Ung thư dạ dày là nguyên nhân xếp thứ hai về tử vong ung thư với xuất độ mới mắc trên phạm vi toàn thế giới là 870000 trong đó 650000 ca tử vong hàng năm.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 HER2 VÀ UNG THƯ DẠ DÀY Huỳnh Quyết Thắng* GIỚI THIỆU Ung thư dày nguyên nhân xếp thứ hai tử vong ung thư với xuất độ mắc phạm vi tồn giới 870000 650000 ca tử vong hàng năm Tại Hoa kỳ, ung thư dày xếp hàng thứ 10 loại ung thư thường gặp với xuất độ mắc hàng năm 22130 trường hợp tử vong 10600 ca hàng năm Tại Việt Nam, theo kết ghi nhận ung thư TP Hồ Chí Minh, 2003 – 2006, ung thư dày xếp thứ tư nam với ASR 10,6 thứ năm nữ với ASR 4,6 Riêng Cần Thơ, ung thư dày có xuất độ chuẩn tuổi 14,2 nam xếp thứ 5,1 nữ xếp thứ theo kết ghi nhận ung thư 2005 – 2011 Nhiễm HP, viêm teo dày, nghịch sản ruột loạn sản có liên quan mật thiết đến bệnh carcinome tuyến dày Về điều trị, phẫu thuật cắt dày liệu pháp tảng điều trị triệt để bệnh chẩn đốn giai đoạn sớm Tuy nhiên tình trạng sống bệnh nhân ung thư dày giai đoạn tiến triển có dự hậu nghèo nàn chiến lược đa phương liệu pháp hóa trị chu phẫu, hóa trị hỗ trợ Sống bệnh nhân ung thư dày tiến triển hay ung thư vùng nối tiếp dày thực quản, theo kết quã nhiều nghiên cứu, tỷ lệ đáp ứng khách quan trị liệu đơn chất từ 10 – 30% Những nghiên cứu gần chứng tỏ vai trò Her2 phát triển số loại ung thư người: biểu lộ mức hay/và khuyếch đại phát khoảng 10 – 34% ung thư vú xâm nhập liên quan với dự hậu nghèo nàn điều trị nội tiết; bên cạnh, HER2 biểu lộ mức hoặc/và khuyếch đại thấy ung thư đại tràng, bang quang, buồng trứng, nội mạc tử cung, đầu cổ, thực quản dày Hiệu Trastuzumab ung thư có HER2 biểu lộ mức ung thư vú dẫn đến nghiên cứu hoạt tính kháng u bệnh ung thư khác bao hồm ung thư dày HER2/neu Thụ thể Tyrosine protein kinase ErbB-2, biết CD 340 (cluster differentiation 340), tiển gen sinh ung Neu, Erbb2 (ở loài gậm nhắm) hay ERBB2 (ở người protein mà người mã hóa gen ERBB2, thường gọi HER-2 (từ Human Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR-2) hay HER2/neu Gia đình EGFR có thụ thể ERBB1 – 4, HER2 yếu tố dự hậu ung thư dày Nhiều nghiên cứu, số nhiều thực Nhật, minh chứng HER2 diện nhiều ung thư đặc biệt ung thư dày CẤU TRÚC CỦA HER2/NEU HER2/neu protein TK mã hóa bỡi gen ERBB2 mà chất vốn protooncogen định vị tay dài nhiễm sắc thể 17 (17q12) người Gia đình ERBB bao gồm bốn thụ thể màng tyrosine kinase Ngoài HER2, thành viên khác gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mơ (EGFR) gọi HER1; ErbB3 Neuregulin-binding, thiếu vùng kinase nên bị bất hoạt; ErbB4 *Hội Ung Thư TP Cần Thơ Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Huỳnh Quyết Thắng ĐT: 0913.731.338 Email: thanghuynhphd@yahoo.com 16 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Tổng Quan CÁC THÀNH VIÊN GIA ĐÌNH HER Cấu trúc HER2 tương tự thành viên khác gồm vùng gắn kết ligand ngoại bào (extracellular ligand biding domaine); vùng xuyên màng (transmembrane domaine) vùng nội bào (intracellular domaine) vùng tương tác với phân tử tạo tín hiệu phơi bày hoạt tính lệ thuộc độc lập ligand Sự nhị trùng hóa (dimerization) dù đồng nhị trùng (homodimer) hay dị nhị trùng (heterodimer) dẫn đến phosphoryl hóa tự động (autophosphorylation) “phần tồn lưu Tyrosine Kinase” (Tyrosine Kinase Recidue) bên bào tương khởi động lộ trình tạo tín hiệu liên quan đến sinh ung 17 Tổng Quan CÁC HÌNH THỨC NHỊ TRÙNG HÓA CỦA HER2 HER2, thế, bao gồm vùng ngoài, xuyên màng tế bao, phân biệt thành tiểu vùng từ ngồi vào có chức thúc đẩy tương tác hoạt hóa lẫn nhau: Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 phosphoryl hóa và tuyển mộ protein tác nhân thích nghi (adapter protein) theo sau phosphoryl hóa Những “protein tác nhân thích nghi này”, đó, khởi động tạo tín hiệu tăng triển tế bào, dẫn đến tăng trưởng, biệt hóa tế bào tạo sinh mạch + Phần thụ thể bên tế bào (vùng ngoại bào) bao gồm tiểu vùng Những lộ trình tạo tín hiệu hoạt hóa lộ trình tín hiệu liên quan đến sinh ung Bao gồm: Tiểu vùng 1: sát kề tiểu vùng có tương tác hai làm cho thụ thể ln tình trạng thích nghi tiểu vùng bảo đảm cho thụ thể tình trạng sẵn sàng nhị trùng hóa Mitogen-activated protein kinase (MAPK) liên quan đến tăng trưởng tế bào khơng kiểm sốt ung thư, khởi động nhiều lộ trình khác Lộ trình ví nút “Tắt” – “Mở” cho nhiều lộ trình tín hiệu nội bào khác Tiểu vùng vùng nhị trùng hóa Vùng làm cho thụ thể có khả gắn kết với thụ thể khác gia đình HER2 để khởi động tạo tín hiệu xi dòng Phosphoinositide kinase (PI3K/Akt): mang tên PI3K/AKT/mTOR, lộ trình quan trong điều hòa chu trình tế bào, tình trạng im ngủ, tăng triển ung thư Lộ trình hoạt động gia tăng làm giãm apoptosis tế bào Tiểu vùng 3: Tương tác với tiểu vùng có chức tương tự Tiểu vùng 4: Dù chức chưa biết chắn, tin có chức ổn định hóa ngăn cản thụ thể phối hợp thường xuyên Có lẽ giao thoa với tín hiệu HER2 + Vùng xuyên màng xem tiểu vùng 5: Vùng xuyên màng HER2 xem vùng kiểm sốt hoạt tính thụ thề Nhưng nghiên cứu sâu đòi hỏi để hiểu biết chức khởi động khởi động tín hiệu CÁC VÙNG VÀ TIỂU VÙNG CỦA HER2 + Vùng nội bào: có tác nhân kết nối bào tương (cytoplasmic linker), cấu phần tyrosine kinase, dùng để 18 Phospholipase Cγ: Lộ trình chẽ tách phosphatidylinositol 4,5 biphosphate thành diacyl glycerol (DAG) inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) phóng thích cấu trúc hòa tan vào dịch nội tế bào Sau IP3 gắn kết với thụ thể IP3 receptor đặc biệt kênh calcium làm nồng độ calcium nội bào thay đổi DAG hoạt hóa PKC nên hoạt tính thay đổi nội bào tác động sau khởi động thúc đẩy tiến trình sinh u Protein Kinase C: giữ vai trò quan trọng số truyền tình trạng tín hiệu Lộ trình liên quan điều hòa mã, trung gian đáp ứng miễn dịch, điều hòa chu trình tế bào, học hỏi trí nhớ Signal transducer and activator of transcription – STAT (Tác nhân truyền tình trạng tín hiệu Tác nhân hoạt hóa mã: Truyền thơng tin từ tín hiệu hóa học ngồi tế bào vào gen khởi động DNA nhân gây mã DNA hoạt tính tế bào Xem “hệ truyền thơng tin thứ hai” Lộ trình liên quan đến hệ miễn dịch; liên quan đến mã ảnh hưởng đến chu trình tăng trưởng tế Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 bào, chết biệt hóa tế bào Tóm lại, Sự truyền tín hiệu qua gia đình ErbB tác động đến tăng sinh tế bào đối nghịch với chết theo lập trình và, đó, phaỉ điều hòa cách chặt chẽ để đề phòng tình trạng tăng triển tế bào khơng kiểm sốt xảy CAC LỘ TRÌNH TÍN HiỆU HoẠT HOA BỞI HER2 HER2 VÀ UNG THƯ Khuyếch đại hay biểu lộ mức HER2 có 15 – 30% ung thư vú, ung thư buồng trứng, dày thể hãn ung thư tử cung uterin serous endometrial carcinoma Her2 “đồng – định vị” và, hầu khắp, đồng – khuyếch đại với gen GRB7, tiền gen sinh ung, phối hợp với u vú, tế bào mầm dịch hoàn, dày thực quản Thêm nữa, thay đổi khác cấu trúc phân lập, gây phản ứng độc lập ligand thụ thể điều kiện khơng có biểu lộ q mức thụ thể HER2 tìm thấy biểu lộ số khối u mang đột biến điểm chuỗi đặc hiệu vùng xuyên màng HER2: thay valine cho glutamic acid dẫn đến nhị trùng hóa mà khơng cần có vai trò ligand Tổng Quan vủng khác biệt HER2 Những nghiên cứu gần xác định biểu lộ mức HER2 hóa mơ miễn dịch dùng kháng thể đơn dòng Herceptest hay khuyếch đại gen FISH quan sát ghi nhận tương tự Nghiên cứu Nhật ghi nhận qua IHC ung thư dày có tỷ lệ 23% biểu lộ mức 27% ghi nhận qua FISH; phối hợp có ý nghĩa gia tăng biểu lộ HER2 rút ngắn DFS OS Những nhà nghiên cứu Tây Ban Nha ghi nhận biểu lộ mức HER2 yếu tố dự hậu nghèo nàn ung thư dày Nghiên cứu Tanner cộng ghi nhận 24% ung thư dày vùng nối tiếp dàythực quản (GEJ) Sự khuyếch đại HER2 phối hợp mạnh mẽ với loại mô học ruột (intestinal histologic type) kết hợp cách có ý nghĩa với dự hậu nghèo nàn Sống trung bình bệnh nhân HER2 âm tính dài gấp hai lần (12,7 tháng) bệnh nhân có khuy ếch đại HER2 (6,6 tháng) khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê Thêm nữa, nghiên cứu Hàn quốc ghi nhận kết tương tự tỷ lệ sống năm 21% so với 63% bệnh nhân ung thư dày có HER2 biểu lộ mức Sau cùng, mặt vị trí ung thư dày có biểu lộ mức hay khuyếch đại HER2 theo nhận định chung nghiên cứu xác định vị trí thường gặp vùng tiếp nối thực quản dày VAI TRÒ HER2 VÀ UNG THƯ HER2 VÀ UNG THƯ DẠ DÀY Sự biểu lộ mức HER2 ung thư dày mô tả năm 1986 Trong thập niên 1990, có loạt ghi nhận – 38% khối u dày có HER2 dương tính phương pháp sử dụng kháng thể đa dòng kháng protein 19 Tổng Quan Tóm lại, tạo tín hiệu thơng qua gia đình thụ thể ErbB chủ yếu xúc tiến tăng sinh tế bào chống lại chết theo lập trình, hai tiến trình tạo nên ung thư nói chung ung thư dày Do đó, HER2 cần phải điều hòa cách chặt chẽ để đề phòng tăng sinh tế bào khơng kiểm sốt trÌnh tạo sinh ung thư CÁC THUỐC NHẮM ĐÍCH HER2 Trastuzumab HER2 đích kháng thể đơn dòng Trastuzumab, thị trường hóa tên Herceptin Trastuzumab có hiệu ung thư dày có Her2 biểu lộ cao tức thử nghiệm bắng IHC 3+ FISH 2+ Trastuzumab công ty Genentech phối hợp với UCLA sản xuất FDA nhìn nhận tháng năm 1998 Trastuzumab gắn kệt tiểu vùng IV thụ thể HER2 làm ngưng trệ pha G1 pha tạo hiệu ứng xi dòng Her2/neu, dẫn đến nhị trùng hóa thụ thể Do vậy, trastuzumab có tác dụng chống tăng triển tế bào khơng kiểm sốt Trastuzumab ức chế sinh mạch Một protein quan mà trastuzumab hoạt hóa p27 có tác dụng kìm hãm tăng triển khối u Pertuzumab Là kháng thể đơn dòng hơn, thị trường hóa tên Perjeta, với tác dụng ức chế nhị trùng hóa Her Qua gắn kết với HER2, ức chế nhị trùng hóa Her2 với thụ thể HER3 Pertuzumab FDA chấp thuận điều trị ung thư vú ung thư dày có HER2 biểu cao ngày 8/6/2012 Neuvax Là peptide based vaccine phát triển Galena Biopharma nhằm mục đích phòng ngừa hay làm chậm trễ tái phát ung thư vú sau điều trị Nó chứa peptide tổng hợp E75 ly trích ban đầu từ Her2/neu Neuvax 20 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 hoạt động qua khai thác hệ miễn dịch để công tế bào ung thư sót lại có biểu lộ Her2/neu Thuốc nghiên cứu pha III Tác nhân đè nén biểu lộ HER2 khác Sự biểu lộ mức Her2 ung thư bị đè nén khuyếch đại số gen khác Hiện có nhiều nghiên cứu nhắm khám phá gen có hiệu ứng mong muốn LAPATINIB ức chế tyrosine kinase làm ngăn trở tác động HER2 Hợp chất phối hợp Trastuzumab với Emtansine (TDM-1) có nhiều hứa hẹn điều trị ung thư có Her2 biểu lộ mức Những chứng gần hàm ý tạo tín hiệu HER2 đề kháng với thuốc nhắm đích EGFR CETUXIMAB Her2 testing HER2 testing thực ung thư vú ung thư khác gồm cà ung thư dày để đánh giá dự hậu xác định tính thích hợp cho liệu pháp trastuzumab Ngày có gia tăng chứng tin HER2 dấu ấn sinh học đáng tin cậy khối dày vùng tiếp nối dày thực quản, HER2 biểu lộ mức khoảng – 34% khối u dày Kết từ nghiên cứu quốc tế ung thư dày điều trị trastuzumab pha III cho thấy lợi ích sống với liệu pháp trastuzumab kết hợp hóa trị capecitabine hay 5-FU cisplatine bệnh nhân có HER2 biểu lộ mức; tái phát; hay di căm Trên sở phát này, bệnh nhân ung thư dày cần trải nghiệm đánh giá tình trạng biểu lộ HER2 thời điểm chẩn đoán ban đầu HER2 TESTING khối u Nghiệm pháp thực mẫu bệnh phẩm thu từ sinh thiết, FNA, sinh thiết lõi kim, sinh thiết khối u có máy hút trợ lực Việc đánh giá tình trãng biểu lộ HER2 mẫu bệnh phẩm thực theo kỹ thuật hóa mơ miễn dịch (IHC) Lai tạo chỗ huỳnh quang (FISH) sử dụng đo lường số Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 gen diện Kỹ thuật SISH đánh giá kết hiển vi quang học cho hiển thị hình ảnh tương đương với FISH với kỹ thuật đơn giản thay FISH HER2 TESTING huyết Vùng ngoại bào HER2 tách rời khỏi bề mặt tế bào khối u, vào tuần hoàn Đo HER2 kỹ thuật miễn dịch men (ELISA) kỹ thuật xâm nhập đánh giá nồng độ HER2 theo giai đoạn Trong trường hợp bệnh tái phát hay di căn, nồng độ HER2 huyết gia tăng Kết gợi ý thay đổi nồng độ HER2 hữu dụng để dự đoán khả đáp ứng với liệu pháp Tuy nhiên, khả xác định tính xác thực cho liệu pháp trastuzumab chưa rõ ràng Tổng Quan KẾT LUẬN HER2 thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô thuộc gia đình HER có vai trò “yếu tố dự hậu nghèo nàn” có biểu lộ mức ung thư dày dạng ruột (intestinal) vùng tiếp giáp dày thực quản (GEJ) Nghiên cứu ToGA đánh giá kết hợp Trastuzumab kết hợp với hóa trị Fluoropyrimidine cisplatin Trastuzumab, kháng thể đơn dòng, ức chế nhị trùng hóa HER2 với thụ thể HER khác, gây hiệu ứng xi dòng dẫn đến gia tăng p27 protein kìm hãm tăng triển tế bào Được FDA chấp thuận tháng năm 1998 Pertuzumab MAB ức chế nhị trùng HER2 HER3 FDA chấp thuận ngày 8/6/2012 Neuvax vaccine có tác dụng hủy trực tiếp khối u, đangở nghiên cứu pha III Nghiệm pháp HER thực hiên mô khối u kỹ thuật hóa mơ miễn dịch hoặc/và lai tạo chỗ FISH SISAH huyết qua kỹ thuật miễn dịch men (ELISA) TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 chemotherapy alone for treatment of HER2 positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA), a phase 3, open-label, randomized controlled trial Lancet; 376; 687 – 697 Dowsett M, Hanna WM, Kockx M et al (2007): “Standardization of HER2 testing: Results of an international proficiency testing ring study Mod Pathol; 20; 584 – 591 Gravalos C, Jimeno A (2008) “HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target” Ann Oncol; 19; 1523 – 1529 Hamamoto Y (2011) “Evaluation of the appropriate use trastuzumab for advanced or metastatic HER2-positive gastric cancer, in: Ohtsu A (ed) The 9th annual meeting of Japanese society of medical oncology, July 21 – 23 Yokohama, Japan Herceptin (Trastuzumab) Prescribing information 2009 Hofmann M, Stoss O, Shi D, Buttner R, van de Vijver M, Kim W et al (2008) “Assessment of HER2 scoring system for gastric cancer; result from a validation study” Histopathology; 797 – 805 Doi 10.1111/j 1365.2559.2008.03028x Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al (2006): “HRE2 status evaluation for gastric cancer; a consensus study” Gastrointestinal Cancers Symposium January; 26 – 28 Huỳnh Quyết Thắng (2015) “Sinh học phân tử tảng ung thư” Tạp chí Ung thư học Việt nam số – 2015 trang 493 – 500 Kim JW, Im SA, Kim M, Cha Y, Lee KH, Keam B et al (2012) “The prognostic significant of HER2 positivity for advance gastric cancer patients undergoing first-line modified FOLFOX-6 regimen Anticancer Res; 32; 1547 – 53 Lorusso PM, Weiss D, Guadino E, Girish S, Sliwkowski MX (2011) “Trastuzumab emtansine: a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor-2 positive cancer” Clinical Cancer Res.; 17; 6437 – 47 Doi: 10.1158/1078-0432cer-11-0762 Narikazu Boku (2014) “HER2-positive gastric cancer” Gastric cancer 17; – 12 Doi 10.1007/s 10120-013-0252-z National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2009) “Clinical Practice guidelines in oncology: Breast cancer V,1.2009 Ruschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura OY, FP LIorca FP, van de Vijver M and Viale G (2012) “HER2 testing in gastric cancer: a practical approach Modern pathology 25, 637 – 650 Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M et al (2011): “Adjuvant trastuzumab plus adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer” NEJM; 365; 1273 – 1283 doi: 10.1056/NEJMoa0910383 Tanner M., Hollimen M., Juntila TT, Kapanen AI, Tommola S, Soini Y et al (2005) “Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with topoisomerase II alpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab Ann Oncol.; 16; 273 – doi:10.1093/annonc/mdi064 Weinberg R “Cellular oncogenes” in The biology of cancer Garlan science 2014, pp 103 – 130 Weinberg R “The biology and Genetics of cell and organism” in The biology of cancer Garlan science 2014, pp 01 – 29 Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al (2010) “Trastuzumab in combination withchemotherapy versus 21 ... nối thực quản dày VAI TRÒ HER2 VÀ UNG THƯ HER2 VÀ UNG THƯ DẠ DÀY Sự biểu lộ mức HER2 ung thư dày mô tả năm 1986 Trong thập niên 1990, có loạt ghi nhận – 38% khối u dày có HER2 dương tính phương... nhân ung thư dày có HER2 biểu lộ mức Sau cùng, mặt vị trí ung thư dày có biểu lộ mức hay khuyếch đại HER2 theo nhận định chung nghiên cứu xác định vị trí thư ng gặp vùng tiếp nối thực quản dày. .. – 30% ung thư vú, ung thư buồng trứng, dày thể hãn ung thư tử cung uterin serous endometrial carcinoma Her2 “đồng – định vị” và, hầu khắp, đồng – khuyếch đại với gen GRB7, tiền gen sinh ung, phối