Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu nhằm tổng hợp các dẫn chất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4-thiazolidinon và thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm của những dẫn chất này. Mời các bạn cùng tham khảo đề tài qua bài viết này.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG NẤM, KHÁNG KHUẨN CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-THIAZOLYLIMINO-5-ARYLIDEN-4-THIAZOLIDINON Lại Thị Thanh Trúc*, Lê Thị Thanh Thảo*, Trương Phương* TÓM TẮT Mục tiêu: Tổng hợp dẫn chất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4-thiazolidinon thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất Phương pháp: Tổng hợp 2-cloro-N-(thiazol-2-yl)acetamid cách acetyl hóa 2-aminothiazol cloacetyl clorid Tổng hợp 2-(thiazol-2-ylimino)thiazolidin-4-on từ 2-cloro-N-(thiazol-2-yl)acetamid amoni thiocyanat Ngưng tụ 2-(thiazol-2-ylimino)thiazolidin-4-on với aldehyd thu dẫn chất 2-thiazolylimino-5aryliden-4-thiazolidinon Kiểm nghiệm, xác định độ tinh khiết, xác định cấu trúc thông số đặc trưng chất tổng hợp Thử tác dụng kháng nấm kháng khuẩn chất tổng hợp nhằm chọn chất có tác dụng kháng nấm kháng khuẩn tốt Kết quả: Đã thu 10 dẫn chất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4-thiazolidinon Các chất thu được kiểm tra độ tinh khiết, xác định đặc tính hóa lý, phân tích cấu trúc UV, IR, 1HNMR, 13CNMR Một số chất thu có tác dụng mạnh S aureus Kết luận: Các dẫn chất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4-thiazolidinon tổng hợp có tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) đặc biệt S Aureus Đây nhóm cấu trúc có tiềm sinh học tốt cần quan tâm Từ khóa: aminothiazol, cloacetyl clorid., aldehyd, amoni thiocyanat kháng khuẩn ABSTRACT SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITY OF SOME NOVEL 2-THIAZOLYLIMINO-5- ARYLIDENE -4-THIAZOLIDINONES DERIVATIVES Lai Thi Thanh-Truc, Le Thi Thanh-Thao, Truong Phuong * Y Hoc TP Ho Chi Minh* Vol 15 - Supplement of No - 2011: 289 - 296 Objective: Synthesize some novel 2-thiazolylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones derivatives and assay them in vitro for their antibacterial and antifulgal activities Method:.2-chloro-N-(thiazole-2-yl)acetamide was synthesized by acetylating 2-aminothiazole with chloroacetyl chloride 2-(thiazole-2-ylimino)thiazolidin-4-one was obtained by refluxing a mixture of 2-chloro-N(thiazole-2-yl)acetamide and ammonium thiocyanate Condensation of 2-(thiazole-2-ylimino)thiazolidin-4-one with aldehydes to get the 2-thiazolylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones derivatives Characterization of the structure, the purification and the specific parameters of the all new compounds Test the obtained compounds for their antibacterial and antifulgal activities with the aim to detect compounds that have a good antibiotic activity Result: Obtained ten 2-thiazolylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones Structure and purification of the all new compounds were characterized by melting point; thin layer chromatochraphy; UV, IR spectroscopy and 1HNMR, 13C-NMR Some of them have a good effect on S aureus Conclusion: The obtained 2-thiazolylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones derivatives have a good *Bộ môn Hóa Dược - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP HCM Tác giả liên lạc: PGS TS Trương Phương ĐT: 0908553419 Chuyên Đề Dược Khoa Email: phuongnq@hcm.fpt.vn 289 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học antimicrobial activity against Gram positive bacteria, especially on S aureus In fact, this is an antibiotic group that has a board and potential biologically activities, which should be developed in the future Keywords: aminothiazole, chloacetyl chlorid., aldehyde, amonium thiocyanate antimicrobial thông báo kết nghiên cứu ĐẶT VẤN ĐỀ dẫn chất 2-thiazolylimino-5-aryliden-44- thiazolidinon dị vòng năm cạnh chứa dị tam); 1585 (C=N imin); 1317 (NO2) 1H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,83 (s, 1H, NH); 8,38-8,37 (d, J=8Hz, 2H, CH=nhân thơm); 7,89-7,87 (d, J=8,5Hz, 2H, CH=nhân thơm); 7,80 (s, 1H, -CH=); 7,71-7,71 (d, J=3,5Hz, 1H, thiazol); 7,68-7,67 (d, J=3,5Hz, 1H, thiazol) 13C-NMR (125MHz, DMSO, δ ppm) thiazol); 166,47 (>C=O 168,45 (-S-C< thiazolidinon); 154,22 (>C-S- thiazolidin); 147,28 140,40 (>C-NO2); (-CH= benzyliden); 139,72 (-CH=nhân thơm); 130,86 (2C -CH=nhân thơm); 129,00 (-CH=nhân thơm), 124,27 (=CH-S-thiazol); 117,85 (-S-CH< thiazolidin) 293 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 2-thiazolylimino-5-(4-clorobenzyliden)-4thiazolidinon C13H8ON3S2Cl, P.TL: 321,5 Hiệu suất 68%, dạng rắn, xốp nhẹ, màu vàng Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,47 (C); 0,34 (H); 0,55 (F) Nhiệt độ nóng chảy 231,5 oC UV λmax(nm) 369,5; 243 IR (cm-1) 3098 (NH lactam); 1716 (C=O lactam); 1601 (C=N); 823 (Cl) 1H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,69 (s, 1H, NH); 7,71 (s, 1H, -CH=); 7,68-7,63 (m, 5H, -CH=nhân thơm); 7,50-7,49 (d, J=3,5Hz, 1H, thiazol) 13C-NMR (125 MHz, DMSO, δ ppm) 168,62 (-S-C< thiazol); 166,71 (>C=O thiazolidinon); 157,45 (>C-Sthiazolidin); 147,81 (>C-NO2); 140,36 (-CH= benzyliden); 134,72 (-CH=); 132,23 (N-CH=); 131,61 (C-Cl,), 130,34 (CH=nhân thơm); 129,37 (CH=nhân thơm), 125,30 (=CH-S-thiazol); 117,55 (-S-CH< thiazolidin) 2-thiazolylimino-5-(2-clorobenzyliden)-4thiazolidinon C13H8ON3S2Cl, P.TL: 321,5, Hiệu suất 65%, tinh thể nhỏ, óng ánh, màu vàng tươi Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,49 (C); 0,42 (G); 0,60 (I) Nhiệt độ nóng chảy 219,5 oC UV λmax(nm) 362,5; 273,5; 214,5 IR (cm-1) 3087 (NH lactam); 1713 (C=O lactam); 1597 (C=N); 814 (Cl) 1HNMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,77 (s, 1H, NH); 7,68-7,61 (m, -CH=nhân thơm); 7,58-7,55 (t, J=7,5Hz, 1H, -CH=nhân thơm); 7,50-7,47 (m, 2H, -CH=nhân thơm) 13C-NMR (125 MHz, DMSO, δ ppm) 168,57 (-S-C< thiazol); 166,45 (>C=O thiazolidinon); 154,63 (>C-S- thiazolidin);140,34 (-CH= benzyliden); 134,27(N-CH=); 131,56 (>CCl nhân thơm thế); 131,33; 130,27; 129,12; 128,17; 128,04 (-CH=nhân thơm); 126,73 (=CH-S-thiazol); 117,64 (-S-CH< thiazolidin) 2-thiazolylimino-5-(2,4-diclorobenzyliden)4-thiazolidinon C13H7ON3S2Cl2, P.TL: 35 Hiệu suất 80%, bột mịn màu vàng Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,50 (C); 0,43 (H); 0,62 (I) Nhiệt độ nóng chảy 233oC UV λmax(nm) 371; 246,5; 213,5 IR (cm-1) 3094 (NH lactam); 1728 (C=O lactam); 1604 294 (C=N); 795 (Cl) 1H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,81 (s, 1H, NH); 7,81 (s, 1H, -CH=nhân thơm); 7,78 (s, 1H, -CH=nhân thơm); 7,687,64(m, 3H, -CH=nhân thơm); 7,49-7,49 (d, J=3,5Hz, 1H, -CH= thiazol) 13C-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 168,49 (-S-C< thiazol); 166,35 (>C=O thiazolidinon); 154,32 (>C-S- thiazolidin); 140,34 (-CH= benzyliden); 135,14 (>C-Cl); 130,38; 130,22; 129,84; 128,84 (-CH=nhân thơm); 128,34 (>C-Cl); 125,55 (=CH-S-thiazol); 117,77 (-S-CH< thiazolidin) 2-thiazolylimino-5-(4-methoxybenzyliden)4-thiazolidinon C14H11O2N3S2, P.TL: 317 Hiệu suất 75%, dạng rắn, xốp nhẹ, màu vàng tươi Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,42 (C); 0,51 (F); 0,47 (G) Nhiệt độ nóng chảy 221 oC UV λmax(nm) 380,5; 244,5 IR (cm-1) 2972 (NH lactam); 1697 (C=O lactam); 1566 (>C=N- imin); 1263 (-OCH3) H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,55 (s, 1H, NH); 7,71-7,68 (m, 2H, -CH=, thiazol); 7,63-7,61 (d, J=9Hz, 2H, (-CH=nhân thơm); 7,48-7,47(d, J=4Hz, 1H, -CH=, thiazol); 7,16-7,14 (d, J=8,5 Hz, 2H, -CH=nhân thơm); 3,84-3,82 (3H, -CH3) 13CNMR (125 MHz, DMSO, δ ppm) 169,20 (-S-C< thiazol); 166,68 (>C=O thiazolidinon); 160,84 (>CS- thiazolidin); 140,31 (-CH= benzyliden); 132,08, 131,80 (-CH=nhân thơm), 125,80 (2C,-CH= nhân thơm), 121,28 (=CH-S-thiazol); 117,23 (-S-CH< thiazolidin); 114,94 (2C,-CH=nhân thơm); 55,44 (-OCH3) 2-thiazolylimino-5-(3,4dimethoxybenzyliden)-4-thiazolidinon C15H13O3N3S2,, P.TL: 347 Hiệu suất 70%, dạng rắn màu vàng Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,33 (C); 0,28 (G); 0,47 (I) Nhiệt độ nóng chảy 212 oC UV λmax(nm) 389; 252,5 IR (cm-1) 3097 (NH lactam); 1724 (C=O lactam); 1602 (C=N) 1H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,55 (s, 1H, NH); 7,70-7,68 (m, 2H, -CH= nhân thơm); 7,47-7,46 (d, J=3,5Hz, 1H, thiazol); 7,28-7,28 (s, Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 1H, -CH= nhân thơm); 7,24-7,22 (dd, J=8,5Hz, 1H, -CH= nhân thơm); 7,19-7,18 (d, J=8,5Hz, 1H, thiazol).13C-NMR (125 MHz, DMSO, δ ppm) thiazol); 166,91 (>C=O 168,85 (-S-C< thiazolidinon); 155,32 (>C-S- thiazolidin); 150,68 (ArC-O-); 148,89 (ArC-O-); 140,24 (-CH= benzyliden); 132,16 (N-CH=); 126,08(=CH-Sthiazol); 122,94); 121,64 (-CH= nhân thơm); 117,20 (-S-CH< thiazolidin); 114,48 (-CH=nhân thơm); 112,24 (-CH= nhân thơm); 55,67 (-OCH3); 55,63 (-OCH3) 2-thiazolylimino-5-(2-hydroxybenzyliden)4-thiazolidinon C13H9O2N3S2, P.TL: 303, Hiệu suất 66%, bột mịn màu nâu đất Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,21 (C); 0,23 (G); 0,26 (F) Nhiệt độ nóng chảy 221 oC UV λmax(nm) 381,5; 242,5 IR (cm-1) 3234 (OH phenol); 3078 (NH lactam); 1715 (C=O lactam); 1593 (C=N imin).1H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,55 (s, 1H, NH); 10,46 (s, 1H, OH); 7,96 (s, 1H, -CH= nhân thơm); 7,70-7,69 (d, J=3,5Hz, 1H, thiazol); 7,46-7,43 (m, 2H, H-5, nhân thơm); 7,33-7,30 (dt, J=7,5Hz, 1H, nhân thơm); 7,01-6,96 (m, 2H, nhân thơm) C-NMR (125 13 MHz, DMSO, δ ppm) 168,85 (-S-C< thiazol); 167,03 (>C=O thiazolidinon); 157,15 (>C-Sthiazolidin); 140,30 (-C= benzyliden); 132,01, 128,60 (-CH= nhân thơm); 127,08 (=CH-Sthiazol); 122,82; 120,27; 119,64; 117,20 (-CH=nhân thơm); 116,11 (-S-CH< thiazolidin) 2-thiazolylimino-5-benzyliden-4thiazolidinon C13H9ON3S2, P.TL: 287, Hiệu suất 80%, tinh thể hình kim, màu vàng tươi Sắc ký lớp mỏng: Rf (hệ dung môi) 0,49 (C); 0,33 (H); 0,57 (CF) Nhiệt độ nóng chảy 193,5 oC UV λmax(nm) 363,5; 240, 209 IR (cm-1) 3093 (NH lactam); 1703 (C=O lactam); 1587 (C=N imin) 1H-NMR (500 MHz, DMSO, δ ppm) 12,662 (s, 1H, NH); 7,72-7,72 (d, J=3Hz, 2H, -CH= thiazol); 7,66-7,64 (d, J=7,5Hz, 2H, -CH= nhân thơm); 7,59-7,56 (t, 2H, J=7,5Hz, - Chuyên Đề Dược Khoa Nghiên cứu Y học CH= nhân thơm); 7,50-7,47 (m, 2H, -CH= nhân thơm) C-NMR (125 MHz, DMSO, δ ppm); 167,40 (-S-C< thiazol); 146,70 (>C-S- thiazolidin); 140,91 (>C=H benzyliden) 133,88; 132,27; 130,72; 130,56; 129,85 (-CH= nhân thơm); 125,09 (=CH-Sthiazol); 118,00 (-S-CH< thiazolidin) 13 Thử tác dụng kháng nấm kháng khuẩn Kết định tính sơ cho thấy có chất 3a, 3c, 3d, 3e 3j cho hoạt tính tốt Staphylococcus aureus nên tiến hành thử MIC chất với Staphylococcus aureus Bảng MIC dẫn chất có tác dụng kháng Staphylococcus aureus Chất thử 3a 3c 3d 3e 3j MIC (μg/ml) 16 >128 Các chất tổng hợp khơng có tác dụng vi nấm thử nghiệm KẾT LUẬN Tổng hợp 2-cloro-N-(thiazol-2-yl)acetamid từ nguyên liệu acid monocloroacetic 2aminothiazol qua giai đoạn: - Giai đoạn 1: tổng hợp cloroacetyl clorid cách clor hóa acid monocloroacetic với thionyl clorid - Giai đoạn 2: cho cloroacetyl clorid phản ứng với 2-aminothiazol DMF Tổng hợp dị vòng 2-(thiazol-2ylimino)thiazolidin-4-on từ amoni thiocyanat 2-cloro-N-(thiazol-2-yl) acetamid môi trường ethanol Ngưng tụ 2-(thiazol-2-ylimino)thiazolidin-4on với aldehyd thơm môi trường acid acetic băng, xúc tác diethylamin, thu 10 dẫn chất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4thiazolidinon Các sản phẩm thu được xác định cấu trúc, độ tinh khiết đặc tính lý hóa 295 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 sắc ký lớp mỏng, UV, IR, 13CNMR HNMR, Kết thử nghiệm tác dụng kháng nấm kháng khuẩn cho thấy số chất có tác dụng mạnh S aureus TÀI LIỆU THAM KHẢO 296 Phạm Thị Tố Liên, Trương Phương, Lâm Kim Phượng, Lê thị Thanh Thảo (2009) Tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm số dẫn chất 3-salicylamidorhodanin thiazolidin-2,4dion No 6– Tr 17 -21 Trương Phương, Huỳnh Thị Nguyên Thủy (1998) Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất 3-salicylaminorhodanin - Tạp chí dược học No9 – tr.19-21 Trương Phương, Nguyễn Anh Tuyết, Nguyễn Đinh Nga, Phạm Thị Tố Liên (2000) Tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất clorosalicylrhodanin Tạp chí dược học - No 9, tr 12-15 Trương Phương, Phạm Thị Tố Liên, Lê Hoàng Lan (2009) Tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm số dẫn chất 3-(5-clorosalicylamido)rhodanin 3-(5clorosalicylamido)thiorhodanin Tạp chí Dược học No 12 Tr 42 48 Vicini P et al (2006), Synthesis and antimicrobial activity of novel 2-thiazolylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, p 3859-3864 Vicini P et al (2008), 2-Heteroarylimino-5-benzylidene-4thiazolidinones analogues of 2-thiazolylimino-5-benzylidene-4thiazolidinones with antimicrobial activity: Synthesis and structure–activity relationship, Bioorganic & Medicinal Chemistry,16 (2008), p 3714-3724 Chuyên Đề Dược Khoa ... hợp hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm số dẫn chất 3-salicylamidorhodanin thiazolidin-2,4dion No 6– Tr 17 -21 Trương Phương, Huỳnh Thị Nguyên Thủy (1998) Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn kháng. .. 13 Thử tác dụng kháng nấm kháng khuẩn Kết định tính sơ cho thấy có chất 3a, 3c, 3d, 3e 3j cho hoạt tính tốt Staphylococcus aureus nên tiến hành thử MIC chất với Staphylococcus aureus Bảng MIC dẫn. .. nấm dẫn chất 3-salicylaminorhodanin - Tạp chí dược học No9 – tr.19-21 Trương Phương, Nguyễn Anh Tuyết, Nguyễn Đinh Nga, Phạm Thị Tố Liên (2000) Tổng hợp hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm dẫn chất