinh là giới nam 62,3%, sinh non 47,5%, cân nặng lúc sinh nhỏ hơn 2500 gram 51,6%, sinh ngạt 26,2% Có 64,8% giảm tiểu cầu sau 3 ngày tuổi, chỉ có 9,8% nhập viện vì triệu chứng xuất huyết Có 54,9% biểu hiện xuất huyết Trong những trẻ có xuất huyết, tỉ lệ xuất huyết nặng là 7,5% (5 ca) gồm 4 ca xuất huyết nội sọ, 1 ca xuất huyết thượng thận phải Số lượng tiểu cầu dưới 50 G/L là 27,1% Thời gian giảm tiểu cầu trung bình là 8 ngày Có 20,5% được truyền tiểu cầu và trong số những trẻ này có 92,0% có

số lượng tiểu cầu được nâng lên sau truyền [1]

Theo nghiên cứu của Hoàng Thị Hương về giảm tiểu cầu tại khoa sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương từ tháng 11 năm 2015 đến hết tháng 10 năm 2016 cho thấy: giảm tiểu cầu sơ sinh chiếm 13,7% trong tổng số trẻ trẻ sơ sinh nhập khoa điều trị Trong số bệnh nhân giảm tiểu cầu, nam chiếm 69,5%, giảm tiểu cầu gặp chủ yếu ở trẻ đẻ non (69,5%), giảm tiểu cầu ở trẻ có cân nặng lúc sinh dưới 2500 gram cao (67,7%) Theo thời gian, giảm tiểu cầu khởi phát muộn chiếm 23%, giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa là 35,4% và 41,6% Xuất huyết gặp ở 37,2% trong tổng số trẻ sơ sinh có giảm tiểu cầu, trong đó chủ yếu là xuất huyết dưới da chiếm 82,1% [3]

Qua các nghiên cứu trên cho thấy, tỉ lệ giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh rất khác nhau, phụ thuộc vào đối tượng nghiên cứu

1.3 Các yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu

1.3.1 Nguyên nhân của giảm tiểu cầu [5], [17]

Có nhiều nguyên nhân gây giảm tiểu cầu, có thể phân loại nguyên nhân giảm tiểu cầu theo sinh lý bệnh như sau:

* Tăng phá hủy tiểu cầu (giảm tiểu cầu có mẫu tiểu cầu trong tủy bình thường hay tăng)

- Giảm tiểu cầu miễn dịch

+ Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát (ITP: Idiopathic thrombocytopenic purpura) Theo nghiên cứu của Amanda Symington và cộng sự (2011) giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ sơ sinh là nguyên nhân phổ biến nhất của giảm tiểu cầu mức độ nặng và vừa ở trẻ sơ sinh [46]

+ Thứ phát: Do nhiễm khuẩn (như cytomegalovirus, Epstein Barr, HIV - Human Immunodeficienci Virus, thủy đậu, rubeol, quai bị, parvovirus B19, vi khuẩn lao, thương hàn); Do thuốc; Xuất huyết sau truyền máu; Thiếu máu tan máu tự miễn (hội chứng Evans); Lupus ban đỏ hệ thống; Cường giáp; Rối loạn tăng sinh lympho; Dị ứng, phản vệ

+ Giảm tiểu cầu miễn dịch sơ sinh: Giảm tiểu cầu miễn dịch sơ sinh; Giảm tiểu cầu đồng miễn sơ sinh; Tăng nguyên hồng cầu bào thai – bất đồng Rh

- Giảm tiểu cầu không do miễn dịch

+ Do tiêu thụ tiểu cầu

Thiếu máu tan máu do bệnh mao mạch

Đông máu rải rác trong mạch

Thiếu máu tan máu hồng cầu mảnh tái phát mạn tính

Hội chứng tan máu ure huyết

Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối

Hội chứng Kasabach – Merritt (u mạch khổng lồ)

Bệnh tim có tím

+ Do phá hủy tiểu cầu

Thuốc (ristocetin, sulfat protamine, bleomycin)

- Mẫu tiểu cầu bị giảm sinh hay ức chế

+ Do thuốc (như chlorthiazid, hormone hướng dục, ethanol, tolbutamid) + Do thể tạng (constitutional)

Giảm tiểu cầu không có xương quay – Hội chứng TAR

Giảm sản mẫu tiểu cầu bẩm sinh không có dị tật

Giảm tiểu cầu giảm sản bẩm sinh với não bé

Hội chứng rubella

Tam bội thể 13, 18

Thiếu máu Fanconi

+ Sinh tiểu cầu không hiệu quả

Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ (thiếu folat và vitamin B12) Thiếu máu thiếu sắt nặng

Một số giảm tiểu cầu gia đình

Hemoglobin niệu kịch phát ban đêm

+ Rối loạn cơ chế kiểm soát

Thiếu thrombopoietin

Loạn phát triển tiểu cầu (tital platelet dysgenesis)

Giảm tiểu cầu chu kỳ

+ Bệnh chuyển hóa

Acid methylmalonic máu

Glycin cetonic máu

Thiếu holocarboxylase tổng hợp

Acid isovaleric máu

Tăng glycerin máu tự phát

Trẻ sinh ra ở người mẹ thiểu năng giáp

+ Bệnh tiểu cầu di truyền

Hội chứng Bernard – Soulier

Dị tật May Hegglin

Hội chứng Wiskott – Aldrich

Giảm tiểu cầu liên kết giới tính đơn thuần

Giảm tiểu cầu Địa Trung Hải

+ Bệnh bất sản tủy mắc phải

Tự phát

Do thuốc (liên quan với liều lượng: thuốc chống ung thư, benzene, arsenic hữu cơ và không hữu cơ, mesanthoin, tridion, kháng giáp, kháng tiểu đường, kháng histamine, phenybutazon, trừ sâu, hợp chất vàng; hoặc do đặc ứng: chloramphenicol)

Do chiếu xạ

Nhiễm virus (như viêm gan, EBV, HIV)

- Thâm nhiễm tủy

* Rối loạn phân phối tiểu cầu

- Cường lách (như tăng áp lực tĩnh mạch cửa, bệnh Gaucher, bệnh tim bẩm sinh có tím, khối u, nhiễm khuẩn)

- Hạ thân nhiệt

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu

Trên thế giới cũng như tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu về các yếu

tố nguy cơ của GTC

Ở nhóm GTC khởi phát sớm (giảm tiểu cầu sơ sinh sớm xảy ra trong 72 giờ đầu tiên của cuộc sống): Những yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của GTC khởi phát sớm ở trẻ khỏe mạnh là thiếu nuôi dưỡng qua bánh rau xảy ra ở

những trẻ là con của những bà mẹ có bệnh lý tăng huyết áp thai kỳ hoặc tiền sản giật hoặc đái tháo đường, và ở những trẻ thai chậm phát triển trong tử cung GTC ở những trẻ này thường ở mức độ nhẹ đến vừa, xuất hiện ngay sau

đẻ hoặc một thời gian ngắn sau đẻ, tự hồi phục trong vòng 7 đến 10 ngày [40] Nếu trẻ có tiền sử sản khoa phù hợp với thiếu nuôi dưỡng qua bánh rau, GTC

ở mức độ nhẹ đến vừa duy trì ở mức độ ổn định và số lượng TC trở về bình thường trong vòng 10 ngày thì không cần đánh giá thêm Nếu GTC nặng hơn và/hoặc kéo dài hơn 10 ngày, cần tìm nguyên nhân của GTC Nếu GTC nặng

ở những trẻ khỏe mạnh thì cần nghĩ tới GTC do nguyên nhân miễn dịch bao gồm cả GTC tự miễn (mẹ có số lượng TC giảm) và GTC đồng miễn (mẹ có

số lượng TC bình thường) [36]

Giảm tiểu cầu ở trẻ đủ tháng hoặc non tháng có các biểu hiện bệnh lý cần khám lâm sàng đầy đủ để phát hiện nhiễm, nhiễm virus hoặc ký sinh trùng bẩm sinh hoặc đông máu nội quản rải rác Đông máu nội quản rải rác thường nằm trong bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết, tuy nhiên cũng có thể thứ phát do ngạt sau đẻ [52]

Ngoài những trường hợp trên, những trẻ có GTC cần khám kỹ lưỡng để phát hiện bất thường của xương quay (gợi ý hội chứng giảm tiểu cầu kèm theo thiếu xương quay TAR, thiếu máu Fanconi) Mặc dù GTC trong bệnh cảnh thiếu máu Fanconi thường biểu hiện muộn, một số trường hợp cũng đã

có biểu hiện ở giai đoạn sơ sinh Một số bệnh lý về nhiễm sắc thể cũng thường có biểu hiện giảm tiểu cầu như ba nhiễm sắc thể 21 (Hội chứng Down), ba nhiễm sắc thể 18 (Hội chứng Edward), ba nhiễm sắc thể 13, Hội chứng Turner, Hội chứng Noonan và hội chứng Jacobsen Nếu bệnh nhân có gan, lách to thường nghĩ đến nhiễm virus nhưng cũng có thể gặp trong hội chứng thực bào máu và suy gan do nhiều nguyên nhân khác nhau Các chẩn đoán khác như huyết khối tĩnh mạch thận, hội chứng Kasbach- Merritt và một

số rối loạn chuyển hóa sơ sinh cũng có thể được chẩn đoán trong một số bệnh

cảnh lâm sàng cụ thể (đái máu trong bệnh huyết khối tĩnh mạch thận hoặc biểu hiện của u mạch trong hội chứng Kasabach – Merritt) [24]

Ở nhóm GTC khởi phát muộn (GTC xuất hiện sau 72 giờ của cuộc sống): Các yếu tố nguy cơ của GTC ở trẻ sơ sinh khởi phát muộn hay gặp nhất là nhiễm trùng (nhiễm vi khuẩn hoặc nhiễm nấm), và viêm ruột hoại tử Trẻ thường có các biểu hiện khác gợi ý nhiễm trùng và/hoặc viêm ruột hoại

tử Điều trị bằng kháng sinh hợp lý, bù đủ dịch và nuôi dưỡng tĩnh mạch có thể làm tăng số lượng TC trong 1-2 tuần, tuy nhiên ở một số trẻ GTC có thể kéo dài vài tuần

Nếu nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm đã được loại trừ thì cần nghĩ đến nhiễm một số virus như Herpes simplex, Cytomegalovirus hoặc Enterovirus,

và thường kèm theo biểu hiện tăng men gan Nếu trẻ được đặt catheter trung tâm hoặc đặt huyết áp động mạch thì GTC có thể do nguyên nhân do huyết khối GTC do thuốc cũng cần được nghĩ tới nếu trẻ có biểu hiện lâm sàng ổn định và có sử dụng một số thuốc như Heparin, kháng sinh (penicillin, ciprofloxacin, cephalosporin, Metronidazol, vancomycin và rifampicin), indomethacin, famotidine, cimetidine, phenobarbital, phenyltoin và các thuốc khác Các nguyên nhân ít gặp ở GTC ở trẻ sơ sinh khởi phát muộn là rối loạn chuyển hóa bẩm sinh và thiểu máu Fanconi [41]

Tỉ lệ giảm tiểu cầu thay đổi rất khác nhau theo các tác giả khác nhau, phụ thuộc vào các yếu tố như đẻ ngạt [10] GTC ở trẻ chậm phát triển trong tử cung lên đến 80,0% trong tất cả các trường hợp GTC khởi phát sớm ở trẻ đẻ non Viêm ruột hoại tử và nhiễm khuẩn là các yếu tố nguy cơ cao gây GTC ở trẻ sơ sinh [22]

Tại Hà Lan, theo Jeannete S von Lindern và cộng sự (2011), nghiên cứu trên 1569 trẻ sơ sinh tại một trung tâm chăm sóc trẻ sơ sinh trong 3 năm, từ tháng 1 năm 2006 đến tháng 12 năm 2008 cho thấy: mức độ nghiêm trọng của GTC không liên quan đến xuất huyết não thất và tỉ lệ tử vong Trong tổng số

33% trẻ sơ sinh có GTC có xuất huyết não thì xuất huyết não có thể xảy ra trước khi có GTC thậm chí tồn tại cùng với GTC Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng nguy cơ xuất huyết não ở trẻ sơ sinh là một sơ chế rất phức tạp liên quan đến rất nhiều yếu tố và GTC chỉ là một trong những yếu tố đó Trong nghiên cứu này cũng chỉ ra GTC ở trẻ sơ sinh có liên quan đến một loạt các yếu tố như sinh non, nhẹ cân, cân nặng khi sinh nhỏ hơn so với tuổi thai, nhiễm khuẩn huyết, hạ huyết áp, viêm ruột hoại tử, ngạt, huyết khối [27]

Nghiên cứu tại Ấn Độ của Aparajita Gupta và cộng sự (2011) về tỉ lệ GTC ở 258 trẻ sơ sinh nhập viện khoa hồi sức tích cực trong 2 năm (từ tháng

8 năm 2007 đến tháng 8 năm 2009) Trẻ sơ sinh được chia thành 2 nhóm: nhóm nguy cơ GTC cao và nhóm nguy cơ GTC thấp tùy thuộc vào các yếu tố nguy cơ về phía mẹ và về phía con, số lượng TC được thực hiện vào ngày thứ nhất, thứ ba và thứ năm nhập viện và sau đó 72 giờ một lần cho đến khi số lượng TC bình thường thấy: nhiễm trùng là yếu tố chính hay gặp nhất trong nhóm nguy cơ cao gây giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh (42/143), các yếu tố khác bao gồm: cân nặng sơ sinh cực thấp, chậm phát triển trong tử cung, đẻ ngạt,

mẹ tiền sản giật 59,5% các trường hợp giảm tiểu cầu có biểu hiện xuất huyết Không tìm thấy mối liên quan giữa giảm tiểu cầu và xuất huyết nội sọ, nhưng xuất huyết phổi là dạng xuất huyết nặng phổ biến nhất trong nghiên cứu này Nghiên cứu này đã kết luận rằng GTC rất phổ biến ở các đơn vị điều trị SS tích cực và cần được tìm kiếm để có thể quản lý một cách thích hợp [21]

Ulusoy E và cộng sự (2013), nghiên cứu hồi cứu được tiến hành trong 5

năm từ tháng 1 năm 2017 đến hết tháng 12 năm 2011, nghiên cứu trên 3.515 trẻ sơ sinh cho thấy: Nhiễm khuẩn huyết là yếu tố gây bệnh phổ biến nhất giữa năm 2007-2009; chậm phát triển trong tử cung, rối loạn trao đổi chất, thuốc và ngạt là những nguyên nhân phổ biến hơn trong những năm 2009-

2011 GTC mức độ nặng được tìm thấy trong 26,0% trẻ sơ sinh và 11,0% trẻ

sơ sinh giảm tiểu cầu có xuất huyết Tỉ lệ xuất huyết nội sọ là 5,9% và đều

gặp ở trẻ đẻ non Trong nghiên cứu này cho thấy có nhiều yếu tố nguy cơ gây giảm tiểu cầu và có thể làm giảm các biến chứng của giảm tiểu cầu bằng cách phòng ngừa các yếu tố nguy cơ [49]

Nghiên cứu của Vickie L và cộng sự trên 11.281 bệnh nhân sơ sinh nhập các khoa hồi sức tích cực từ ngày 1/1/2003 đến 31/12/2007 cho thấy: GTC ở trẻ sơ sinh chủ yếu có liên quan đến yếu tố hủy diệt tiểu cầu Cân nặng khi sinh cực thấp là yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu Truyền khối tiểu cầu dự phòng đã được thực hiện ở những trẻ này đã góp phần làm giảm nguy cơ giảm tiểu cầu ở tuần đầu tiên của cuộc sống và giảm nguy cơ xuất huyết não Trong nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng giảm tiểu cầu nặng chỉ chiếm 2,4% tổng số

ca nhập viện và gặp ở 14,0% trẻ có cân nặng cực thấp Trẻ càng có số lượng tiểu cầu thấp càng hay gặp xuât huyết dưới da, 18,0% xuất huyết dưới da xuất hiện ở trẻ có số lượng tiểu cầu dưới 20 G/L Tuy nhiên, mối quan hệ giữa chảy máu phổi, chảy máu đường tiêu hóa và chảy máu não thất với số lượng tiểu cầu không có ý nghĩa thống kê [11]

Theo nghiên cứu hồi cứu của Eslami Z MD và cộng sự (2013) được tiến hành trên 350 trẻ sơ sinh đã nhập khoa hồi sức cấp cứu ở Shahid Sadoughi, Yazd, Iran cho thấy: Các yếu tố liên quan của mẹ hay gặp nhất là tăng huyết

áp (46,4%), đái tháo đường (32,1%) Nhiễm trùng là yếu tố của con hay gặp nhất có liên quan đến giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh Trong nhóm giảm tiểu cầu khởi phát sớm 28,8% do nhiễm trùng, 23,1% thai chậm phát triển trong tử cung, 17,3% thiếu oxy mạn tính trong tử cung, 3,8% thai chậm phát triển trong tử cung và sepsis, 9,6% thai chậm phát triển trong tử cung [19]

Nghiên cứu của Sharangouda Patil và cộng sự (2014), 550 bệnh nhân sơ sinh nhập viện vào khoa hồi sức tích cực tại bệnh viện đại học Y MR trong một năm rưỡi, cho thấy: giảm tiểu cầu có liên quan đến mẹ cao huyết áp, mối liên quan này có ý nghĩa thống kê với OR = 4,8 và 95% CI = 2,4 – 9,3; tuy nhiên, những đứa trẻ có mẹ cao huyết áp chủ yếu giảm tiểu cầu mức độ nhẹ

và vừa Nghiên cứu này cũng chỉ ra được mối liên quan giữa nhiễm khuẩn huyết và giảm tiểu cầu Tỉ lệ nhiêm khuẩn huyết là 60,0% ở nhóm giảm tiểu cầu mức độ nặng; 34,4% và 25,12% ở nhóm giảm tiểu cầu mức độ vừa và giảm tiểu cầu mức độ nhẹ Xuất huyết niêm mạc (xuất huyết trong khoang miệng, chảy máu qua nội khí quản) trong nhóm giảm tiểu cầu nặng 65,95%

Tỉ lệ tử vong ở nhóm trẻ sơ sinh có giảm tiểu cầu rất cao, tuy nhiên trong nghiên cứu này chưa tìm thấy mối liên quan giữa tỉ lệ tử vong và mức độ giảm tiểu cầu [37]

Nghiên cứu của Robert D Christensen và cộng sự (2015) nghiên cứu trong 9 năm (từ ngày 01 tháng 01 năm 2004 đến hết ngày 31 tháng 12 năm 2013) về giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh có cân nặng lúc sinh nhỏ nhỏ hơn tuổi thai lúc sinh (SGA) cho thấy: tỉ lệ tử vong của trẻ sơ sinh SGA có liên quan với giảm tiểu cầu, ngược lại giảm tiểu cầu ở trẻ SGA là một tình trạng tăng sinh của mức độ nghiêm trọng trong 2 tuần đầu cuộc sống của tre SGA với bằng chứng về tình trạng thiếu oxy trong tử cung và tăng tỉ lệ tử vong [18] Theo nghiên cứu của SF Fustolo Gunnink (2016) nghiên cứu từ tháng 1 năm 2007 đến tháng 2 năm 2012 nghiên cứu 330 trẻ sơ sinh SGA cho thấy: trẻ đẻ non và bệnh hồng cầu có liên quan với giảm tiểu cầu Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng cân nặng khi sinh có mối tương quan dương với số lượng tiểu cầu Trẻ sơ sinh SGA có nguy cơ giảm tiểu cầu cao gấp 2,7 lần so với trẻ

sơ sinh AGA (Trẻ có cân nặng lúc sinh phù hợp so với tuổi thai) [23]

Nghiên cứu của P Muthukumar và cộng sự (2012) nghiên cứu hồi cứu trong 7 đơn vị điều trị sơ sinh để mô tả tình trạng xuất huyết ở những trẻ sơ sinh có số lượng TC < 60 G/L và điều tra các yếu tố liên quan đến chảy máu thấy rằng: tuổi thai < 34 tuần, sự phát triển của giảm tiểu cầu trong vòng 10 ngày sau sinh và viêm ruột hoại tử là yếu tố nguy cơ của tình trạng xuất huyết Trong nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng đối với trẻ sơ sinh, số lượng TC thấp không phải là yếu tố nguy cơ của xuất huyết [33]

Theo một nghiên cứu của RD Christensen và cộng sự (2006) tại Ấn Độ, nghiên cứu 284 trẻ sơ sinh có cân nặng ≤ 1000 gram trong 2 năm (2003-2004) cho thấy: 129 trẻ đã được tiến hành truyền tiểu cầu và hơn 90,0% trẻ được truyền tiểu cầu dự phòng (khi trẻ chưa có biểu hiện xuất huyết) Tỉ lệ tử vong trong số những trẻ được truyền tiểu cầu cao gấp 2 lần tỉ lệ tử vong ở những trẻ không được truyền tiểu cầu, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p< 0,01 Trong đó, 48,0% các trường hợp không tìm được nguyên nhân của giảm tiểu cầu Các nguyên nhân được tìm thấy ở những trẻ giảm tiểu cầu là thai chậm phát triển trong tử cung, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, viêm ruột hoại tử và mẹ bị tăng huyết áp [15]

Nghiên cứu của Sartaj A Bhat và cộng sự (2015) đánh giá tỉ lệ giảm tiểu cầu và thay đổi các thông số tiểu cầu trong huyết thanh trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết tại một đơn vị hồi sức tích cực tại Ấn Độ cho thấy: giảm tiểu cầu có

độ nhạy 66,25% và độ đặc hiệu là 87,0% trong dự đoán nhiễm khuẩn huyết [13] Theo một nghiên cứu hồi cứu của Fatih Bolat và cộng sự (2012) tại một đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh cho thấy: xuất huyết não ở những trẻ có giảm tiểu cầu mức độ rất nặng và nặng cao hơn tỉ lệ xuất huyết não ở những trẻ có giảm tiểu cầu mức độ trung bình và nhẹ với p = 0,04 Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy cân nặng sơ sinh < 1500 gram, nhiễm trùng huyết gram âm, giảm tiểu cầu nặng và truyền tiểu cầu là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với tỉ lệ tử vong Nghiên cứu này cũng chỉ ra các yếu tố nguy cơ của giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh là: số lượng tiểu cầu, tuổi thai, cân nặng khi sinh thấp, nhiễm trùng huyết [20]

Theo nghiên cứu của Dr K V Subba Rao và cộng sự (2015) cho rằng chúng ta có thể sử dụng giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh như là một công cụ sàng lọc ở trẻ sơ sinh có nguy cơ với nhiễm khuẩn huyết sơ sinh với độ nhạy là 82,6% và độ đặc hiệu là 84,615%, giá trị tiên đoán âm tính là 93,827% [42]

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Lê Thị Châu và Lâm Thị Mỹ tại Bệnh viện Nhi đồng 1 cho thấy: nguyên nhân chủ yếu của giảm tiểu cầu ở trẻ

sơ sinh là nhiễm khuẩn huyết/ nhiễm trùng bào thai (72,9%) [1]

Nghiên cứu của Hoàng Thị Hương tại Bệnh viện Nhi trung ương cho thấy: Có mối liên quan giữa xuất huyết và mức độ giảm tiểu cầu Cũng theo nghiên cứu này cho thấy có rất nhiều yếu tố của con liên quan đến giảm tiểu cầu sơ sinh, trẻ đẻ non, cân nặng lúc sinh dưới 2500 gram ảnh hưởng đến thời gian khởi phát giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh Các yếu tố quan trọng khác như: nhiễm trùng gặp nhiều trong nhóm khởi phát muộn và thường giảm tiểu cầu ở mức độ nặng Các yếu tố khác như TORCH (TO: Toxoplasma gondii, R: Rubella, C: Cytomegalovirus (CMV), H: Herpes simplex virus (HSV), O : Other) thường gặp trong nhóm khởi phát sớm Còn về bệnh lý của mẹ: mẹ mắc bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp là hai nguyên nhân gặp nhiều nhất

và gặp chủ yếu trong nhóm khởi phát sớm Đa số có mức độ giảm tiểu cầu nhẹ và vừa [3]

Theo các nghiên cứu khác nhau cho thấy: giảm tiểu cầu là một trong những rối loạn huyết học phổ biến ở trẻ sơ sinh Giảm tiểu cầu có liên quan đến giới, tuổi thai, cân nặng lúc sinh và đặc biệt có nhiều yếu tố liên quan hay gặp khác như: ngạt, chậm phát triển trong tử cung, nhiễm trùng, viêm ruột hoại tử, mẹ tiểu đường, tăng huyết áp, tiền sản giật…

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Tất cả bệnh nhi sơ sinh điều trị tại khoa Nội nhi bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh trong thời gian nghiên cứu và các bà mẹ của bệnh nhi

- Thời gian lấy mẫu từ ngày 01 tháng 5 năm 2017 đến ngày 30 tháng 4 năm 2018

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

- Bệnh nhi sơ sinh điều trị tại khoa Nội nhi Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh

từ ngày 01 tháng 5 năm 2017 đến ngày 30 tháng 4 năm 2018 và các bà mẹ của bệnh nhi

- Bố (mẹ) bệnh nhi đồng ý cho bệnh nhi tham gia vào nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bố (mẹ) bệnh nhi không đồng ý cho bệnh nhi tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhi có phơi nhiễm HIV (Human Immunodeficienci Virus)

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Nội nhi, Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01 năm 2017 đến tháng 12 năm 2018

- Thời gian lấy mẫu: từ ngày 01 tháng 5 năm 2017 đến hết ngày 30 tháng

4 năm 2018

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả để xác định tỉ lệ và thiết kế nghiên cứu bệnh chứng để tìm các yếu tố nguy cơ

p: tỉ lệ bệnh giảm tiều cầu theo một nghiên cứu khác (Theo kết quả nghiên cứu của Lê Thị Châu và Lâm Thị Mỹ tại Bệnh viện Nhi đồng 1 tỉ

lệ giảm tiểu cầu ở sơ sinh là 6,4%

 p = 0,06 1-p = 0,94

Z: hệ số tin cậy = 1,96 với α = 0,05 ε: là độ chính xác tương đối (chọn ε = 0,12) Thay vào công thức:

1,96 2 0,94

0,122 x 0,06

Như vậy ta chọn cỡ mẫu tối thiều là 4180 trẻ

Trong nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn 4326 bệnh nhi tham gia vào nghiên cứu

- Cỡ mẫu cho mục tiêu 2: Khi cỡ mẫu trong nghiên cứu mô tả của mục tiêu 1 để xác định tỉ lệ đã đủ lớn, chúng tôi lựa chọn cỡ mẫu cho mục tiêu 2 là một nghiên cứu bệnh chứng để xác định các yếu tố nguy cơ như sau:

+ Nhóm bệnh: cỡ mẫu thuận tiện, tất cả những bệnh nhi đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian nghiên cứu đều được đưa vào nghiên cứu

+ Nhóm chứng: cỡ mẫu bằng 2 lần nhóm bệnh

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu

- Chọn mẫu cho mục tiêu 1: tất cả bệnh nhi đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian nghiên cứu và các bà mẹ của bệnh nhi đều được đưa vào nghiên cứu

- Chọn mẫu cho mục tiêu 2:

+ Nhóm GTC: chọn mẫu theo phương pháp thuận tiện Lựa chọn toàn bộ bệnh nhi sơ sinh có số lượng TC < 150 G/L

+ Nhóm không GTC: chọn mẫu theo phương pháp chủ đích Bệnh nhi có

số lượng TC ≥ 150 G/L và tuổi ± 3 ngày, cân nặng ± 200 gram so với bệnh nhi trong nhóm giảm tiểu cầu

Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi thu thập được 4326 bệnh nhi sơ sinh nhập viện điều trị Trong đó, có 184 bệnh nhi sơ sinh có giảm tiểu cầu và

358 bệnh nhập viện cùng thời điểm có số lượng tiểu cầu ≥ 150 G/L có tuổi ±

3 ngày và cân nặng ± 200 gram được đưa vào nghiên cứu

2.2.4 Nội dung nghiên cứu

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu

Phương pháp xác định Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

1 Tuổi

Tính theo ngày Tính theo năm dương lịch, lấy ngày tháng năm vào viện trừ đi ngày tháng năm sinh của trẻ

Liên tục Trung bình

3 Tuổi thai Tính theo tuần Định lượng Trung bình

TT Tên biến Định nghĩa Loại biến

Phương pháp xác định

4 Đẻ non Tuổi thai < 37 tuần Nhị phân Tỉ lệ %

5 Đủ tháng Tuổi thai ≥ 37 tuần Nhị phân Tỉ lệ

6 Cân nặng Tính theo gram Định lượng Trung bình

7 Nhẹ cân Cân nặng lúc sinh <

Cận lâm sàng

13 Giảm tiểu cầu Khi số lượng tiểu cầu <

TT Tên biến Định nghĩa Loại biến

Phương pháp xác định

14 Giảm tiểu cầu

Nhị phân Tỉ lệ

20 Nhiễm khuẩn SIRS + nhiễm trùng Nhị phân Tỉ lệ

21 Viêm ruột hoại

tử

Chẩn đoán theo Bell

Tiền sử cuộc đẻ

22 Ối vỡ sớm Ối vỡ tự nhiên trước khi

có chuyển dạ hoặc trước Nhị phân Tỉ lệ

TT Tên biến Định nghĩa Loại biến

Phương pháp xác định

khi cổ tử cung mở hết

23 Chuyển dạ kéo

dài

Chuyển dạ kéo dài trên

24 giờ hoặc chuyển dạ giai đoạn hoạt động kéo dài trên 12 giờ

Nhị phân Tỉ lệ

Các bệnh lý của mẹ

24 Đái tháo đường

Khi đường huyết lúc đói

> 5,1 mmol/l hoặc 1 giờ sau ăn > 10 mmol/l hoặc sau ăn 2 giờ > 8,5 mmol/l hoặc bà mẹ đã có tiền sử chẩn đoán trước đó

Nhị phân Tỉ lệ

25 Tăng huyết áp

Huyết áp đo lúc nghỉ ngơi ít nhất 15 phút và

đo 2 lần cách nhau 2 giờ

mà huyết áp từ 140/90 mmHg trở lên hoặc bà

mẹ đã có tiền sử chẩn đoán trước đó

Nhị phân Tỉ lệ

26 Giảm tiểu cầu

miễn dịch

Là tình trạng tiểu cầu trong máu ngoại vi bị phá hủy ở hệ thống liên võng nội mô do sự có

Nhị phân Tỉ lệ

TT Tên biến Định nghĩa Loại biến

Phương pháp xác định

mặt của kháng thể kháng tiểu cầu hoặc bà

mẹ đã có tiền sử chẩn đoán trước đó

Các chỉ số nghiên cứu

- Các chỉ số nghiên cứu tỉ lệ giảm tiểu cầu

+ Tỉ lệ giảm tiểu cầu

+ Mức độ giảm tiểu cầu phân bố theo tuổi thai

+ Tỉ lệ giảm tiểu cầu phân bố theo giới

+ Tỉ lệ giảm tiểu cầu phân bố theo tuổi thai

+ Tỉ lệ giảm tiểu cầu phân bố theo cân nặng lúc sinh

+ Liên quan giữa tuổi thai, cân nặng lúc sinh, giới tính, nhiễm khuẩn, viêm ruột hoại tử, ngạt, chậm phát triển trong tử cung, chuyển dạ kéo dài, ối

vỡ sớm, mẹ tăng huyết áp, mẹ đái tháo đường, mẹ giảm tiểu cầu miễn dịch và giảm tiểu cầu

2.2.5 Phương pháp thu thập và đánh giá số liệu

- Định nghĩa biến

+ Giới: xác định dựa vào cơ quan sinh dục ngoài của trẻ, gồm nam và nữ + Tuổi thai: Tuổi thai được xác định theo ngày đầu của kỳ kinh cuối của người mẹ hoặc dựa vào siêu âm trong 3 tháng đầu hoặc khám lâm sàng theo bảng đánh giá tuổi thai của New ballard Score (Phụ lục 2)

Tuổi thai tính theo tuần, được chia làm hai nhóm:

Đẻ non: < 37 tuần

Đủ tháng: ≥ 37 tuần

+ Cân nặng lúc sinh là cân nặng của trẻ lúc sinh ra tính bằng gram, được chia thành 2 nhóm:

Nhóm < 2500 gram

Nhóm ≥ 2500 gram

+ Thời gian khởi phát giảm tiểu cầu: là thời gian từ khi trẻ ra đời cho đến

khi phát hiện giảm tiểu cầu, được chia làm 2 nhóm:

Giảm tiểu cầu khởi phát sớm: giảm tiểu cầu xuất hiện trong vòng 3 ngày

đầu (72 giờ) sau sinh

Giảm tiểu cầu khởi phát muộn: giảm tiểu cầu xuất hiện sau 3 ngày sau sinh

+ Xuất huyết: được chia thành 3 dạng

Xuất huyết dưới da

Xuất huyết niêm mạc: niêm mạc mũi, miệng,

Xuất huyết nội tạng: bao gồm xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết não, xuất

huyết phổi…

Xuất huyết tiêu hóa: biểu hiện lâm sàng là nôn ra máu hoặc dịch dạ dày

có máu, đi ngoài phân đen hoặc phân có máu

Xuất huyết não với biểu hiện lâm sàng trẻ li bì, hôn mê, co giật, bỏ bú,

thóp phồng, da xanh tái, liệt thần kinh khu trú

Xuất huyết phổi khi hút nội khí quản có máu hoặc có máu trào qua nội

khí quản

+ Giảm tiểu cầu: là số lượng tiểu cầu < 150 G/L, được chia làm 3 mức độ

Giảm tiểu cầu mức độ nặng: số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi từ 0 – 49 G/L

Giảm tiểu cầu mức độ vừa: số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi từ 50 – 99 G/L

Giảm tiểu cầu mức độ nhẹ: số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi từ

100 – 149 G/L

+ Ngạt sau sinh: là tình trạng trẻ đẻ ra không khóc hoặc apgar dưới 7 điểm

Đánh giá bằng hỏi tiền sử sau sinh, trẻ có tím tái, không khóc hoặc khóc

yếu phải cấp cứu và thở oxy ngay sau đẻ và/hoặc:

Đánh giá chỉ số Apgar lúc 1 phút, 5 phút và 10 phút Thường thì hay

đánh giá lúc 5 phút,10 phút

Bảng 2.2 Đánh giá mức độ suy hô hấp theo chỉ số Apgar

Nhịp tim Ngừng tim <100 lần/phút >100 lần/phút Nhịp thở Ngừng thở Thở chậm, rên Khóc to Trương lực cơ Giảm nặng Giảm nhẹ Bình thường

Biểu đồ 2.1 Cân nặng theo tuổi thai của Việt Nam

(Theo tác giả Phan Trường Duyệt)