Bài viết báo cáo về một trường hợp bướu nguyên bào võng mạc ở trẻ sinh đôi. Trong đó có 1 trẻ xuất hiện thêm tổn thương ở não hay còn gọi là bướu nguyên bào võng mạc 3 bên. Nhóm nghiên cứu xem lại y văn về những trường hợp bướu nguyên bào võng mạc xảy ra ở trẻ sinh đôi và điều trị bướu nguyên bào võng mạc 2 bên và bướu nguyên bào võng mạc 3 bên.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BƯỚU NGUN BÀO VÕNG MẠC Ở TRẺ SINH ĐƠI Nguyễn Hồng ViễnThanh*, Cung Thị Tuyết Anh*, Đinh Phạm Hải Đường**, Ngơ Thị Thanh Thủy** TĨM TẮT Nhân một trường hợp Bướu ngun bào võng mạc (BNBVM) ở trẻ sinh đơi. Trong đó có 1 trẻ xuất hiện thêm tổn thương ở não hay còn gọi là BNBVM 3 bên. Chúng tơi xem lại y văn về những trường hợp BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đơi và điều trị BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bên. Từ khóa: bướu ngun bào võng mạc SUMMARY RETINOBLASTOMA IN TWINS: REPORT OF A CASE Nguyen Hoang Vien Thanh, Cung Thi Tuyet Anh, Dinh Pham Hai Duong, Ngo Thi Thanh Thuy * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 215 ‐ 220 We reported a case of retinoblastoma in twins. One of them had trilateral retinoblastoma. We review the literature of retinoblastoma in twins and treatment of bilateral and trilateral retinoblastoma. Key word: retinoblastoma tháng 2/2010, sinh thường. ĐẶT VẤN ĐỀ BNBVM là bệnh lý ác tính của mắt gặp ở trẻ em. Theo ghi nhận, xuất độ trên thế giới là 1/18000 trẻ tương đương với 30000 trường hợp mỗi năm. Tại Việt Nam xuất độ khoảng 1,89/100000 trẻ. BNBVM gồm các thể bệnh sau: thể đơn lẻ thường ở một mắt và có tiên lượng tốt, thể di truyền xuất hiện ở cả 2 mắt và thể ba vị trí (trilateral) gồm tổn thương ở 2 mắt và ở tuyến tùng hoặc hố n. BNBVM khơng phải là bệnh lý hiếm gặp nhưng việc điều trị BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bên trong điều kiện Việt Nam còn nhiều hạn chế. Nhân một trường hợp BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đơi trong đó một trẻ biểu hiện BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bên, chúng tơi xin trình bày bệnh án và xem lại y văn về những trường hợp BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đơi cũng như cập nhật những vấn đề mới trong việc điều trị bệnh lý này. TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Lúc hai bé được 8 tháng tuổi, cả hai đều xuất hiện đốm trắng ở hai mắt. Khám tại Bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh được chẩn đốn là BNBVM hai mắt ở hai trẻ sinh đơi. Bệnh viện đề nghị múc bỏ nhãn cầu mắt phải, gia đình khơng đồng ý và xin xuất viện. Một năm rưỡi sau, gia đình đưa hai bé trở lại bệnh viện Mắt với tình trạng bé B. P. bị sưng đau mắt phải và mất thị lực cả hai mắt. Bé B.N. cũng sưng và đau mắt phải, mất thị lực mắt phải, mắt trái còn nhìn thấy được. Về tiền căn gia đình cha mẹ hai bé đều khỏe mạnh, có 1 con trai 8 tuổi với thị lực bình thường. Hai bé được chẩn đốn ‐ Bé B.P.: BNBVM 2 mắt, mắt phải xuất ngoại, mắt trái giai đoạn E. ‐ Bé B.N.: BNBVM 2 mắt, mắt phải xuất ngoại, mắt trái giai đoạn D. Bé B.P. và B. N. là chị em sinh đơi sinh vào Vào ngày 17/4/2012, hai bé được nạo vét hốc * Khoa Xạ 4 – BV Ung Bướu Tp.HCM, ** Khoa Nội 3 – BV Ung Bướu Tp.HCM Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Hồng ViễnThanh Chun Đề Giải Phẫu Bệnh ĐT: Email: vienthanh19@yahoo.com 215 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 mắt phải. Giải phẫu bệnh sau mổ cả hai đều là BNBVM biệt hóa trung bình xâm lấn củng mạc, xuất ngoại, xâm lấn thần kinh thị. Sau đó hai bé được chuyển sang bệnh viện Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh để điều trị hỗ trợ, còn mắt trái của bé B.N. sẽ đánh giá khả năng bảo tồn mắt sau hóa trị Lúc nhập viện bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh Bé B. P. Hốc mắt phải lành, đang lên mơ hạt. Hạch ngoại vi khơng sờ thấy. Có đốm trắng đồng tử mắt trái, thị lực =0. CT scan sọ não ghi nhận vùng tăng đậm độ tại giao thoa thị. Hạch ngoại vi khơng sờ thấy. Có đốm trắng đồng tử mắt trái, thị lực giảm. CTscan sọ não chưa ghi nhận bất thường. Chẩn đoán: BNBVM hai mắt, mắt phải đã phẫu thuật, mắt trái giai đoạn D. Điều trị và diễn tiến Bé B.P. được hóa trị VEC 6 chu kỳ. Tháng 9/2012 bé tử vong do tăng áp lực nội sọ. Bé B.N.: hóa trị VEC 6 chu kỳ. Xạ trị bổ túc vào hốc mắt phải 36 Gy/9 lần, phân liều 4Gy. Đánh giá lâm sàng sau điều trị thị lực mắt trái trở lại bình thường, hết đốm trắng đồng tử. Soi đáy mắt trái ghi nhận còn bướu ở võng mạc. Hướng xử trí tiếp chuyển bệnh viện Mắt để điều trị bảo tồn mắt trái. Tuy nhiên bệnh viện Mắt cũng khơng có hướng điều trị đặc hiệu gì thêm và bé được theo dõi định kỳ tại Bệnh Viện Ung Bướu. Đến 2/2013 bé yếu hai chi dưới và đau đầu. Chụp MRI tủy sống và sọ não phát hiện bé bị di căn tủy sống và di căn não. Điều trị hiện tại là chăm sóc giảm nhẹ. Hình 1: BNBVM ở vị trí thứ 3(vùng trên hố n) Chẩn đốn: BNBVM ba vị trí, mắt phải đã phẫu thuật, mắt trái giai đoạn E. Bé B. N. Hốc mắt phải lành đang lên mơ hạt. Hình 3: Di căn tủy sống và não BÀN LUẬN Hình 2: Đốm trắng mắt trái 216 BNBVM được mơ tả lần đầu ở trẻ sinh đơi bởi WL Benedict(1)vào năm 1929. Đó là cặp sinh đôi gái cùng trứng, phát hiện bệnh lúc hai trẻ được 4 tuổi rưỡi. Cha mẹ phát hiện đốm trắng ở mắt trái và thị lực giảm mắt phải ở em gái, người chị gái chỉ ghi nhận đốm trắng ở mắt trái. Cả hai chị em đều được múc bỏ nhãn cầu mắt trái, giải phẫu bệnh là bướu nguyên bào võng Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 mạc chưa xâm lấn thần kinh thị. Sau đó một năm, bé em tử vong do di căn não, bé chị được điều trị bảo tồn thị lực mắt phải bằng radium. Năm 1939 Duncan và Maynard(7) cũng báo cáo một trường hợp BNBVM ở 2 mắt ở trẻ sinh đôi nhưng không xác định rõ trẻ sinh đôi là cùng trứng hay khác trứng. Đến năm 1941 Macklin(11) cũng mô tả hai trẻ gái sinh đôi cùng trứng bị BNBVM, phát hiện lúc hai trẻ khoảng 7 tháng tuổi và tử vong sau 1 năm do di căn não. Năm 1947 Falls(9) mô tả trường hợp trẻ sinh đôi cùng trứng phát hiện BNBVM ở cả hai mắt. Những báo cáo này đều ghi nhận trẻ sinh đôi cùng trứng đều bị cùng một bệnh lý là BNBVM. Tuy nhiên năm 1950 Norma Ford Walker(13) tại Canada báo cáo trường hợp trẻ sinh đôi cùng trứng lại không xuất hiện cùng một bệnh lý mà 1 trẻ sinh ra bị hở hàm ếch và 1 trẻ năm 2 tuổi phát hiện BNBVM ở mắt trái. Hai trẻ này đều được theo dõi nhiều năm sau đó nhưng khơng ghi nhận sự xuất hiện BNBVM ở mắt còn lại của trẻ bị BNBVM 1 bên và hai mắt của trẻ bị hở hàm ếch thì vẫn bình thường. Câu hỏi được đặt ra là nguồn gốc bệnh lý BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đôi là từ đâu? Từ cha mẹ hay ngẫu nhiên? Ở trường hợp cặp sinh đôi BNBVM báo cáo đầu tiên trên thế giới, tác giả Benedict sau khi tìm hiểu về gia đình của trẻ, 2 trẻ này có 2 anh trai khỏe mạnh, trong họ hàng cũng không ghi nhận bệnh lý về mắt. Do 2 trẻ này đều xuất hiện BNBVM ở cùng một mắt là mắt trái nên tác giả cho rằng bướu phát triển trong lúc hình thành phơi thai. Trong những loạt ca sinh đơi bị BNBVM được báo cáo vào những năm sau đó, các tác giả cũng tìm hiểu về tiền căn gia đình của những trẻ sinh đơi này, thì hầu hết đều khơng ghi nhận tiền căn trước đó từ cha mẹ hoặc trong phả hệ. Nên các tác giả đều cho rằng do đột biến xuất hiện trong lúc phơi thai. Vậy trường hợp khơng cùng xuất hiện BNBVM ở trẻ sinh đơi mà tác giả Norma Ford Walker báo cáo năm 1950 thì giải thích như thế nào? Những bài báo cáo của tác giả trên rải rác từ những năm 1939 đến những năm 1950, trong giai đoạn này chưa ra đời giả thuyết Knudson và hiểu biết về Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Nghiên cứu Y học sinh học phân tử còn hạn chế. Mãi đến năm 1971 dựa trên quan sát 48 trường hợp BNBVM tại bệnh viện MD Anderson mà tác giả Alfred G. Knudson(10) mới đưa ra giả thuyết về 2 cú đánh (two hit hypothesis) tức là 2 sự kiện đột biến xảy ra trên một tế bào võng mạc mới gây ra BNNBVM. Đến năm 1986 Weinberg và Dryia đã tìm ra một loại gen có tác dụng ức chế bướu (tumor suppressor gene) trong BNBVM và đặt tên là gen Rb1. Qua đó giả thuyết Knudson đã được chứng minh là đúng. Hình 4: Cơ chế di truyền của BNBVM Dựa trên những quan sát lâm sàng, phân tích gen và phân tích phả hệ các nhà di truyền đã phân ra các dạng BNBVM sau đây(4): ‐ Thể di truyền gia đình (10%): nhận gen đột biến Rb1 từ cha hoặc mẹ nên tất cả tế bào trong cơ thể hợp tử đều chứa gen đột biến. Sau sanh, nếu thêm một đột biến nữa xảy ra trên võng mạc thì sẽ biểu hiện BNBVM. Phần lớn trường hợp bướu biểu hiện ở cả hai mắt. ‐ Thể di truyền ngẫu nhiên (30%): đột biến mới xảy ra trên tế bào mầm của hợp tử, di truyền như BNBVM gia đình và xảy ra ở 2 mắt. ‐ Thể khơng di truyền (60%): đột biến trên 2 allele NST thường (NST 13) ở tế bào võng mạc nên không di truyền và thường chỉ xảy ra 1 bên mắt. Trong những trường hợp lâm sàng đã báo cáo trên thế giới và cả trường hợp tại bệnh viện Ung Bướu chúng tơi vừa trình bày, cha mẹ và họ 217 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 hàng hồn tồn khơng có tiền căn gia đình BNBVM. Các cặp song sinh đều bị BNBVM hai mắt có thể được xem là đột biến mới trên tế bào mầm còn gọi là thể di truyền ngẫu nhiên. Còn trường hợp của Norma Ford Walker báo cáo năm 1950 trẻ sinh đôi cùng trứng lại không cùng xuất hiện cùng một bệnh lý mà 1 trẻ sinh ra bị hở hàm ếch lúc mới sanh và 1 trẻ năm 2 tuổi phát hiện BNBVM ở mắt trái. Những năm theo dõi sau đó đều khơng xuất hiện BNBVM ở 2 trẻ sinh đơi này, có thể giải thích đây là thể đột biến ngẫu nhiên không di truyền xảy ra trên NST thường và chỉ xảy ra ở một bên mắt của một trẻ. Theo Yandell năm 1989(14) cũng nhấn mạnh rằng thể di truyền gia đình cũng bắt nguồn ban đầu từ đột biến ngẫu nhiên từ tế bào mầm. Về mặt di truyền trong cùng 1 thế hệ, theo Draper(6) ghi nhận trên 48 gia đình có con bị BNBVM thì trong đó có 5 gia đình có trẻ sinh đơi cùng giới tính bị BNBVM và 3 cặp trong số này là sinh đơi cùng trứng. Tác giả tính tốn rằng nếu một trẻ bị BNBVM 2 bên, khơng có tiền căn gia đình thì nguy cơ cho chị em trong gia đình là 2% và nếu trẻ chỉ bị BNBVM 1 bên thì nguy cơ cho chị em trong gia đình là 1%. Ở những trẻ bị BNBVM 2 bên do di truyền thì nguy cơ cho chị em là 45%, nếu chỉ 1 bên mắt thì nguy cơ cho chị em là 30%. Tại sao cần chú ý về mặt di truyền của bệnh BNBVM? Trong thể di truyền gia đình hay thể di truyền ngẫu nhiên, bướu thường ở hai mắt, có khuynh hướng đa ổ cao hơn BNBVM 1 bên, điều này ảnh hưởng nhiều đến điều trị cũng như tiên lượng bệnh. Nhiều báo cáo cho thấy những trẻ sinh đôi bị BNBVM thường xảy ra cả hai mắt và tiên lượng bệnh thường xấu do sau đó có di căn não hoặc phát hiện BNBVM vị trí thứ ba. Theo Broaddus E(3) hồi cứu 658 trường hợp BNBVM tại Mỹ từ năm 1975 đến 2004 thì thấy tỉ lệ sống còn khơng bệnh 30 năm của BNBVM 1 bên là 71,9% trong khi đó 2 bên là 26,7%. BNBVM 2 bên còn có nguy cơ xuất hiện BNBVM vị trị thứ 3 là 5‐6% so với BNBVM chung là 3%. 218 BNBVM ba bên(8) BNBVM ba bên được định nghĩa khi có tổn thương ở hai mắt và một vị trí tổn thương ở hố n hoặc tuyến tùng. Theo y văn xuất độ xuất hiện khoảng 3% trong tất cả bệnh nhân BNBVM, 5‐6% đối với BNBVM 2 bên, 10‐15% bệnh nhân có tiền căn gia đình. Tuổi trung bình 23‐48 tháng. Khoảng thời gian từ lúc phát hiện BNBVM hai mắt đến khi phát hiện bướu ở não khoảng 20 tháng. Tiên lượng bệnh rất ảm đạm, bệnh nhân thường tử vong do gieo rắc trục não tủy trong thời gian dưới 9 tháng từ lúc phát hiện bệnh. Bướu tại vùng hố n thường chẩn đốn sớm hơn vị trí bướu tại vùng tuyến tùng trung bình 1 tháng sau chẩn đốn BNBVM. Theo tác giả Blach LE và Abramson DH(2) ghi nhận tại Mỹ, BNBVM 3 bên là ngun nhân gây tử vong chính trong nhóm BNBVM 2 bên trong suốt những năm đầu đời. Điều trị chủ yếu là hóa trị dẫn đầu và hóa trị củng cố sau khi ức chế tủy và ghép tế bào máu gốc(8). Điều trị Điều trị BNBVM hai bên cũng có chút khác biệt so với BNBVM 1 bên vì u cầu bảo tồn mắt cao hơn. Trước đây việc điều trị thường là múc bỏ mắt bệnh nặng hơn khi có ít hoặc khơng có cơ hội giữ thị lực và xạ trị bảo tồn cho mắt còn lại. Tuy nhiên việc điều trị này đã khơng còn được áp dụng do hai lí do sau: khi xạ trị vào hốc mắt trong suốt khoảng thời gian đang phát triển của trẻ nhỏ sẽ dẫn tới giảm sự phát triển đáng kể của hốc mắt và xương gò má hoặc phát triển khơng đều giữa hai nửa khn mặt. Và một lí do quan trọng là nguy cơ phát triển ung thư thứ hai lên đến 40% ở những dạng BNBVM thể di truyền sau khi xạ trị tăng 100 lần khả năng ung thư sarcôm, tăng 10 lần nguy cơ ung thư vú phổi, tuyến giáp và ung thư vùng đầu cổ. Do đó việc điều trị hiện nay là phối hợp giữa hóa trị dẫn đầu để giảm tối đa kích thước bướu còn khu trú trong hốc mắt sau đó là áp dụng các phương pháp điều trị khu trú. Việc phối hợp điều trị như vậy thực sự tăng khả năng bảo tồn thị lực và giảm tối đa việc múc nhãn cầu hay xạ trị ngoài(9). Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học nghiệm. Hóa trị khu trú quanh hốc mắt: bơm thuốc hóa chất vào dưới kết mạc hoặc dưới lớp xơ nhưng hiệu quả không cao so với những phương pháp vừa kể trên. Tại Việt Nam phương pháp điều trị tại chỗ đang áp dụng để điều trị bảo tồn mắt là sử dụng laser kết hợp với truyền carboplatin. Tuy nhiên đa phần bệnh nhân tại các nước đang phát triển đến vào giai đoạn trễ, bướu khơng còn khu trú trong hốc mắt nên việc điều trị chính vẫn là múc mắt, sau đó hóa trị và xạ trị bổ túc nếu bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao. KẾT LUẬN Phác đồ điều trị BNBVM hai bên (9) Các phương pháp điều trị tại chỗ bảo tồn Quang đơng: kĩ thuật làm tắc các mạch máu ni võng mạc. Phương pháp này áp dụng khi kích thước bướu ngang đến 4,5mm và bề dày 2,5mm, bướu khơng gần hồng điểm hoặc gai thị. Khả năng kiểm sốt bướu tại chỗ là 70%. BNBVM ở trẻ sinh đơi thường xảy ra trên cả hai mắt, tiên lượng bệnh thường xấu do di căn não hoặc xuất hiện thêm BNBVM ở vị trí thứ ba. Việc điều trị bảo tồn mắt trong điều kiện Việt Nam còn nhiều hạn chế. TÀI LIỆU THAM KHẢO Laser: phương pháp này sử dụng đầu diode laser, bướu sẽ được đốt nóng từ 420C‐ 600C trong 5‐20 phút, thường phối hợp với carboplatin nhằm tăng nhiệt độ vào bướu. Kết quả đạt được 70‐80%. Biến chứng hay gặp là dính võng mạc. Áp lạnh: mục đích gây tắc nghẽn tuần hồn, mất nước, phá vỡ tuần hồn bằng que tỏa lạnh nitrit oxide. Áp lạnh ‐800C đến khi bướu được bao hồn tồn bởi thể thủy tinh đơng lạnh. Qui trình này lập đi lập lại ít nhất 3 lần. Chỉ định khi bướu ở trước xích đạo, khơng gieo rắc pha lê thể. Khả năng kiểm sốt bướu tới 90%. Đĩa xạ: sử dụng I 125 hoặc Ru 106 áp sát vào bướu, tổn thương đến mơ lành giới hạn và tỉ lệ kiểm soát tại chỗ cao. Tuy nhiên phương pháp này chỉ áp dụng khi bướu đơn độc. Điều kiện thực hiện đòi hỏi bác sĩ phẫu thuật viên có kinh Chun Đề Giải Phẫu Bệnh 10 11 12 Benedict WL (1929). Homologous Retinoblastoma in identical twins. Trans Am Ophthalmol Soc, 27: 173–176. Blach LE, MB, Abramson DH, Ellsworth RMT (1994). Trilateral retinoblastoma ‐incidence and outcome: decade of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, Vol 29, pp.729‐733 Broaddus E, Singh AD et al (2009). Survival with retinoblastoma in the USA: 1975‐2004. Br J Ophthalmol Vol 93 (1), pp. 24‐31. Clark RD et al (2007). Retinoblastoma genetic testing and counseling. In: Arun D.Singh, Bertil E. Damato (eds). Essential of ophthalmic oncology, Slach incorporated, pp184‐186. Dimaras. H, Gallie BL (2010). Genetics of retinoblastoma and genetic counseling. In: C.Rodriguez‐Galindo and M.W. Wilson (eds). Retinoblastoma, Pediatric oncology, chapter 4, 41‐52. Draper GJ, Sander BM, Lennox EL et Brownbill PA (1996). Patterns of childhood cancer among siblings. British journal of cancer 74, 152‐158. Duncan, WJL, Maynard RBM (1939). Bilateral glioma in twins. Tr.Ophth.Soc. Australia, 1:125 Dunkel IJ, Jubran RF, Gururangan S et al (2010). Trilateral retinoblastoma potentiallly curable with intensive chemotherapy. Pediatr Blood Cancer, 54(3):384‐7. Falls HF (1947). Inheritance of retinoblastoma, two families supplying evidence. J. Am. M. Ass 138:171‐174. Knudson AG et al (1971). Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Vol. 68, No. 4, pp. 820‐823. Macklin MT (1941). Tumors in Monozygous and Dizygous twins. Can Med Assoc J.,44(6): 604–606 Rodriguez GC, Jeffrey CB (2012). Retinoblastoma. In: Gunderson & Tepper (eds). Clinical Radiation Oncology. 219 Nghiên cứu Y học 13 14 220 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Third edition, chapter 13, pp1455‐1469. Walker NF (1950). Discordant Monozygotic Twins with retinoblastoma and cleft palate, Am J Hum Genet, 2(4): 375– 384. Yandell DW, Campell TA, Dayton SH et al (1989). Oncogenic point mutations in the human retinoblastoma gene: their application to genetic counseling. N Engl J Med 321: 1689‐ 1695. Ngày nhận bài báo Ngày phản biện nhận xét bài báo: Ngày bài báo được đăng: 16‐06‐2013 23‐06‐2013 17–07‐2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh ... cáo một trường hợp BNBVM ở 2 mắt ở trẻ sinh đôi nhưng không xác định rõ trẻ sinh đôi là cùng trứng hay khác trứng. Đến năm 1941 Macklin(11) cũng mô tả hai trẻ gái sinh đôi ... này đều ghi nhận trẻ sinh đôi cùng trứng đều bị cùng một bệnh lý là BNBVM. Tuy nhiên năm 1950 Norma Ford Walker(13) tại Canada báo cáo trường hợp trẻ sinh đôi cùng trứng lại không xuất hiện cùng một bệnh lý mà ... biến Rb1 từ cha hoặc mẹ nên tất cả tế bào trong cơ thể hợp tử đều chứa gen đột biến. Sau sanh, nếu thêm một đột biến nữa xảy ra trên võng mạc thì sẽ biểu hiện BNBVM. Phần lớn trường hợp bướu biểu hiện ở cả hai mắt.