Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình dập trực tiếp với lactose và cellulose vi tinh thể

Mục tiêu nghiên cứu nhằm khảo sát một số yếu tố liên quan đến khả năng dập trực tiếp của lactose (TL80) và cellulose vi tinh thể (M102) với năm dược chất nhằm tìm ra công thức bào chế có tiềm năng. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN QUÁ TRÌNH DẬP TRỰC TIẾP VỚI LACTOSE VÀ CELLULOSE VI TINH THỂ Trần Vũ Long*, Lê Nguyễn Nguyệt Minh*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát số yếu tố liên quan đến khả dập trực tiếp lactose (TL80) cellulose vi tinh thể (M102) với năm dược chất nhằm tìm cơng thức bào chế có tiềm Phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ chảy đối tượng khảo sát với tác động aerosil, chọn tỷ lệ phù hợp Khảo sát tỷ lệ TL80, M102, tá dược trơn bóng, tá dược dính để lựa chọn cơng thức từ đánh giá khả tải (loading) năm dược chất lựa chọn công thức tiềm Bào chế lô 3000 viên, đánh giá theo tiêu chuẩn Dược Điển Kết quả: Tỷ lệ aerosil thích hợp cho TL80, M102, paracetamol, amodiaquin hydroclorid, metformin hydroclorid, carvedilol, clorpheniramin maleat 0,2%; 0,5%; 0,5%; 0,25%; 1%; 1% 0,1% Với tỷ lệ TL80/M102 (3:1), công thức cho viên TL80/M102 (94%); PVP (5%); aerosil (0,25%); magie stearat (0,75%) Tỷ lệ loading năm dược chất theo thứ tự từ công thức < 30%, 30%, 30%, 10% 20% Trong ba cơng thức tiềm CT2 (amodiaquin 30%), CT17 (carveldilol 10%), CT18 (clorpheniramin 20%) bào chế theo cỡ liều thu sản phẩm đạt yêu cầu đề Kết luận: Xây dựng công thức sử dụng TL80, M102 cho viên nén dập trực tiếp, đánh giá khả loading công thức với dược chất tìm ba cơng thức tiềm chứa amodiaquin, carvedilol, clorpheniramin, tiến hành nâng cấp cỡ lô cho kết khả quan ứng dụng thực tiễn Từ khóa: Lactose, cellulose vi tinh thể, dập viên trực tiếp ABTRACTS INVESTIGATION OF FACTORS RELATED TO DIRECT COMPRESSIBILITY OF LACTOSE AND MICROCRYSTALLINE CELLULOSE Tran Vu Long, Le Nguyen Nguyet Minh, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - Supplement of No - 2014: 50 - 57 Introduction: In this study, the effect of some factors related to direct compressibility of lactose (TL80) and microcrystalline cellulose (M102) with five different APIs was investigated to find out the potential formulas Methods: Assessing flowability of materials blended with aerosil to select appropriate ratio The ratios of TL80, M102, glidants, lubricants and binders were investigated to select suitable ingredients for the basic formula The loading ability of the basic formula with APIs was also evaluated to find out potential formulas for each API The potential formulas were then produced in usage doses for a tablet, with 3000 tablets scale and evaluated according to pharmacopoeias’ general notices and monographs Results: This study indicates that suitable ratios of aerosil for the flowability of TL80, M102, paracetamol, amodiaquine hydrochloride, metformin hydrochloride, carvedilol, chlorpheniramine maleate are 0.2%; 0.5%; 0.5%; 0.25%; 1.0%; 1.0% and 0.1% respectively With TL80/M102 (3:1), the basic formula consists of TL80/M102 (94%); PVP (5.0%); aerosil (0.25%); magie stearat (0.75%) The loading ratios in the basic formula * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com 50 Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học of APIs above are < 30%, 30%, 30%, 10% and 20% correspondingly Among them, three potential formulas CT2, CT17 and CT18 which were loaded 30% amodiaquin, 10% carveldilol and 20% chlorpheniramine respectively, after adjusted usage doses for a tablet, were produced and evaluated All products complied with the standards of quality prescribed in pharmacopoeias Conclusion: The ingredients and loading ability of the basic formula with APIs were determined for direct compression method Three potential formulas containing amodiaquin, carvedilol, chlorpheniramine were found Then, they were produced successfully Keywords: Lactose, microcrystalline cellulose, direct compression (AQ), carvedilol (Car), clorpheniramin maleat ĐẶT VẤN ĐỀ (CM), magie stearat, polyvinyl pyrrolidon (PVP) Lactose cellulose vi tinh thể hai tá dược Các trang thiết bị sử dụng phổ biến công thức sản xuất Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ), viên nén phương pháp dập trực tiếp xát máy thử độ hòa tan Pharmatest PTWS3C (Đức), hạt Với phương pháp dập trực tiếp, lactose máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), cellulose vi tinh thể dập thẳng hai tá dược máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L ưu tiên lựa chọn tính kinh tế thông (Đức) thiết bị cần thiết khác dụng Bên cạnh ưu điểm, khả áp dụng hai tá dược phương pháp dập trực tiếp bị giới hạn số yếu tố độ chảy khối bột (dược chất tá dược có tính cố kết cao); viên khó đạt độ đồng khối lượng (các tá dược dập trực tiếp có kích thước lớn dễ phân ly q trình trộn); khả chịu nén khối bột, giảm độ cứng độ hòa tan viên sử dụng nhiều tá dược trơn bóng (đặc biệt phối hợp với dược chất kỵ nước)(1,2) Mục tiêu đề tài khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến trình dập trực tiếp với lactose cellulose vi tinh thể làm sở xây dựng công thức dập viên nén trực tiếp đạt tiêu theo quy định Dược Điển Từ tiến hành bào chế cỡ lô 3000 viên công thức chứa dược chất tiềm PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Nguyên liệu Lactose dập trực tiếp (tablettose 80 - TL80), cellulose vi tinh thể dập trực tiếp (comprecel M102 - M102), colloidal silicon dioxyd (aerosil 200 - AE), paracetamol (Para), metformin hydroclorid (Met), amodiaquin hydroclorid Chuyên Đề Dược Học Phương pháp Khảo sát ảnh hưởng AE lên độ chảy TL80, M120 năm dược chất khảo sát AE thêm vào dược chất tá dược theo tỷ lệ khác Độ chảy bột đánh giá thông qua thông số: tỷ trọng bột, số nén, tỷ số Hausner, góc nghỉ tốc độ chảy đo thiết bị phù hợp Khảo sát tỷ lệ tá dược dập thẳng làm sở cho công thức dập viên trực tiếp Hỗn hợp TL80/M102 nhiều tỷ lệ khác đánh giá độ chảy, khả dập viên chọn tỷ lệ thích hợp Từ tỷ lệ này, khảo sát ảnh hưởng tá dược dính, trơn bóng lên q trình dập viên nhằm chọn cơng thức có tiềm Các cơng thức nghiên cứu dập viên phương pháp dập trực tiếp, điều chỉnh đạt độ cứng từ 40 – 60 N Khảo sát tỷ lệ loading (tỷ lệ tải) dược chất với tỷ lệ tá dược dập thẳng chọn Khảo sát tỷ lệ loading năm dược chất khảo sát từ công thức bản, đánh giá tính chất viên, chọn cơng thức có tiềm tiến hành bào chế cỡ lơ khoảng 3000 viên Đánh giá viên dập sở tiêu cảm quan, độ mài mòn, độ đồng khối lượng, định lượng, độ hòa tan 51 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Độ chảy ảnh hưởng AE lên độ chảy khối bột Bảng Kết khảo sát ảnh hưởng aerosil lên độ chảy TL80 M102 (n = 3) Tỉ lệ AE Góc nghỉ Chỉ số (%) (°) nén (%) 48,74 17,24 0.05 37,23 11,85 0,1 35,37 10,38 0,25 34,21 10,25 0,5 34,45 10,47 0,75 34,99 10,93 35,37 10,39 - TL80 Tỷ số Tốc độ chảy Thời gian Góc nghỉ Chỉ số Hausner (g/giây) chảy (s) (°) nén (%) 1,208 ∞ 44,60 27,91 1,134 9,26 5,4 43,83 25,61 1,116 41,99 22,56 9,43 5,3 8,77 5,7 41,35 22,23 1,114 1,117 8,58 5,83 40,03 20,94 1,123 8,52 5,87 41,02 22,67 1,116 8,38 5,97 41,35 23,18 40,70 23,22 40,70 23,16 M102 Tỷ số Tốc độ chảy Thời gian Hausner (g/giây) chảy (s) 1,387 ∞ 1,344 ∞ 1,291 ∞ 1,286 2,7 18,4 1,265 2,93 16,97 1,293 2,4 20,97 1,302 2,36 21,24 1,302 2,03 24,63 1,301 1,45 34 (∞) không chảy Kết từ Bàng cho thấy tỷ lệ AE thích hợp cho TL80 0,1 – 0,25%, cho M102 0,5% Bảng Kết khảo sát độ chảy ảnh hưởng AE lên độ chảy dược chất (n = 3) Tỷ lệ AE (%) 0,1 0,25 0,5 0,75 1,25 Góc nghỉ (°) Para > 60 45 42,61 42,3 3,83 43,83 AQ Met 54,46 > 60 46,67 > 60 46,12 > 60 46,12 41,02 46,12 34,6 46,67 34,22 Chỉ số nén (%) Car 57,99 57,99 57,99 57 54,85 54,46 55,22 CM 43,23 34,61 34,22 34,99 34,99 Para 42,46 32,01 28,86 26,76 27,42 25,77 AQ Met Car 32,47 39,79 25,71 39,79 23,88 39,79 24,91 16,38 39,08 25,09 13,98 38,89 25 12,22 36,15 37,43 Tỷ số Hausner CM 15,36 9,66 10,25 10,67 11,69 Para 1,738 1,471 1,406 1,365 1,378 1,347 AQ Met 1,48 1,35 1,31 1,33 1,196 1,34 1,162 1,33 1,139 Car 1,661 1,661 1,661 1,642 1,636 1,566 1,598 CM 1,181 1,107 1,114 1,119 1,132 (-) Kết khó xác định Các hỗn hợp bột đo tốc độ chảy thời gian chảy Khoảng tỉ lệ (%) AE thích hợp cho dược chất Paracetamol (0,25 – 0,5), Amodiaquin (0,1 – 0,5), Metformin (0,5 – 1), Carvedilol (0,75 – 1), Clorpheniramin (0,1 – 0,5) chảy tốt khơng tốt khả dập viên với Nhìn chung tỷ lệ AE cho bột khảo sát từ phương pháp dập trực tiếp khó 0,25% - 0,5% hợp lý Trên tỷ lệ này, bột Xây dựng công thức dập viên trực tiếp Bảng Khảo sát độ chảy đánh giá khả dập viên hỗn hợp TL80/M102 Góc nghỉ (°) Chỉ số nén (%) Tỷ số Hausner Tốc độ chảy Thời gian chảy 52 (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) 100/0 48,74 17,24 1,208 75/25 46,12 21,34 1,271 Tỷ lệ TL80/M102 (%) 50/50 45,57 24,15 1,318 25/75 46,67 27,42 1,378 0/100 44,60 27,91 1,387 Tất hỗn hợp không chảy qua thiết bị đo độ chảy với phễu có đường kính 10 mm Kết dập viên Khơng viên Cảm quan Độ mài mòn (%)(n = 3) - Ra viên, dính chày - Viên tốt hơn, dính chày xém cạnh 0,19 Tốt Tốt xém cạnh 0,15 xém cạnh 0,16 Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Độ rã (s) Bề dày (mm) 100/0 - (n = 6) (n = 6) Nghiên cứu Y học Tỷ lệ TL80/M102 (%) 50/50 < 15 5,5 75/25 - 25/75 < 15 6,0 0/100 < 15 6,5 PVP tá dược dính phổ biến, thêm vào để khắc phục tình trạng Quá trình dập viên với hỗn hợp TL80/M102 thuận lợi tỷ lệ M102 tăng cao Mặt khác, M102 có giá thành cao, nên việc phối hợp với TL80 giúp giảm giá thành sản phẩm(3,6) Các viên dập bị xém cạnh Bảng Ảnh hưởng aerosil magie stearat lên khả dập viên hỗn hợp TL80/M102 (75:25) Hỗn hợp TL80/M102 (75:25) cho thấy dập viên, hình thức cân đối, nên nghiên cứu tiếp cách thêm tá dược trơn bóng (aerosil magie stearat) để cải thiện độ chảy, chống xém cạnh, dính chày Hỗn hợp C, E có khả dập viên tốt viên không bị xém cạnh, đứt chỏm nên lựa chọn Tuy nhiên, viên dập không đạt yêu cầu độ mài mòn chủ yếu thiếu tá dược dính Tỷ lệ AE Tỷ lệ magie stearat Hình thức viên sau (%) dập (%) A 0,25 0,25 viên xém cạnh (++) B 0,25 0,5 viên xém cạnh (+) C 0,25 0,75 viên tốt D 0,25 viên đứt chỏm E 0,5 viên tốt Bảng Ảnh hưởng PVP lên khả dập viên hỗn hợp TL80/M102 (75:25) Tỷ lệ AE (%) Tỷ lệ magie stearat (%) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 0,75 0,75 0,75 0,75 1 1 Tỷ lệ PVP (%) 5 Độ rã (phút) (n = 6) 3,88 ± 2,09 4,40 ± 1,72 3,92 ± 1,24 3,68 ± 1,82 4,27 ± 1,69 4,48 ± 1,13 4,50 ± 1,66 4,61 ± 1,80 Độ mài mòn (%) (n = 3) Đứt chỏm (+++) Đứt chỏm (++) Đứt chỏm (+) 0,27% đạt Đứt chỏm (+++) Đứt chỏm (++) Đứt chỏm (++) Đứt chỏm (+) Tỷ lệ PVP tối ưu theo lý thuyết – 5% Tỷ lệ PVP tăng, khả đứt chỏm giảm Kết cho thấy với tỷ tệ PVP 5% viên đạt tiêu đánh giá phần sau: TL80/M102 (94%), PVP (5%), AE (0,25%) Magie stearate (0,75%) Tỉ lệ AE cao (0,5%) ảnh hưởng đến trình dập viên, che phủ làm giảm độ nén tác dụng tá dược dính Theo nhiều tài liệu 30% tỷ lệ giới hạn loading dược chất công thức dập trực tiếp(3) Do đó, dược chất khảo sát mức tỷ lệ 30% (thay 30% hỗn hợp tá dược dập thẳng TL80/M102 (75:25)) giảm dần đến xác định mức giới hạn tỷ lệ dược chất công thức Kết khảo sát tỷ lệ loading dược chất cơng thức Như dập viên đạt yêu cầu mặt vật lý với hỗn hợp tá dược dập thẳng TL80/M102 (75:25) có cơng thức với thành Bảng Kết khảo sát đánh giá tính chất viên công thức loading 30% dược chất * Chỉ tiêu CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 Góc nghỉ (°) (n = 3) 38,66 37,95 35,75 46,67 37,23 Chỉ số nén (%) (n = 3) 19,88 20,06 14,14 28,82 20,69 Chuyên Đề Dược Học 53 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học * Chỉ tiêu CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 Tỷ số Hausner (n = 3) 1,248 1,251 1,165 1,405 1,261 Thời gian chảy (s) (n = 3) 13,40 14,25 7,05 ∞ 6,6 Độ mài mòn (%) (n = 3) - 0,49 VĐC - VĐC Độ rã (phút) (n = 6) - 7,27 ± 1,13 6,61 ± 1,25 - 6,13 ± 2,40 Độ cứng (N) (n = 20) - 39,6 ± 3,78 52,45 ± 6,21 - 52,25 ± 6,15 KLTB (mg) (n = 20) - 293,3 ± 1,87 298,61 ± 2,24 - 301,53 ± 2,19 *CT1: Paracetamol, CT2: Amodiaquin; CT3: Metformin; CT4: Carvedilol; CT5: Clorpheniramin maleat (∞) khơng chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm; Kết từ Bảng cho thấy có CT2 (Amodiaquin.HCl) dập viên đạt tiêu đánh giá Đối với dược chất khác, không dập viên (viên không đạt độ cứng 40 N) viên bị đứt chỏm lúc thử độ mài mòn tỷ lệ AE tỷ lệ loading dược chất công thức cao ảnh hưởng đến tính (KLTB) khối lượng trung bình chịu nén hỗn hợp bột Tỷ lệ AE cao bao phủ dày lên bề mặt tiểu phân làm ảnh hưởng xấu đến liên kết(4,5) khó dập viên Do cải thiện cách giảm, thay đổi tỷ lệ AE, thay đổi cách thức phối hợp tá dược trơn (trộn giai đoạn hay trộn hai giai đoạn) giảm tỷ lệ loading dược chất Bảng Công thức cải thiện với tỷ lệ dược chất 30% Tỷ lệ (%) Thành phần Para AQ Met Car CM TL80/M102 (75:25) PVP AE Magie stearat CT6 30 CT7 CT8 CT9 CT10 30 30 30 CT11 CT12 CT13 30 30 63,93 64,03 5 a b a b 0,15 + 0,17 0,06 + 0,16 0,75 0,75 64,13 0,12 0,75 a : tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho dược chất b : tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho hỗn hợp tá dược dập thẳng 30 30 63,78 64 64 64 63,78 5 5 a b a a a 0,3 + 0,17 0,15 + 0,1 0,2 + 0,05 0,03 + 0,22 0,03 + 0,09 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 Bảng Kết khảo sát độ chảy đánh giá tính chất viên Cơng thức Góc nghỉ (°) (n = 3) Chỉ số nén (%) (n = 3) Tỷ số Hausner (n = 3) Thời gian chảy (s) (n = 3) Độ mài mòn (%) (n = 3) Độ rã (phút) (n = 6) Độ cứng (N) (n = 20) KLTB (mg) (n = 20) CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 37,95 37,95 37,23 37,23 36,50 17,58 19,38 14,85 14,91 15,91 1,213 1,240 1,174 1,175 1,189 12,95 13,85 7,1 9,1 7,9 _ VĐC 0,21 VĐC 0,23 _ 4,67 ± 2,15 6,33 ± 0,57 4,91 ± 0,73 6,47 ± 1,06 _ 51,55 ± 5,38 74,5 ± 3,70 47,2 ± 3,09 61,65 ± 5,49 _ 292,8 ± 2,13 297,5 ± 1,39 299,96 ± 1,65 296,2 ± 1,62 (∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm ; Kết Bảng cho thấy: 54 CT11 CT12 CT13 46,67 37,23 37,23 27,50 12,94 15,66 1,379 1,149 1,186 ∞ 7,1 7,3 _ VĐC VĐC _ 6,98 ± 1,26 5,83 ± 1,71 _ 51,7 ± 9,01 44,30 ± 3,51 _ 303,2 ± 2,78 302,7 ± 1,42 (KLTB) khối lượng trung bình từ Paracetamol (CT6): đạt độ chảy tốt viên dập dễ đứt chỏm hay tách lớp Chế Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 phẩm bình thường paracetamol có hàm lượng cao từ 325 - 650 mg nên giảm tỷ lệ loading paracetamol xuống khơng thể điều chế viên đủ liều phương pháp dập thẳng Amodiaquin hydroclorid (CT7): có cải thiện độ chảy so với CT2 (do trộn hai giai đoạn) viên không đạt độ bền học Các thử nghiệm giảm tỷ lệ AE khơng cải thiện CT2 cho thấy có tiềm để bào chế viên chứa amodiaquin hydroclorid 200 mg (tương đương 153 mg amodiaquin base) nghiên cứu tiếp Metformin hydroclorid (CT8, CT9, CT10): Việc thay đổi thành phần tỉ lệ, phối hợp tá dược trơn bóng có cải thiện nhiên viên không đạt độ bền học Tương tự paracetamol, metformin có liều lượng sử dụng cao nên khó điều chế chế phẩm Carvedilol (CT11): Carvedilol có tính chất đặc biệt khác dược chất nghiên cứu tỷ trọng khối thấp (0,153 g/cm3), cần độ bao phủ AE lớn Mặt khác, carvedilol có độ chảy (α: 57,99°; CI: 37,99%) không cải thiện nhiều Nghiên cứu Y học thêm AE (α: 54,46°; CI: 36,15%) khảo sát Do đó, khơng áp dụng cách giảm tỷ lệ AE xuống mức thấp tỷ lệ tốt dược chất CT11 chưa dập viên tỷ trọng nhẹ dược chất, cần nghiên cứu giảm tỷ lệ loading Clorpheniramin maleat (CT12, CT13): Kết dập viên CT12, CT13 chưa đạt yêu cầu Việc giảm thay đổi cách phối hợp không mang lại hiệu Cần giảm tỷ lệ loading Bảng Công thức cải thiện giảm tỷ lệ loading dược chất Thành phần Car Tỷ lệ (%) CT14 CT15 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20 20 20 10 10 CM TL80/M102 (75:25) 73,95 73,95 84 PVP 5 20 20 84 74 74 74,13 5 a a 20 a AE 0,2 0,02 a 0,1 + 0,02 0,25 + 0,25 0,25 + 0,15 +0,1 0,23 0,05 Magie stearat 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 : tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho dược chất Bảng 10 Kết khảo sát độ chảy đánh giá tính chất viên Góc nghỉ (°) (n = 3) Chỉ số nén (%) (n = 3) Tỷ số Hausner (n = 3) Thời gian chảy (s) (n = 3) Độ mài mòn (%) (n = 3) Độ rã (phút) (n = 6) Độ cứng (N) (n = 20) KLTB (mg) (n = 20) CT14 42,61 26,92 CT15 44,42 24,67 CT16 38,66 21,11 CT17 37,95 17,28 CT18 37,23 18,06 CT19 36,50 16,78 CT20 37,23 16,78 1,368 1,327 1,268 1,209 1,220 1,202 1,202 ∞ _ _ _ _ ∞ _ _ _ _ 17,9 0,30 1,04 ± 0,27 45,85 ± 2,64 298,0 ± 2,17 15,5 0,33 0,87 ± 0,19 45,75 ± 2,76 302,1 ± 2,85 6,1 0,39 2,57 ± 0,81 46,50 ± 2,67 302,9 ± 2,48 (∞) khơng chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm; Các kết từ Bảng 10 cho thấy: Carvedilol (CT14, CT15, CT16, CT17): CT14, CT15 với tỷ lệ loading 20% carvedilol không dập viên CT16, CT17 với tỷ lệ loading 10% carvedilol cho thấy dập viên tốt Khơng có khác biệt tính chất viên trộn hay hai giai đoạn Tuy nhiên với carvedilol, dược chất có tỷ trọng nhỏ, dễ Chuyên Đề Dược Học 7,5 6,1 VĐC VĐC 2,6 ±1,21 2,35 ± 1,09 48,20 ± 3,00 36,90 ± 3,13 299,9 ±1,69 298,9 ± 2,15 (KLTB) khối lượng trung bình vón, việc trộn hai giai đoạn tạo điều kiện cho dược chất bị vón, dễ trộn với tá dược khác công thức CT17 cho thấy có tiềm bào chế viên chứa 25 mg carvedilol Clorpheniramin maleat (CT18, CT19, CT20): CT18 cho thấy viên dập tốt, cho viên đạt tất tiêu đánh giá So với CT19 CT20 hai công thức trộn AE hai giai đoạn, viên dập 55 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học tốt bị đứt chỏm thử độ mài mòn Điều cho thấy AE che phủ tinh thể clorpheniramin maleat nên làm giảm tính chịu nén, tính dính dễ gây đứt chỏm CT18 cho thấy có tiềm bào chế viên nén chứa mg clorpheniramin maleat Với carvedilol, chế phẩm thông thường có hàm lượng cao 25 mg nên với tỷ lệ loading 10% viên dập nặng khoảng 250 mg Khối lượng chấp nhận nên CT17 tiến hành bào chế quy mô lớn Với clorpheniramin maleat, chế phẩm thông thường chứa mg hoạt chất, nên với tỷ lệ loading 20% viên dập nặng khoảng 20 mg Khối lượng viên nhỏ khó cho sử dụng nên việc điều chỉnh tỷ lệ tá dược độn thích hợp tạo thuận lợi cho trình dập viên tiện dụng sau Bào chế đánh giá công thức tiềm Tiến hành bào chế cỡ lô 3000 viên công thức amodiaquin hydroclorid (cỡ liều 200 mg), carvedilol (cỡ liều 25 mg) clorpheniramin maleat (cỡ liều mg) dựa công thức tiềm CT2, CT17 CT18 Riêng clorpheniramin maleat hàm lượng nhỏ (4 mg) nên bào chế viên 80 mg (hàm lượng 5%) (ký hiệu CT21) thay cho CT18 Bảng 11 Các công thức bào chế CT2 Thành phần Tỷ lệ (%) AQ (1) CT17 (2) CT21 (3) Hàm lượng (mg) Tỷ lệ (%) Hàm lượng (mg) Tỷ lệ (%) Hàm lượng (mg) 29,85 200 Car 10 25 CM TL80/M102 (75:25) 64,15 429,83 84 210 89 71,2 PVP 33,5 12,5 AE 0,25 1,67 0,25 0,63 0,25 0,2 Magnesium stearate 0,75 0,75 1,87 0,75 0,6 Tính chất viên Cảm quan Đạt Đạt Đạt Độ mài mòn (%) (n = 3) 0,58 0,31 0,20 Định lượng (%) (n = 3) 99,42 (95-105) 100,38 (90-110) 98,24 (90-110) (4) 96,3 (≥ 75) 97,3 (≥ 80) 88,9 (≥ 80) Độ hòa tan (%) (n = 6) (1) chày tròn 13 mm; (2) chày tròn mm; (3) chày tròn mm; (4) Thử hồ tan theo USP 34 Bảng 12 Kết đánh giá sơ độ giải phóng hoạt chất KẾT LUẬN % GPHC (n = 6) Thời gian (phút) CT2 CT17 CT21 10 84,7 ± 5,9 95,3 ± 3,4 71,0 ± 3,0 20 91,1 ± 3,0 95,9 ± 2,2 79,7 ± 6,0 30 96,3 ± 4,1 97,3 ± 2,1 88,9 ± 4,4 45 98,9 ± 2,8 99,2 ± 2,1 90,8 ± 5,6 Kết từ Bảng 11 12 cho thấy công thức đạt tiêu đề Các viên có độ GPHC đạt yêu cầu so với quy định Dược điển 56 Viên có độ mài mòn tốt tiến hành bao cần thiết Đề tài khảo sát chọn tỷ lệ tá dược dập thẳng làm sở cho công thức dập viên trực tiếp gồm TL80/M102 (75:25) (94%); PVP (5%); AE (0,25%); magie stearat (0,75%) Kết khảo sát tỷ lệ loading dược chất cho thấy mức tỷ lệ loading loại dược chất: paracetamol, amodiaquin hydroclorid, metformin hydroclorid, carvedilol, Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học clorpheniramin maleat < 30%, 30%, 30%, 10%, 20% Từ tìm công thức tiềm CT2, CT17, CT18 tương ứng dược chất amodiaquin hydroclorid, carvedilol clorpheniramin maleat Đối với metformin hydroclorid carvedilol, phươ6ng pháp trộn tá dược trơn hai giai đoạn cho kết tốt có triển vọng phương pháp thông thường, phù hợp với nghiên cứu trước đây(2) TÀI LIỆU THAM KHẢO Bào chế cỡ lô 3000 viên cho CT2, CT17 CT21 chứa dược chất amodiaquin hydroclorid, carvedilol clorpheniramin maleat dựa công thức tiềm đánh giá theo tiêu quy định Dược Điển cảm quan, độ mài mòn, định lượng độ hòa tan Kết cho thấy công thức có khả dập viên dễ dàng đạt tiêu đề Chuyên Đề Dược Học Banker G S, Rhodes CT (2002) Tablet dosage form In: Modern pharmaceutics 4th edition Marcel Dekker, Inc., New York Hidaka A, et al (2009) Improving Powder Flow Properties of a Direct Compression Formulation Using a Two-Step Glidant Mixing Process Chem Pharm Bull., 57(7): 647 – 652 Jivra M (2000) An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets PSTT, 3(2): 58 – 63 Jonat S (2005) The mechanism of hydrophilic and hydrophobic colloidal silicone dioxide types as glidants Doctoral Dissertation, Dept of Pharmaceutical Technology, University of Tübingen, Germany Ohta KM et al (2003) Effect of geometric structure and surface wettability of glidant on tablet hardness International Journal of Pharmaceutics 262: 75 – 82 Zhuikova NN et al (2010) Complex filler for direct molding based on lactose and microcrystalline cellulose Pharmaceutical Chemistry Journal, 44 (4), 216 – 218 Ngày nhận báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét báo: 20.12.2012 Ngày báo đăng: 10.03.2014 57 ... tan vi n sử dụng nhiều tá dược trơn bóng (đặc biệt phối hợp với dược chất kỵ nước)(1,2) Mục tiêu đề tài khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến trình dập trực tiếp với lactose cellulose vi tinh thể. .. chảy tốt không tốt khả dập vi n với Nhìn chung tỷ lệ AE cho bột khảo sát từ phương pháp dập trực tiếp khó 0,25% - 0,5% hợp lý Trên tỷ lệ này, bột Xây dựng cơng thức dập vi n trực tiếp Bảng Khảo sát. .. này, khảo sát ảnh hưởng tá dược dính, trơn bóng lên q trình dập vi n nhằm chọn cơng thức có tiềm Các cơng thức nghiên cứu dập vi n phương pháp dập trực tiếp, điều chỉnh đạt độ cứng từ 40 – 60 N Khảo