Mục tiêu của luận án: Tổng hợp được copolyme PLA-PEG với các tỷ lệ thành phần PLA:PEG khác nhau trong vùng 3:1-1:3. Chế tạo hệ nano copolyme PLA-PEG mang Curcumin có và không gắn yếu tố hướng đích Folat. Nghiên cứu khả năng mang Curcumin của các hệ nano copolyme PLAPEG, nghiên cứu khả năng phóng thích Curcumin đối với các hệ nano copolyme không và có gắn Folat. Nghiên cứu độc tính tế bào in vitro của hệ nano copolyme PLA-PEG mang Curcumin không và có gắn Folat trên dòng tế bào ung thư gan người HepG2. Mời các bạn tham khảo!
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ PHAN QUỐC THÔNG NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO, ĐẶC TRƯNG VÀ KHẢO SÁT TIỀM NĂNG ỨNG DỤNG CỦA HỆ DẪN THUỐC NANO ĐA CHỨC NĂNG NỀN COPOLYME PLA-PEG CĨ VÀ KHƠNG CĨ HẠT TỪ (Fe3O4) Chuyên ngành: Vật liệu điện tử Mã số: 9.44.01.23 LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU Hà Nội - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ PHAN QUỐC THÔNG NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO, ĐẶC TRƯNG VÀ KHẢO SÁT TIỀM NĂNG ỨNG DỤNG CỦA HỆ DẪN THUỐC NANO ĐA CHỨC NĂNG NỀN COPOLYME PLA-PEG CĨ VÀ KHƠNG CĨ HẠT TỪ (Fe3O4) Chuyên ngành: Vật liệu điện tử Mã số: 9.44.01.23 LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TSKH NGUYỄN XUÂN PHÚC TS HÀ PHƯƠNG THƯ Hà Nội - 2019 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS.TSKH Nguyễn Xuân Phúc TS Hà Phương Thư – người Thầy hướng dẫn ân cần bảo, tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng tới PGS.TS Đỗ Hùng Mạnh, PGS.TS Phạm Thanh Phong, TS Lê Trọng Lư quan tâm sâu sắc, giúp đỡ tận tình trước q trình thực luận án Tơi xin gửi lời cảm ơn trân trọng tới PGS.TS Lê Thị Mai Hương, TS Trần Thị Hồng Hà thuộc Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, PGS.TS Hoàng Thị Mỹ Nhung, ThS Nguyễn Đắc Tú Bộ môn sinh học tế bào thuộc Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội hợp tác nghiên cứu ứng dụng y sinh Bản luận án khơng thể hồn thành khơng có giúp đỡ đồng nghiệp Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tất thành viên làm việc Phòng Vật liệu nano y sinh Phòng vật lý vật liệu từ siêu dẫn Viện Khoa học vật liệu Đặc biệt, xin gửi tới TS Phạm Hồng Nam, NCS Đỗ Khánh Tùng, NCS Lưu Hữu Nguyên, NCS Mai Thị Thu Trang, NCS Nguyễn Hoài Nam, NCS Lê Thị Hồng Phong ThS Tạ Ngọc Bách, TS Vương Thị Kim Oanh lời cảm ơn chân thành giúp đỡ thực phép đo quan tâm động viên q báu với tơi q trình thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn tới GS Phan Mạnh Hưởng Đại học Nam Florida GS Sri Sridhah thuộc Trường Đại học Đông Bắc, Hoa Kỳ phép đo máy chuyên dụng thực Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới GS Nguyễn Thị Kim Thanh Cộng Đại học London – Vương quốc Anh hợp tác nghiên cứu giúp đỡ thực phép đo quý báu i Luận án thực với hỗ trợ kinh phí từ đề tài nghiên cứu định hướng ứng dụng mã số DT.NCCB-DHUD.2012-G/08 dự án AOARD award FA 2386 14-1-0025 nhóm nghiên cứu GS Nguyễn Xuân Phúc, Viện Khoa học vật liệu với nhóm GS Nguyễn Thị Kim Thanh, Trường đại học London GS Sri Sridhah, Trường đại học Đông Bắc – Hoa Kỳ; đề tài “Nghiên cứu quy trình chế tạo thử nghiệm hệ dẫn thuốc hướng đích cấu trúc nano đa chức (polyme-drugfolate)”, Mã số 106.99-2012.43, Nafosted (7/2013-7/2016) đề tài “Nghiên cứu chế tạo hệ dẫn thuốc nano Paclitaxel phối hợp Curcumin đánh giá tác động chúng lên tế bào ung thư”, mã số:VAST03.04/16-17, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, (1/2016-12/2017) TS Hà Phương Thư làm chủ nhiệm Tôi xin cảm ơn tới Ban lãnh đạo, Bộ phận quản lý đào tạo cán Phòng thí nghiệm trọng điểm Viện Khoa học vật liệu, ln tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực luận án Sau cùng, tơi muốn gửi tình cảm yêu thương biết ơn tới bố, mẹ, vợ tất người thân gia đình bạn bè cổ vũ, động viên để vượt qua khó khăn hồn thành tốt nội dung nghiên cứu luận án Hà Nội, ngày tháng Tác giả luận án Phan Quốc Thông ii năm LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, hướng dẫn GS.TSKH Nguyễn Xuân Phúc TS Hà Phương Thư Các số liệu, kết sử dụng luận án trích dẫn từ báo báo cáo đề tài đồng ý đồng tác giả Các số liệu, kết trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Phan Quốc Thông iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT I Danh mục ký hiệu B0 : Từ trường cố định Bcl-2 : Protein gây chết rụng tế bào BT-474 : Dòng tế bào ung thư biểu mơ tuyến vú người C : Nhiệt dung riêng hệ mẫu C3 : Một loại protein hệ thống miễn dịch CS : Khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tính theo % so với đối chứng G2 : Pha trống H : Cường độ từ trường HepG2 : Dòng tế bào ung thư gan người IC50 : Nồng độ ức chế (Inhibited Concentration) LD50 : Chỉ số xác định liều cận cận M : Pha nguyên phân mi : Khối lượng hạt từ ms : Khối lượng tổng cộng hệ mẫu Ms : Từ độ bão hòa r1, r2 : Độ hồi phục dọc ngang, tương ứng R1, R2 : Tốc độ hồi phục dọc ngang, tương ứng RF : Tần số radio Ro1,2 : Tốc độ hồi phục dọc ngang khơng có chất tương phản Sarcoma180 : Dòng tế bào ung thư mơ liên kết chuột T1, T2 : Thời gian hồi phục dọc ngang, tương ứng 0 : Mômen từ chân không f : Tần số từ trường T t : Tốc độ tăng nhiệt ban đầu : Độ lệch tiêu chuẩn φ : Hằng số pha iv ω0 : Tần số Larmor II Danh mục chữ viết tắt BCS : Huyết Bò (Bovine Calf Serum) CLT : Chất lỏng từ CT : Kỹ thuật chụp cắt lớp với hỗ trợ máy tính (Computed Tomography) Cur : Curcumin Cur/Fe3O4@PLA-PEG: Hạt nano Fe3O4 bọc copolyme PLA-PEG mang Curcumin Cur/PLA-PEG: Polylactic axit- Polyethylene glycol mang Curcumin Cur/PLA-PEG-Fol: Polylactic axit- Polyethylene glycol mang Curcumin gắn yếu tố hướng đích Folat DCM : Dung mơi (Dichlomethan) DLS : Giản đồ tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering) DMEM : Môi trường nuôi cấy tế bào (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) DMSO : Dung môi (Dimethyl Sulfoside) FC : Làm lạnh có từ trường (Field Cool) FDA : Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) Fe3O4@PLA-PEG: Hạt nano Fe3O4 bọc copolyme PLA-PEG FE-SEM : Kính hiển vi điện tử quét- phát xạ trường (Field Emission Scanning Electron Microscope) FT-IR : Phổ hấp thụ hồng ngoại Fourier HDT : Hệ dẫn thuốc HDTNN : Hệ dẫn thuốc kích thước nano ILP : Công suất tổn hao nội (Intrinsic Loss Power) IO : Ôxit sắt (Iron oxide) MFH : Nhiệt trị ung thư dùng chất lỏng từ (Magnetic Fluid Hyperthermia) MIH : Đốt nóng cảm ứng từ (Magnetic Inductive Heating) MNPs : Các hạt nano từ tính (Magnetic Nanoparticles) MPEG-PLA : Methôxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic axit) v MRI : Ảnh cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging) NAA : Axit amin không thiết yếu (Non-Essential Amino Acids) PBS : Đệm sinh lý (Phosphate Buffered Saline) PEG : Polyethylene glycol PET : Kỹ thuật ghi hình xạ positron (Positron Emission Tomography) PLA : Polylactic axit PLA-PEG : Polylactic axit- Polyethylene glycol PLA-TPGS : Poly(lactic axit)-vitamin E PLGA : Poly (lactic-co-glycolic) PLGA-PEG : Poly(lactic-co-glycolic)-polyethylene glycol PSF : Hợp chất kháng sinh (Penixillin- Streptomycin sulfate- Fungizone) SAR : Tốc độ hấp thụ riêng (Specific Absorption Rate) Sn(Oct)2 : Sn(II) 2-ethylhexanoate (Tin (II) 2-ethylhexanoate) SRB : Thuốc nhuộm (Sulfo Rhodamine B) TCA : Axit hữu Tricloacetic (Trichloro Acetic acid) TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscope) TGA : Phân tích nhiệt vi lượng (Thermal Gravimetric Analysis) UV-Vis : Phổ tử ngoại-khả kiến (Ultraviolet-Visible) VSM : Từ kế mẫu rung (Vibrating Sample Magnetometer) XRD : Nhiễu xạ tia X (X-Ray Diffraction) vi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Sơ đồ hình thành hạt nano đa chức Hình 1.2 Các loại hạt nano polyme cấu trúc lõi-vỏ đặc trưng cho phân phối thuốc 11 Hình 1.3 Sơ đồ hệ dẫn thuốc nano đa chức 12 Hình 1.4 Cấu trúc hệ dẫn thuốc đa chức với: A) Các hạt nano đa chức đơn giản với thuốc và/hoặc liệu pháp mang vào bên trong; B) Các hạt nano đa chức phức tạp bao gồm hạt nano ôxit sắt, hạt nano lõi silica – vỏ hạt vàng, hạt nano Gadolinium biến tính bề mặt gắn phối tử hướng đích đóng gói thuốc 14 Hình 1.5 Cấu trúc Curcumin 16 Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp copolyme PLA-PEG phương pháp trùng ngưng mở vòng polyme 25 Hình 1.7 Cấu trúc tinh thể Fe3O4 26 Hình 1.8 Nguyên lý chụp ảnh cộng hưởng từ: a) spin proton phân tử nước quay tròn tác dụng từ trường B0 với tần số Larmor (ω0); b) sau áp dụng từ trường xoay chiều tần số radio (RF) có hướng vng góc với B0 spin proton bị kích thích lệch khỏi hướng ban đầu; c) thời gian phục hồi dọc T1; d) thời gian phục hồi ngang T2 29 Hình 1.9 Mơ hình hệ nanovector lõi hạt từ tính 38 Hình 2.1 Ảnh thiết bị kính hiển vi điện tử quét phát xạ trường Hitachi S-4800 43 Hình 2.2 Ảnh thiết bị kính hiển vi điện tử truyền qua TEM 44 Hình 2.3 (a) Hệ thí nghiệm đốt nóng cảm ứng từ, (b) Minh họa bố trí thí nghiệm đốt nóng cảm ứng từ 48 Hình 3.1 Mơ tả quy trình chế tạo hệ dẫn thuốc nano Cur/PLA-PEG, Cur/PLA-PEGFol 62 Hình 3.2 Ảnh FE-SEM hạt nano copolyme PLA-PEG với hợp phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 tương ứng với hình 1A, 1B, 1C, 1D, 1E 63 Hình 3.3 Phân bố kích thước thủy động (DLS) hệ nano PLA-PEG với tỷ lệ thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 1:3 tương ứng hình A, B, C, D E 64 Hình 3.4 Thế Zeta copolyme PLA-PEG 65 vii Hình 3.5 Ảnh FE-SEM hệ hạt nano Cur/PLA-PEG với hợp phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, tương ứng với hình 2A, 2B, 2C, 2D, 2E 67 Hình 3.6 Phân bố kích thước thủy đơng (DLS) hệ nano Cur/PLA-PEG với tỷ lệ thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 1:3, tương ứng hình A, B, C, D E 68 Hình 3.7 Thế Zeta hạt nano Cur/PLA-PEG 69 Hình 3.8 Ảnh FE-SEM hạt nano Cur/PLA-PEG-Fol với hợp phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, tương ứng với hình 3A, 3B, 3C, 3D, 3E 70 Hình 3.9 Đường phân bố kích thước (DLS) hệ nano Cur/PLA-PEG-Fol với tỷ lệ thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 1:3, tương ứng hình A, B, C, D E 71 Hình 3.10 Thế Zeta hạt nano Cur/PLA-PEG-Fol 72 Hình 3.11 Phân bố kích thước hệ nano PLA-PEG, Cur/PLA-PEG Cur/PLAPEG-Fol 72 Hình 3.12 Phổ UV-Vis (B) phương trình đường chuẩn Curcumin (A) 74 Hình 3.13 Phổ UV-Vis hệ nano Cur/PLA-PEG với tỷ lệ thành phần PLA:PEG 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 74 Hình 3.14 Ảnh hưởng tỷ lệ PLA:PEG đến hiệu mang thuốc hệ nano Cur/PLA-PEG 75 Hình 3.15 Phổ UV-Vis Curcumin, Cur/PLA-PEG (A) Curcumin, axit folic Cur/PLA-PEG-Fol (B) 76 Hình 3.16 Phổ FT-IR PLA, PEG PLA-PEG với tỷ lệ thành phần PLA:PEG khác 77 Hình 3.17 Phổ FT-IR PLA, PLA-PEG, Curcumin, Cur/PLA-PEG 78 Hình 3.18 Phổ FT-IR axit folic, PLA-PEG, Cur/PLA-PEG PLA-PEG-Fol 78 Hình 3.19 Phổ FT-IR Cur/PLA-PEG với tỷ lệ thành phần PLA:PEG khác 79 Hình 3.20 Phổ FT-IR Cur/PLA-PEG-Fol với tỷ lệ thành phần PLA:PEG khác 79 Hình 3.21 Tỷ lệ % giải phóng chậm Cur từ hệ nano Cur/PLA-PEG (A) Cur/PLAPEG-Fol (B) 37oC 80 Hình 3.22 Giá trị IC50 Cur/H2O, Cur/PLA-PEG Cur/PLA-PEG-Fol 84 Hình 3.23 Giá trị IC50 Cur/PLA-PEG Cur/PLA-PEG-Fol 85 viii 22 Purushtham S., Ramanujan R.V., Thermoresponsive magnetic composite nanomaterials for multimodal cancer therapy Acta Biomaterialia, 2010 6: p 502510 23 Hayashi K., Ono K., Suzuki H., Sawada M., Moriya M., Sakamoto W et al., Highfrequency, magnetic-field-responsive drug release from magnetic nanoparticle/organic hybrid based on hyperthermic effect ACS Appl Mater Interfaces, 2010 2: p 1903–1911 24 Sharma R.A., Gescher A.J., Steward W.P., Curcumin: the story so far Eur J Cancer, 2005 41: p 1955–1968 25 Yallapu M.M., Jaggi M., Chauhan S.C., Curcumin nanoformulations: a future nanomedicine for cancer Drug Discov Today, 2012 7(2): p 71-80 26 Syng-Ai C., Kumari A.L., Khar A., Effect of curcumin on normal and tumor cells: role of glutathione and bcl-2 Mol Cancer Ther, 2004 3: p 1101–1108 27 Surh Y.J., et al., Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals Nat Rev Cancer, 2003 3: p 768–780 28 Maheshwari R.K., Singh A.K., Gaddipati J., Srimal R.C., Multiple biological activities of curcumin: a short review Life Sci, 2006 78: p 2081-2087 29 Inano H., Onoda M., Inafuku N., Kubota M., Kamada Y., Osawa T., Kobayashi H., Wakabayashi K., Chemoprevention by curcumin during the promotion stage of tumorigenesis of mammary gland in rats irradiated with gamma-rays Carcinogenesis, 1999 20: p 1011-1018 30 Kawamori T., Lubet R., Steele V.E., Kelloff G.J., Kaskey R.B., Rao C.V., Reddy B.S., Chemopreventive effect of curcumin, a naturally occurring antiinflammatory agent, during the promotion/ progression stages of colon cancer Cancer Res, 1999 59: p 597-601 31 Aoki H., Takada Y., Kondo S., Sawaya R., Aggarwal B.B., Kondo Y., Evidence that curcumin suppresses the growth of malignant gliomas in vitro and in vivo 137 through induction of autophagy: role of Akt and extracellular signal-regulated kinase signaling pathways Mol Pharmacol, 2007 32 Aggarwal B.B., Kumar A., Bharti A.C., Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies Anticancer Res, 2003 23: p 363–398 33 Castedo M., PerfettiniJ.L., Roumier T., Andreau K., Medema R., Kroemer G., Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition Oncogene, 2004 23: p 2825–2837 34 Johnstone R.W., Ruefli A.A., Lowe S.W., Apoptosis: a link between cancer genetics and chemotherapy Cell, 2002 18: p 153– 164 35 Hsu C.H., Cheng A.L., Clinical studies with curcumin Adv Exp Med Biol, 2007 595: p 471-480 36 Lao C.D., Ruffin M.T.T., Normolle D., Heath D.D., Murray S.I., Bailey J.M., Boggs M.E., Crowell J., Rock C.L., Brenner D.E., Dose escalation of a curcuminoid formulation BMC Complement Altern Med, 2006 6: p 10-18 37 Stewart M E., et al., Nanostructured plasmonic sensors Chem Rev, 2008 108: p 494-521 38 Zharov V., Galanzha E., Shashkov E., Khlebtsov N., Tuchin V., In vivo photo acoustic flow cytometry for monitoring circulating single cancer cells and contrast agents Opt Lett, 2006 31: p 3623-3625 39 Pissuwan D., Niidome T., Cortie M.B., The forthcoming application of Au nanoparticles in drug and gene delivery systems J Control Release, 2011 149: p 65-71 40 Ghosh P., Han G., De M., Kim C K., Rotello V M., Au nanoparticles in delivery applications Adv Drug Deliv Rev, 2008 60: p 1307-1315 41 Sun Y., Xia Y., Shape-controlled synthesis of Au and silver nanoparticles Science, 2002 298: p 2176-2179 138 42 Sun Y., Xia Y., Alloying and dealloying processes involved in the preparation of metal nanoshells through a galvanic replacement reaction Nano Lett, 2003 3: p 1569-1572 43 Glomm W.R., Functionalized Au nanoparticles for applications in bionanotechnology J Disp Sci Technol, 2005 26: p 389-414 44 Mitamura K., Imae T., Functionalization of Au nanorods toward their applications Plasmonics, 2009 4: p 23-30 45 Fukumori Y., Ichikawa H., Nanoparticles for cancer therapy and diagnosis Adv Powder Technol, 2006 17(1): p 1-28 46 Prabhakaran T., Hemalatha J., Ferroelectric and magnetic studies on unpoled Poly (vinylidine Fluoride)/Fe3O4 magnetoelectric nanocomposite structures Materials Chemistry and Physics, 2013 137: p 781-787 47 Tsonos C., Pandis C., Soin N., Sakellari D., Myrovali E., Kripotou S., Kanapitsas A., Siores E., Multifunctional nanocomposites of poly(vinylidene fluoride) reinforced by carbon nanotubes and magnetite nanoparticles eXPRESS Polymer Letters, 2015 9(12): p 1104-1118 48 Farshid H.P., Seyed J.P., Soodabeh D., Roya S., Development and characterization of PLA-mPEG copolymer containing iron nanoparticle-coated carbon nanotubes for controlled delivery of Docetaxel Polymer, 2017 117: p 117-131 49 Solmaz R., Firoozabati M., Bonyadi A., Lashanizadegan G., Experimental investigation of Fe3O4 nanoparticles effect on the carbon dioxide hydrate formation in the presence of magnetic field Journal of Natural Gas Science and Engineering, 2018 59: p 374-386 50 Brigger I., Dubernet C., Couvreur P., Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis Adv Drug Deliv Rev, 2002 54(5): p 631-651 139 51 Lee J.H., Jun Y.W., Yeon S.I., et al., Dual-mode nanoparticle probes for highperformance magnetic resonance and fluorescence imaging of neuroblastoma Angew Chem Int Ed, 2006 45(48): p 8160-8162 52 Lee H.Y., Li Z., Chen K et al., PET/MRI dual-modality tumor imaging using arginine-glycine-aspartic (RGD)-conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles J Nucl Med, 2008 49(8): p 1371-1379 53 Cheon J., Lee J.H., Synergistically integrated nanoparticles as multimodal probes for nanobiotechnology Acc Chem Res, 2008 141(12): p 1630-1640 54 Peppas N.A., Intelligent therapeutics: Biomimetic systems and nanotechnology in drug delivery AdV Drug DeliVery ReV, 2004 56: p 1529–1531 55 Knight C.G., et al., Liposomes From Physical Structure To Therapeutic Applications Elsevier, 1981 56 Gardner W I., Cole C.L., Behavior treatment, behavior management, and behavior control: Needed distinctions Behav Inter, 1987 2(1): p 37-53 57 Gref R., et al., ‘Stealth’ corona-core nanoparticles surface modified by polyethylene glycol (PEG): Influences of the corona (PEG chain length and surface density) and of the core composition on phagocytic uptake and plasma protein adsorption Colloids Surf, 2000 18: p 301–313 58 Graff C.P., Wittrup K.D., Theoretical analysis of antibody targeting of tumor spheroids: Importance of dosage for penetration, and affinity for retention Cancer Res, 2003 63: p 1288–1296 59 Clauss M A., Jain R.K., Interstitial transport of rabbit and sheep antibodies in normal and neoplastic tissues Cancer Res, 1990 50: p 3487–3492 60 Couvreur P., Grislain L., Lenaert V., Brasseur F., Guiot P., Biernacki A., Biodegradable polymeric nanoparticles as drug carrier for antitumor agents Poly Nano and Micro, 1986: p 27-93 61 Langer R., Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: One laboratory’s experience Acc Chem Res, 2000 33: p 94–101 140 62 Ben-Shabat S., Kumar N., Domb A.J., PEG-PLA block copolymer as potential drug carrier: Preparation and characterization Macromol Biosci, 2006 6: p 1019–1025 63 Gref R., et al., Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres Science, 1994 263: p 1600–1603 64 Bazile D., et al., Stealth Me.PEG-PLA nanoparticles avoid uptake by the mononuclear phagocytes system J Pharm Sci, 1995 84: p 493–498 65 Francis G E., Delgado C., Fisher D., Malik F., Agrawal A K., results of polystyrene nanoparticles with consistent composi- Polyethylene glycol modification: Relevance of improved methodology to tumour targeting J Drug Targeting, 1996 3: p 321–340 66 Fang C., et al., In vivo tumor targeting of tumor necrosis factor- R-loaded stealth nanoparticles: Effect of MePEG molecular weight and particle size Eur J Pharm Sci, 2006 27: p 27–36 67 Ferruti P., Penco M., D’Addato P., Ranucci E., De-ghenghi R., Synthesis and properties of novel block copolymers containing poly(lactic-glucolic acid) and poly-(ethyleneglycol) segments Biomaterials, 1995 16: p 1423-1428 68 Zhang Z., Feng S.S., In vitro investigation on poly(lactide)-tween 80 copolymer nanoparticles fabricated by dialysis method for chemotherapy Biomacromolecules, 2006 7: p 1139-1146 69 Zhang Z.P., Feng S.S., Nanoparticles of poly(lactide)/vitamin E TPGS copolymer for cancer chemotherapy: synthesis, formulation, characterization and in vitro drug release Biomaterials, 2006 27: p 262–270 70 Cullity B.D., Graham C.D., Introduction to magnetic materials John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2009 71 Wilhelm C., Gazeau F., Barci J.C., Magnetophoresis and ferromagnetic resonance of magnettically labeled cells Eur Biophys J, 2002 31: p 118-125 141 72 Goodwill P.W., Saritas E.U., Croft L.R., Kim T.N., Krishnan K.M., Schaffer D.V et al., X-Space MPI: Magnetic nanoparticles for safe medical imaging Adv Mater, 2012 24: p 3870–3877 73 Elster A., Burdette J., Questions and Answers in Magnetic Resonance Imaging St Louis, USA:Mosby, 2001 74 Na H.B., Song I.C., Hyeon T., Inorganic Nanoparticles for MRI Contrast Agents Advanced Materials, 2009 21: p 2133-2148 75 Shubayev V.I., Pisanic I., Thomas R., Jin S., Magnetic nanoparticles for theragnostics Advanced Drug Delivery Reviews, 2009 61: p 467-477 76 Wang Y.X., Hussain S.M., Krestin G.P., Superparamagnetic iron oxide contrast agents: physicochemical characteristics and applications in MR imaging European Radiology, 2001 11: p 2319-2331 77 Hee K.E., Sook L.H., Kook K.B., Kim B.K., Synthesis of ferrofluid with magnetic nanoparticles by sonochemical method for MRI contrast agent Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2005 289: p 328-330 78 Maity D., Choo S.G., Yi J., Ding J., Xue J.M., Synthesis of magnetite nanoparticles via a solvent-free thermal decomposition route Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2009 321: p 1256-1259 79 Thoeny H.C., Triantafylluo M., Birkhaeuser F.D., Froehlich J.M., Tshering D.W., Binser T., Fleischmann A., Vermathen P., Studer U.E., Combined ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide-enhanced and diffusion-weighted magnetic resonance imaging reliably detect pelvic lymph node metastases in normalsized nodes of bladder and prostate cancer patients European Urology, 2009 55: p 761-769 80 Fortina P., Kricka L.J., Graves D.J., Park J., Hyslop T., Tam F., Halas N., Surrey S., Waldman S.A., Applications of nanoparticles to diagnostics and therapeutics in colorectal cancer Trends Biotechnol, 2007 25: p 145-152 142 81 Mornet S.V.S., Grassef F., Duguet E., Magnetic nanoparticle design for diagnosis and therapy J Mat Chem, 2004 14: p 2161-2175 82 Jordan A., Wust P., Fahling H., John W., Hinz A., Felix R., Inductive heating of ferrimagnetic particles and magnetic fluids: Physical evaluation of their potential for hyperthermia Int J Hyperthermia, 1993 9: p 51-68 83 Hilger I., Kaiser W.A., Iron-oxide based nanostructures for MRI and magnetic hyperthermia Nanomedicine, 2012 7(9): p 1443-1451 84 Saima A., Afzal S., Akhtar N., Sevinc K., Tejraj M.A., Nanomedicine: An effective tool in cancer therapy International Journal of Pharmaceutics, 2018 540(1-2): p 132-149 85 Jordan A., S.R., Wust P., Fähling H., Roland F., Magnetic fluid hyperthermia (MFH): Cancer treatment with AC magnetic field induced excitation of biocompatible superparamagnetic nanoparticles Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 1999 201(3): p 413-419 86 Hergt R., Dutz S., Müller R., Zeisberger M., Magnetic particle hyperthermia: nanoparticle magnetism and materials development for cancer therapy Journal of Physics: Condensed Matter, 2006 18 87 Gneveckow U., Jordan A., Scholz R., Bruss V., Waldofner N., Ricke J., Feussner A., Hildebrandt B., Rau B., Wust P., Description and characterization of the novel hyperthermia- and thermoablation-system MFH 300F for clinical magnetic fluid hyperthermia Medical Physics, 2004 31: p 1444-1451 88 Gilchrist R.K., Medal R., Shorey W.D., Hanselman R.C., Parrott J.C., Taylor C.B., Magenheim M.Y., Levy S.B., Selective inductive heating of lymph nodes Annals of Surgery, 1997 146: p 596-606 89 Tuấn, A.N., Hiệu ứng đốt từ hạt từ kích thước nanomet 2008 Luận văn cao học 90 Gneveckow U., Jordan A., Scholz R., Bruss V., Waldofner N., Ricke J., Feussner A., Hildebrandt B., Rau B., Wust P., "Description and characterization of the 143 novel hyperthermia- and thermoablation-system MFH 300F for clinical magnetic fluid hyperthermia" Medical Physics, 2004 31: p 1444-1451 91 Sophie Laurent, et al., Magnetic Iron Oxide Nanoparticles: Synthesis, Stabilization, Vectorization, Physicochemical Characterizations, and Biological Applications Chem Rev., 2008 108: p 2064–2110 92 Massart, R., Preparation of Aqueous Magnetic Liquids in Alkaline and Acidic Media IEEE Trans Magn, 1981 17(2): p 1247 - 1248 93 Linderoth S and Morup S., Chemically prepared amorphous Fe-B particles: Influence of pH on the composition Journal of Applied Physics, 1990 67: p 44724474 94 Oppegard A L., Darnell F.J., and Miller H C., Magnetic Properties of SingleDomain Iron and Iron-Cobalt Particles Prepared by Borohydride Reduction Journal of Applied Physics, 1981 32: p 184-190 95 Cushing B.L., Vladimir L., Kolesnichenko V.L., O’Connor C.J., Recent Advances in the Liquid-Phase Syntheses of Inorganic Nanoparticles Chem Rev, 2004 104(9): p 3893-3946 96 Zhao D., et al., Study on supercritical hydrothermal synthesis of CoFe2O4 nanoparticles The Journal of supercritical fluids, 2007 42: p 226-233 97 Park J., et al., Synthesis of monodisperse spherical nanocrystals Angewandte Chemie International Edition, 2007 46(25): p 4630-4660 98 Ung D., et al., Variant shape growth of nanoparticles of metallic Fe-Pt, Fe-Pd and Fe-Pt-Pd alloys CrystEngComm, 2009 11(7): p 1309-1316 99 Felder-Flesch., Sylvie Begin-Coline and Delphine., Functionalization of Magnetic Iron Oxide Nanoparticles, Chapter in ‘Magnetic nanoparticles: From fabrication to Clinical application’, Nguyen T.K Thanh ed rotocol, Contrast Media Mol Imaging, 2011: p 189–199 144 100 Daou T.J., Guillon D., Begin-Colin S., Coupling Agent Effect on Magnetic Properties of Functionalized Magnetite-Based Nanoparticles Chem Mater, 2008 20(18): p 5869–5875 101 Smolensky E.D., Part H.Y.E., Berquó T.S., Pierre V.C., Surface functionalization of magnetic iron oxide nanoparticles for MRI applications - effect of anchoring group and ligand exchange protocol Contrast Media Mol Imaging, 2011 6: p 189–199 102 Lai T.P., Julien J., Geneviève P., Agnetic iron oxide and the effect of grafting on the magnetic properties in: Proc SPIE, 2012: p 1–9 103 Laurent S., Forge D., Port M., Roch A., Robic C., Elst L.V and Muller R N., Magnetic iron oxide nanoparticles: Synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations, and biological applications Chem Rev, 2008 108: p 2064–2110 104 Reddy L.H., Arias J.L., Nicolas J., Couvreur P., Magnetic nanoparticles: Design and Characerization,Toxicity and Biocompatibility,Pharmaceutical and Biomedical Applications Chem Rev, 2012 112: p 5818–5878 105 Wang Y., Ng Y.W., Chen Y, Shuter B., Yi J., Ding J et al., Formulation of Superparamagnetic Iron Oxides by Nanoparticles of Biodegradable Polymers for Magnetic Resonance Imaging Adv Funct Mater, 2008 18: p 308–318 106 Lodge T.P., Bryant P., Hanley K.J., The full phase behaviour of block copolymers in sovlvents of varying selectivity Macromolecules, 2002 35: p 4707–4717 107 Prashant C., Dipak M., Yang C.T., Chuang K.H., Jun D., Feng S.S., Superparamagnetic iron oxide - Loaded poly (lactic acid)-d-a-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate copolymer nanoparticles as MRI contrast agent Biomaterials, 2010 31: p 5588–5597 108 Hickey R.J., Haynes A.S., Kikkawa J.M., Park S.J., Controlling the selfassembly structure of magnetic nanoparticles and amphiphilic block-copolymers: from micelles to vesicles J Am Chem Soc, 2011 133(5): p 1517-1525 145 109 Ha P.T., Duong T.Q., Mai T.T.T, Tran T.H.H., Nguyen H.N., Nguyen X.P., Tran T.M.N., Phan Q.T., Phan T.H.T., Vuong T.K.O and Le M.H., In Vitro Apoptosis Enhancement of Hep-G2 Cells by PLA–TPGS and PLA–PEG Block Copolymer Encapsulated Curcumin Nanoparticles Chemistry letters, 2013 42: p 255-257 110 Shen T., Weissleder R., Papisov M., Bogdanov A., Brady T J., Monocrystalline iron oxide nanocompounds (MION): Physicochemical properties Magn Reson Med, 1993 29: p 599 111 Skehan., et al., New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening Journal of National Cancer Institute, 1990 82: p 1107-1112 112 Likhitwitayawuid K., et al., Cytotoxic antimalarial bisbenzylisoquinoline aklaloids from Stephania erecta Journal of Natural Products, 1993 56: p 30–38 113 Labhasetwar V., Song C., Levy R.J., Nanoparticle drug delievry systems Adv Drug Del Rev, 1997 24: p 63-85 114 Heger M., van Golen R.F., Broekgaarden M., Michel M.C., The molecularbasis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin and itsmetabolites in relation to cancer Pharmacol Rev, 2014 66: p 222–307 115 Srivastava R.M., Singh S., Dubey S.K., Misra K., Khar A., Immunomodulatory and therapeutic activity of curcumin Int Immunopharmacol, 2011 11: p 331 116 Francis G.E., Delgado C., Fisher D., Malik F Agrawal, A.K., Results of polystyrene nanoparticles with consistent composi- Polyethylene glycol modification: Relevance of improved methodology to tumour targeting J Drug Targeting, 1996 3: p 321–340 117 Pan J., Feng S.S., Targeted delivery of paclitaxel using folate-decorated poly(lactide)evitamin E TPGS nanoparticles Biomaterials, 2008 29: p 2663– 2672 118 Jeong Y.I., et al., Clonazepam release from core-shell type nanoparticles in vitro Journal of Controlled Release, 1998 51(3): p 169-178 146 119 Sun C., Su K., Wang W., Zhao Y.T., Liu Y., Gao H.Z., He G., Yin Y., Encapsulation and controlled release of hydrophilic pesticide in shell cross-linked nanocapsules containing aqueous core International Journal of Pharmaceutics, 2014 463(1): p 108-114 120 Arun K., Shantanu V.L., Alex M.R, Veena C., Folic acid and trastuzumab conjugated redox responsive random multiblock copolymeric nanocarriers for breast cancer therapy: In-vitro and in-vivo studies Colloids and Surfaces B, 2017 149: p 369-378 121 Farnaz B., Mohammad-Jafar A., Hamid S.A., Leila S., Hossein B., Engineering folate-targeting diselenide-containing triblock copolymer as a redox-responsive shell-sheddable micelle for antitumor therapy in vivo Acta Biomaterialia, 2018 76: p 239-256 122 Arijit B., Konda R.K., Sindhu D., Abraham J.D., Wahid K., Poly(lactic acid) based hydrogels Advanced Drug Delivery Reviews, 2016 107: p 192-205 123 Anand S.D., Pratik N.C., Malleshappa N.N., Kiran C., Tejraj M.A., Polymeric micelles: Basic research to clinical practice International Journal of Pharmaceutics, 2017 532: p 249-268 124 Song Z., Feng R., Sun M., Guo C., Gao Y., Li L., Zhai G., Colloid Interf Science, 2011 116: p 354-364 125 Yallapu M.M., Nagesh P.K., Jaggi M., Chauhan S.C., Therapeutic Applications of Curcumin Nanoformulations AAPS J, 2015 17(6): p 1341-1356 126 Liu L., Li C., Li X., Yuan Z., An Y., He B., Biodegradable polylactide/poly (ethylene glycol)/polylactide triblock copolymer micelles as anticancer drug carriers Journal of applied polymer, 2001 80: p 1976-1982 127 Ruan G., Feng S.S., Preparation and characterization of poly(lactic acid)poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid) (PLA-PEG-PLA) microspheres for controlled release of paclitaxel Biomaterials, 2003 24(27): p 5037-44 147 128 Xu L., Bai Q., Zhang X., Yang H., Folate-mediated chemotherapy and diagnostics: An updated review and outlook Journal of Controlled Release, 2017 252: p 73-82 129 Low P.S., et al., Folate-targeted therapeutic and imaging agents for cancer Current Opinion in Chemical Biology, 2009 13: p 256–262 130 Ha P.T., Nguyen H.N., Bui T.Q, Ho A.S., Nguyen T.T., Duong T.Q., In vitro and in vivo targeting effect of folate decorated paclitaxel loaded PLA–TPGS nanoparticles Saudi Pharm J, 2015 23(6): p 683–688 131 Mehdaoui B., Meffre A., Lacroix L.M., Carrey J., Lachaize S., Gougeon M., Respaud M., Chaudret B., Large specific absorption rates in the magnetic hyperthermia properties of metallic iron nanocubes Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2010 322(19): p 49-52 132 Burnham P., Dollahon N., Li C.H., Viescas A.J., Papaefthymiou G.C., Magnetization and specific absorption rate studies of ball-milled iron oxide nanoparticles for biomedicine Journal of Nanoparticles, 2013 13: p 1-2 133 Olimpia G., Alice B., Mariacristina G., Giuseppe B., Biomedical nanoparticles: Overview of their surface immune-compatibility Open Access Publishing, 2014 4: p 139-159 134 Reza T., Negar S., Comparisonof magnetic Fe3O4/chitosan and arginine modified magnetic Fe3O4/chitosan nanoparticles in simultaneous multidye removal: Experimental design and multicomponent analysis International Journal of Biological Macromolecules, 2018 135 Phan Q.T, Ha P.T., Le T.T.H., Luu H.N, Nguyen X.P., Structure and properties of Fe3O4 nanoparticles coated by PLA-PEG copolymer with and without loading of curcumin J Sci Technol, 2016 54: p 268–276 136 Torchilin V.P., et al., PEG-based micelles as carriers of contrast agents for different imaging modalities Adv Drug Deliv Rev, 2002 54: p 235–252 148 137 Piñeiro-Redondo Y., et al., The influence of colloidal parameters on the specific power absorption of PAA-coated magnetite nanoparticles Nanoscale Res Lett, 2011 6(1): p 383-392 138 Guardia P., Batlle-Bragal B., Roca A G., Iglesias O., Morales M P., Serna C J., et al., Surfactant effects in magnetite nanoparticles of controlled size J Magn Magn Mater, 2007 316: p 756–759 139 Quang, T.Đ., Nguyên lý kĩ thuật chụp cộng hưởng từ 2007 NXB ĐHQG TP Hồ Chí Minh 140 Kallumadil M., Tada M., Nakagawa T., Abe M., Southern P., Pankhurst Q.A., Suitability of commercial colloids for magnetic hyperthermia J Magn Magn Mater, 2009 321: p 1509–1513 141 Gonzalez-Fernandez M A., Torres T.E., Costo R., de la Presa P., Serna C.J et al., Agnetic nanoparticles for power absorption: Optimizing size, shape and magnetic properties J Solid State Chem, 2009 182: p 2779–2784 142 Lima Jr E., De Biasi B.E., Mansilla M.V., Saleta M.E., Granada M., Troiani H.E et al., Heat generation in agglomerated ferrite nanoparticles in an alternating magnetic field J Phys D Appl Phys, 2013 46: p 13pp 143 Zhang Y., Zhai Y., Magnetic Induction Heating of Nano-sized Ferrite Particles Adv Induction Microw Heat Miner Orga Nic Mater, 2011: p 483–500 144 Parmar H., Smokova I.S., Kazantseva N.E., Babayan V., Smolka P., Moučka R et al., Size dependent heating efficiency of iron oxide single domain nanoparticles Procedia Eng, 2015 102: p 527–533 145 Pham H.L, Pham V.T., Nguyen A.T., Nguyen C.T., Do H.M., Nguyen X.P et al., Magnetic fluid based on Fe O nanoparticles: Preparation and hyperthermia application J Phys Conf Ser, 2009 187 146 Urtizberea A., Natividal E., Arizaga A., Castro M., Mediano A., Specific Absorption Rates and Magnetic Properties of Ferrofluids with Interaction Effects at Low Concentrations J Phys Chem C, 2010 114: p 4916–4922 149 147 Pham H.N, Pham T.H.G., Nguyen D.T., Phan Q.T., Le T.T.H., Ha P.T., Do H.M., Hoang T.M.N., Nguyen X P.,, Magnetic inductive heating of organs of mouse models treated by copolymer coated Fe3O4 nanoparticles Adv Nat Sci.: Nanosci Nanotechnol, 2017 8: p 10pp 148 Do T.D., Phương pháp xác định độc tính thuốc 2014 Nhà xuât Y học 149 Nguyen T.D., Do T.N., Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo 2006 Viện dược liệu (Vietnam), NXB Khoa học Kỹ thuật 150 Buzea C., Pacheco I.I., Robbie K., Nanomaterials and nanoparticles: Sources and toxicity Biointerphases, 2007 2(4): p 17-71 151 Shanavas A., Sasidharan S., Bahadur D., Magnetic core-shell hybrid nanoparticles for receptor targeted anti-cancer therapy and magnetic resonance imaging Journal of Colloid and Interface Science, 2017 486: p 112-120 152 Peer D., Karp J.M., Hong S., Farokhzad O C., Margalit R., Nanocarriers as an emerging platform for cancer Langer R., therapy Nature Nanotechnology, 2007 2: p 751-760 153 Schadlich A., Caysa H., Mueller T., Tenambergen F., Rose C., Gopferich A., Kuntsche J., Mader K., Tumor accumulation of NIR fluorescent PEG-PLA nanoparticles: impact of particle size and human xenograft tumor model ACS Nano, 2011 5(11): p 8710-8720 154 Oanh, V.T.K., Nghiên cứu chế tạo chất lỏng từ hạt nano Fe3O4 chất lượng cao định hướng cho số ứng dụng y sinh 2016 Luận án tiến sỹ Khoa học vật liệu 155 Giustini A J., Petryk A.A., Cassim S M., Tate J A, Baker I., and Hoopes P J., Magnetic nanoparticle hyperthermia in cancer treatment Nano Life 2010 March-June; 1(01n02): 10.1142/S1793984410000067 2010 156 Salloum M., Ma R.H., Weeks D., and Zhu L., Controlling nanoparticle delivery in magnetic nanoparticle hyperthermia for cancer treatment: Experimental study in Agar gel International Journal of Hyperthermia, 2008 24(4): p 337-345 150 157 Bakhtiary Z., Saei A.A., Hajipour M J., et al., Targeted superparamagnetic iron oxide nanoparticles for early detection of cancer: possibilities and challenges Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 2016 12(2): p 287–307 158.Linh, P.H., Nghiên cứu chế tạo chất lỏng từ hạt nano Fe3O4 ứng dụng y sinh 2013 Luận án tiến sỹ Khoa học vật liệu 151 ... VÀ ĐA O TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ PHAN QUỐC THÔNG NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO, ĐẶC TRƯNG VÀ KHẢO SÁT TIỀM NĂNG ỨNG DỤNG CỦA HỆ DẪN... HỆ DẪN THUỐC NANO ĐA CHỨC NĂNG NỀN COPOLYME PLA-PEG CĨ VÀ KHƠNG CĨ HẠT TỪ (Fe3O4) Chuyên ngành: Vật liệu điện tử Mã số: 9.44.01.23 LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TSKH... Chương NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ NANO COPOLYME PLA-PEG ĐA CHỨC NĂNG 59 3.1 Chế tạo hệ nano copolyme PLA-PEG, Cur /PLA-PEG Cur/PLAPEG-Fol 60 3.1.1 Chế tạo hạt nano copolyme