Nghiên cứu so sánh khả năng giải phóng thuốc cimetidin của màng cellulose vi khuẩn lên men từ một số môi trường (2017)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI KHOA SINH - KTNN ===== = TRẦN THỊ HOÀI GIANG NGHIÊN CỨU SO SÁNH KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG THUỐC CIMETIDIN CỦA MÀNG CELLULOSE VI KHUẨN LÊN MEN TỪ MỘT SỐ MÔI TRƯỜNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Sinh lý học người động vật học HÀ NỘI, 2017 LỜI CẢM ƠN Với lòng trân trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn cô giáo ThS Ngơ Thị Hải Yến, người tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt q trình thực khóa luận Em xin bày tỏ lời cảm ơn tới thầy cô giáo khoa Sinh KTNN thầy cô Viện Nghiên cứu Khoa học Ứng dụng, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội 2, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em hồn thành khóa luận Một lần em xin cảm ơn giúp đỡ thầy cô, cảm ơn gia đình tồn thể bạn, người thân, bên động viên, giúp đỡ khích lệ em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 04 năm 2017 Sinh viên Trần Thị Hoài Giang LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan khóa luận tơi thực hướng dẫn ThS Ngô Thị Hải Yến Kết nghiên cứu không chép khơng trùng với khóa luận Những trích dẫn, kết nghiên cứu có khóa luận lấy từ cơng bố thức có ghi rõ ràng Nếu sai tơi xin chịu hồn toàn trách nhiệm trước hội đồng bảo vệ Hà Nội, ngày 20 tháng 04 năm 2017 Sinh viên Trần Thị Hoài Giang DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT A xylinum Acetobacter xylinum CVK Cellulose vi khuẩn CVK – CM Màng Cellulose vi khuẩn hấp thụ thuốc Cimetidine CM Cimetidine cs Cộng CNM Cao nấm men ĐHSP Đại học Sư phạm FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ OD Mật độ quang phổ 10 Nxb Nhà xuất 11 Rpm Tốc độ quay 100 vòng/phút MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Nhiệm vụ nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu Ý nghĩa khoa học ý nghĩa thực tiễn 5.1 Ý nghĩa khoa học 5.2 Ý nghĩa thực tiễn CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan Cellulose vi khuẩn (CVK) 1.1.1 Đặc điểm A xylinum 1.1.2 Đặc điểm cấu trúc CVK 1.1.3 Đặc tính màng CVK 1.1.4 Chức sinh lý CVK tạo A xylinum 1.1.5 Môi trường nuôi cấy A xylinum nhằm thu màng CVK 1.2 Tổng quan thuốc Cimetidin 1.2.1 Công thức 1.2.2 Tính chất lí hóa 10 1.2.3 Tác dụng Cimetidin 10 1.2.4 Đặc điểm dược động học 10 1.2.5 Dược lực học Cimetidin 11 1.2.6 Tác dụng phụ Cimetidin 12 1.3 Tình hình nghiên cứu giới Việt Nam 13 1.3.1 Tình hình nghiên cứu màng CVK 13 1.3.1.1 Tình hình nghiên cứu màng CVK Việt Nam 13 1.3.1.2.Tình hình nghiên màng CVK giới 13 1.3.2 Tình hình nghiên cứu CM 14 1.3.2.1 Tình hình nghiên cứu Việt Nam CM 14 1.3.2.2 Tình hình nghiên cứu giới CM 14 CHƯƠNG 2: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Vật liệu nghiên cứu 15 2.1.1 Giống vi khuẩn 15 2.1.2 Nguyên liệu - hóa chất 15 2.1.3 Thiết bị dụng cụ 15 2.1.3.1 Thiết bị 15 2.1.3.2 Dụng cụ 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Môi trường lên men thu màng CVK 16 2.2.2 Xây dựng đường chuẩn CM HCl 0,1N 18 2.2.3 Hấp thụ CM 19 2.2.4 Chuẩn bị hệ đệm 20 2.2.5 Phương pháp xác định lượng thuốc giải phóng thơng qua hệ thống thiết kế 20 2.2.6 Đánh giá động học giải phóng thuốc từ màng CVK 21 2.2.7 Phương pháp xử lý thống kê 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 23 3.1.Tạo màng CVK từ môi trường khác 23 3.2 Tinh chế màng CVK 24 3.3 Khả hấp thụ thuốc CM màng CVK môi trường khác 27 3.4 Lượng thuốc CM giải phóng khỏi màng CVK - CM mơi trường khác 28 3.5 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng CVK 32 3.6 So sánh tỷ lệ giải phóng thuốc màng CVK độ dày khác 24h pH = 38 3.7 Đánh giá động dược học giải phóng thuốc CM từ màng CVK 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Thành phần nước dừa già Bảng 1.2 Thành phần dinh dưỡng nước vo gạo Bảng 2.1 Môi trường lên men tạo màng CVK 16 Bảng 2.2 Giá trị mật độ quang (OD) dung dịch CM nồng độ (mg/ml) khác (n = 3) 18 Bảng 2.3 Môi trường đệm PBS với pH pH 12 20 Bảng 3.1 Tỉ lệ hấp thụ thuốc CM vào màng CVK môi trường CNM (n = 3) 27 Bảng 3.2 Tỉ lệ hấp thụ thuốc CM vào màng CVK môi trường nước dừa già 28 Bảng 3.3 Khối lượng hấp thụ CM vào màng CVK độ dày khác (n = 3) 28 Bảng 3.4 Giá trị OD (y) tương ứng với nồng độ CM độ dày màng, môi trường pH thời điểm khác giải phóng từ màng CVK - CM môi trường CNM (n = 3) 29 Bảng 3.5 Giá trị OD (y) tương ứng với nồng độ CM độ dày màng, môi trường pH thời điểm khác giải phóng từ màng CVK - CM môi trường nước dừa già (n = 3) 30 Bảng 3.6 Giá trị OD (y) tương ứng với nồng độ CM độ dày màng, môi trường pH thời điểm khác giải phóng từ màng CVK - CM môi trườngnước vo gạo (n = 3) 31 Bảng 3.7 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CVK - CM độ dày, thời gian môi trường pH khác 33 Bảng 3.8 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng Dừa với độ dày, thời gian môi trường pH khác (n = 3) 35 Bảng 3.9 Tỉ lệ giải phóng thuốc CM từ màng CVK - CM độ dày, thời gian môi trường pH khác (n = 3) 37 Bảng 3.10 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng CVK độ dày khác 24h pH = 38 Bảng 3.11 Các tham số q trình giải phóng thuốc từ màng dừa theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác 41 Bảng 3.12 Các tham số q trình giải phóng thuốc từ màng CNM theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác 42 Bảng 3.13 Các tham số q trình giải phóng thuốc từ màng gạo theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác 43 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 2.1 Phương trình đường chuẩn CM 19 Hình 3.1 Màng CVK lên men từ mơi trường CNM 23 Hình 3.2 Màng CVK nuôi cấy môi trường nước dừa già 24 Hình 3.3 Hình ảnh màng CVK lên men từ mơi trường nước vo gạo 24 Hình 3.4 Các quy trình xử lí màng CVK 26 Hình 3.5 Màng CVK tinh khiết 27 Hình 3.6 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CNM 34 Hình 3.7 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng dừa 36 Hình 3.8 Tỉ lệ giải phóng thuốc từ màng nước vo gạo 38 Hình 3.9 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CVK khác 39 Bảng 3.9 Tỉ lệ giải phóng thuốc CM từ màng CVK – CM lên men từ môi trường nước vo gạo độ dày, thời gian môi trường pH khác (n = 3) Thời gian pH Độ dày màng 0,3 cm 0,5 cm 0,3 cm 12 0,5 cm Tỉ lệ thuốc CM giải phóng từ màng CVK – CM (%) 0,5 giờ giờ 12 24 49,51 54,07 59,78 64,59 72,67 72,04 71,69 ±0,53 ±0,379 ±0,328 ±0,189 ±0,475 ±0,301 ±0,311 48,57 52,07 56,78 61,60 70,04 67,65 66,08 ±0,328 ±0,189 ±0,379 ±0,311 ±0,485 ±0,311 ±0,475 37,08 40,21 44,76 51,25 50,74 49,58 49,11 ±0,532 ±0,323 ±0,440 ±0,211 ±0,326 ±0,323 ±0,532 36,69 39,43 42,73 49,30 44,38 43,81 43,09 ±0,301 ±0,311 ±0,532 ±0,485 ±0,532 ±0,440 ±0,301 37 Tỉ lệ thuốc CM giải phóng (%) 0.14 0.12 0.10 0.08 pH=2 (0,3cm) pH=2 (0,5cm) 0.06 pH=12 (0,3cm) 0.04 pH=12 (0,5cm) 0.02 0.00 0.5 12 24 Thời gian (giờ) Hình 3.8 Tỉ lệ giải phóng thuốc từ màng nước vo gạo 3.6 So sánh tỷ lệ giải phóng thuốc màng CVK độ dày khác 24h pH = Tỷ lệ giải phóng thuốc màng CVK độ dày khác thể bảng 3.10 hình 3.9 Bảng 3.10 Tỷ lệ giải phóng thuốc màng CVK độ dày khác 24h pH = Thời gian Giải phóng thuốc (giờ) 24h Giải phóng thuốc Giải phóng thuốc màng Dừa màng Gạo (%) (%) màng CNM (%) 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 78,18 73,35 75,95 66,94 71,69 66,08 ±0,336 ±0,429 ± 0,0016 ± 0,0006 ± 0,311 ± 0,475 38 Tỉ lệ giải phóng thuốc (%) 100 80 78,18 73,35 75,95 66,94 71,69 66,08 60 0.3cm 40 0.5cm 20 CNM Dừa Gạo Loại màng Hình 3.9 Tỷ lệ giải phóng thuốc từ màng CVK khác Nhận xét: Qua bảng 3.10 hình 3.9 nhận thấy, tỉ lệ giải phóng thuốc màng 0,3cm nhiều màng 0,5cm Cụ thể: độ dày màng 0,3cm tỷ lệ giải phóng thuốc màng CNM đạt 78,18% cao so với màng Dừa 75,95% cao so với màng Gạo đạt 71,69% Ở độ dày 0,5cm tỷ lệ giải phóng thuốc màng CNM đạt 73,35% cao so với màng Dừa 66,94% cao so với màng Gạo 66,08% Như vậy, tỷ lệ giải phóng ba loại màng độ dày khác màng CNM giải phóng thuốc nhiều Điều chứng tỏ rằng, độ dày màng khác nhau, đặc tnh khác khả giải phóng thuốc khác So sánh ảnh hưởng độ pH đến khả giải phóng thuốc ba loại màng CVK Qua bảng 3.1 đến bảng 3.10 hình 3.6 đến 3.9 chúng tơi nhận thấy: mơi trường pH dung dịch thực nghiệm có ảnh hưởng đến q trình giải phóng thuốc khỏi màng CVK có độ dày khác Hàm lượng thuốc giải phóng khỏi tất màng CVK khác pH = lớn so với pH lại, điều giải thích dung dịch acid (trong dày), thuốc CM sau khuếch tán khỏi màng CVK tác dụng với proton H+ proton H+ tác dụng với nhóm amin thuốc dẫn đến làm giảm khả khuếch tán thuốc vào dung dịch 3.7 Đánh giá động dược học giải phóng thuốc CM từ màng CVK Q trình giải phóng dược chất khỏi màng CVK môi trường pH khác mơ tả theo mơ hình động học bậc mơ hình Korsmeyer - Pappes Mơ hình động học bậc chấp nhận hệ số tương quan R ≥ 0,970 Mơ hình Korsmeyer - Peppas mơ hình cung cấp nhìn tồn diện vào loại hình nơi thuốc giải phóng theo chế chủ yếu khuếch tán tỷ lệ với trương nở vật liệu mang thuốc trương vật liệu cao tỷ lệ giải phóng thuốc cao ngược lại Q trình giải phóng thuốc CM khỏi màng dừa, CNM, gạo theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác thể thông qua bảng 3.11, 3.12, 3.13 Bảng 3.11 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng dừa theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác pH Mẫu First - order CVK 0,5 0,3 Hixson - Crowwel Korsmeyer - Peppas kHC R 7,62135 0,057 ± 0,004 ± 0,035 4,4288 20,6645 ±0 ± 0,009 10,69075 0,162 ± 0,025 kKP n 0,91285 57,293 0,109 ±0 ± ± 0,009 ± 6,01075 0,05 0,86915 49,1955 0,1235 ± 0,003 ± 0,016 ±0 ± 0,001 ± 0,002 ± 0,007 7,9378 18,321 12,69465 0,044 0,54635 47,603 0,085 ±0 ± 0,021 ± 0,003 ±0 ± 0,028 ± 0,001 ± 0,008 ±0 5,53645 0,137 3,6149 17,7705 6,80445 0,04 0,6821 42,6495 0,122 ± 0,017 ±0 ± 0,012 ± 0,007 ± 0,019 ±0 ± 0,001 ± 0,014 ±0 k1 R kH R 4,32035 0,47 6,7939 23,329 ± 0,022 ± 0,008 ± 0,031 4,7045 0,22 ± 0,014 R 0,3 Higuchi 12 0,5 41 Bảng 3.12 Các tham số trình giải phóng thuốc từ màng CNM theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác pH Mẫu First oder CVK 0,3 cm Higuchi Hixson – Crowell Korsmeyer – Peppas R2 k1 R2 kH R2 kHC R2 kKP n 0,67 0,486 0,79 22,95 0,32 0,057 0,9 53,78 0,142 ±0,077 ± 0,005 ± 0,205 ± 0,014 ± 0,0031 ± 0,0003 ± 0,002 ± 0,149 ± 0,001 0,6 0,125 0,4 22,02 0,7 0,033 0,71 52,31 0,136 ± 0,067 ± 0,0032 ± 0,019 ± 0,102 ± 0,073 ± 0,0003 ± 0,002 ± 0,25 ± 0,0002 0,58 0,117 0,50 16,98 0,58 0,032 0,81 42,1 0,117 ± 0,363 ± 0,0017 ± 0,205 ± 0,062 ± 0,425 ± 0,001 ± 0,004 ± 0,006 ± 0,0017 0,61 0,069 0,42 15,83 0,81 0,021 0,78 40,64 0,104 ± 0,360 ± 0,005 ± 0,2 ± 0,009 ± 0,402 ± 0,0015 ± 0,009 ± 0,064 ± 0,0009 0,5 cm 0,3 cm 12 0,5 cm 42 Bảng 3.13 Các tham số q trình giải phóng thuốc từ màng gạo theo mơ hình giải phóng thuốc pH khác First oder pH Higuchi Hixson – Crowell Korsmeyer – Peppas Mẫu CVK 0,3cm 0,5 cm 0,3cm 12 0,5 cm R2 k1 R2 kH R2 kHC R2 kKP n 6,003 0,5115 8,231 21,537 10,302 0,055 0,9081 55,23 0,101 ± 0,022 ± 0,0007 ± 0,027 ± 0,0016 ± 0,0035 ±0 ± 0,00017 ± 0,0087 ±0 10,1056 0,4065 10,72 20,309 14,27 0,052 0,8427 53,64 0,089 ± 0,072 ± 0,0007 ± 0,067 ± 0,00425 ± 0,0924 ± ±0 ± 0,0162 ±0 27,9643 0,00765 16,23 15,064 31,71 0,019 0,5749 41,95 0,064 ± 2,425 ± 0,00035 ± 1,637 ± 0,337 ± 2,49 ± 0,0008 ± 0,2019 ± 0,266 ± 0,0122 53,614 0,0585 30.702 13,844 58,637 0,015 0,3597 40,62 0,039 ± 1,06 ± 0,0007 ± 0,604 ± 0,0056 ± 1,152 ±0 ± 0,0052 ± 0,0081 ±0 43 Nhận xét: Từ bảng 3.11, 3.12, 3.13, thể nghiên cứu trước Jayswal cs [17], mơ hình First order đại diện cho tỉ lệ giải phóng thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc Mơ hình Higuchi giả định việc giải phóng thuốc chế khuếch tán Mơ hình Hixson - Crowel đại diện cho tỉ lệ giải phóng thuốc phụ thuộc vào mơi trường đệm Mơ hình Krosmeyer - Peppas đưa nhìn tồn diện tỉ lệ giải phóng thuốc trương nở vật liệu hấp thụ giải phóng thuốc, độ trương nở vật liệu cao tốc độ giải phóng thuốc mạnh ngược lại Khi thuốc CM giải phóng dung dịch đệm pH = khơng tn theo mơ hình First order lại tn theo mơ hình Korsmeyer – Peppas (R > 71%), mặt khác thuốc CM giải phóng dung dịch đệm pH = 12, khơng phù hợp với mơ hình Higuchi Korsmeyer – Peppas (R > 35%) Những kết cho thấy khả ứng dụng mô hình Korsmeyer – Peppas cho trương nở sợi cellulose màng CVK, sợi cellulose trương nở nhiều, tạo nhiều khoảng không gian rộng thuốc CM khuếch tán nhanh từ màng CVK – CM môi trường đệm Trong hệ thống khuếch tán Fickian [21] n < 0,43 thuốc giải phóng theo chế khuếch tán qua vật liệu mang thuốc Nếu 0,43 < n < 0,85 vận chuyển không khuếch tán xảy [25], [27], n > 0,85 thuốc giải phóng ăn mòn vật liệu Theo bảng 3.11, 3.12 3.13 pH khác tất số mũ giải phóng n < 0,43 chứng tỏ có giải phóng thuốc theo chế khuếch tán khơng có ăn mòn vật liệu 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Từ trình nghiên cứu, thu kết sau: - Thu màng CVK tinh khiết với độ dày 0,3cm 0,5cm - Các loại màng có độ dày 0,3cm có khả hấp thu thuốc nhiều so với màng 0,5cm - Lượng thuốc giải phóng từ loại màng CVK môi trường pH = 12 mơi trường pH = giải phóng thuốc nhiều hơn, màng có độ dày 0,3cm có khả giải phóng thuốc lớn màng có độ dày 0,5cm - Khả giải phóng thuốc CM từ màng CVK - CM từ màng VC lên men môi trường khác khác nhau, Khả giải phóng tang dần từ màng CVK lên men từ môi trường nước vo gạo, đến nước Dừa già cao môi trường cao nấm men - Kiểm tra động học chế giải phóng CM từ màng CVK theo mơ hình First oder, Higuchi, Hixson - Crowel Korsmeyer - Peppas cho thấy chế giải phóng thuốc phù hợp với mơ hình Korsmeyer - Peppas, thuốc giải phóng theo chế khuếch tán Kiến nghị: - Cần tiếp tục khảo sát thêm khả hấp thu giải phóng thuốc CM màng CVK tạo chủng A xylinum từ loại môi trường tự nhiên khác như: dịch hoa quả, nước chè xanh, nước mía,… để mở rộng nguồn nguyên liệu - Tiếp tục nghiên cứu khả hấp thu giải phóng thuốc CM màng CVK với số lượng mẫu lớn nhằm cung cấp liệu để phục vụ cho nghiên cứu in vivo 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Hà Nguyễn Phương Anh, Trần Hậu Khang, Nguyễn Duy Hưng (2014), “Đánh giá hiệu Cimetdine phòng tái phát bệnh sùi mào gà Bệnh viện Da liễu trung ương”, Tạp chí Da liễu học Việt Nam, 16, 10 Đặng Thị Hồng Phân lập, tuyển chọn nghiên cứu số đặc tính Sinh học vi khuẩn Acetobacter xylinum chế tạp màng sinh học (CVK) Luận án thạc sỹ Sinh học Đại học Sư phạm Hà Nội, 2007 Huỳnh Thị Ngọc Lan, Nguyễn Văn Thanh Nghiên cứu đặc tính màng cellulose vi khuẩn từ Acetobacter xylinum sử dụng làm màng trị bỏng Tạp chí Dược học số 361/2006, trang 18 - 20 Nguyễn Thị Nguyệt Nghiên cứu vi khuẩn Acetobacter xylinum cho màng Bacterial Cellulose làm mặt nạ dưỡng da Luận án thạc sỹ sinh học Đại học Sư phạm Hà Nội, 2008 Đinh Thị Kim Nhung Nghiên cứu số đặc điểm sinh học vi khuẩn Acetobacter ứng dụng chúng lên men axetic theo phương pháp chìm Luận án phó tiến sỹ khoa học sinh học, 1996 Đinh Thị Kim Nhung (1998), “Tối ưu hóa thành phần môi trường dinh dưỡng cho Acetobacter xylinum phương pháp quy hoạch thực nghiệm” Tạp chí Khoa học Cơng nghệ, 36(1), 10 - 12 Đinh Thị Kim Nhung, Nguyễn Thị Thùy Vân, Hoàng Thị Thảo (2011), “Nghiên cứu vi khuẩn Acetorbacter xylinum sinh tổng hợp màng Bacterial cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí Y học thảm họa bỏng, ISSN 1859 - 3461(2), 122 - 127 Thuốc kháng thụ thể histamin H2 (2012) - Bộ y tế viện kiểm nghiệm trung ương Tài liệu tiếng Anh American Chemical Society (2001), “Tagamet: Discovery of histamine H2– receptor Antagonists”, National Historic Chemical Landmarks 10 Andrew S., Gugle R (1983), “Clinical pharmacokinetics of Cimetidine”, Clin Pharmakokinet, 8(6), 463 - 95 11 Arisawa T., Shibata T et at (2006), “Effects of sucralfate, cimetdine and rabeprazole on mucosalhydroxyproline content in healing of ethanolhcl- induced gastric lesions”, Pharmacol Physion, 33(7), 628 - 32 ’ 12 Bergey H, John G Holt (1992) Bergey s manunal of dererminativa bacteriology Wolters Kluwer health, 6, 71 - 84 13 Brown E (2007), “Bacterial cellulose/Themoplastic polymer nanocomposites”, Master of sience in chemical engineerin, Washington state university 14 Fukuda M, et al (2008), “Cimetdine inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis by blocking NCAM expression”, Cancer, 10(2407), - 376 15 Franco I (2000), “Oral Cimetdine for the management of genital and perigenital warts in children”, J Urol., 164, 1074 - 1075 16 Huang L., Xiuli Chen, Thanh Nguyen Xuan, Huiru Tang, Liming Zhang and Guang Yang (2013), “Nano- cellulose 3D - networks as controlledrelease drug carriers”, Journal of Materials Chemistry B, 1, 2976 - 2984 17 Jayswal B D., Yadav V T., Patel K N., Patel B A (2012), “ Fomulation and evaluaton of floating in situ gel based gastro rententive drug delivery of Cimetidine”, International journal for pharmaceutical research scholars, 38(1), 223 - 228 18 Molinder HK (1994), “The development of Cimetdine: 1964 - 1976, A.human story”, Jclin Gastroenterol, 19 (3): 248 - 54 19 Nguyen T X et al (2014), “Chitosan - coated nano - liposomes for the oral delivery of berberine hydrochloride”, J Mater Chem B, 2, 7149 7159 20 Pedersen P U, Miller R (1980), “Pharmacokinetic and bioavailability of Cimetidine in humans”, J Pharm Sci., 69, 394 - 398 21 Ritger P L., Peppas N A., (1987), “A simple equaton for descripton of solute release Fickian and non - Fickian release from non - swellable devices in the from of slabs, spheres, cylinders or discs”, 5(1), 23 - 26 22 Sabesin S M (1993), “Safety issues relating to long – term treatment with histamine H2 - receptor antagonists”, Aliment Pharmacol Ther 2, 35 - 40 23 Saltssi A et al (1981), “The effects of chronic oral Cimetidine therapy on the cardiovascular system in man”, Br J Clin Pharmac, 11, 497 503 24 Scheinfeld (2003), “Cimetdine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine”, Dermatol Online J (2), - 80 25 Sivelle P.C., Underwood A, H, Jelly J A (1982), “The effects of histamine H2 receptor antagonists on androgen acton in vivo and dihydrotestosterone binding to the rat prostate androgen receptor in vitro”, Biochemical Pharmacology, 31(5), 677 - 684 26 Srivastava A K et al (2005), “Floating microspheres of Cimetdine: Formulation, characterization and in vitro evaluation”, Actapharm, 55, 277 - 285 27 Stephen J Winters, Judy Lee, Philip Troen(1979), “Competition of the histamine H2 antagonist Cimetdine for androgen binding sites in men”, American Journal of Andrology, 1, 111 - 114 28 Trovatti E et al (2012), “Bacterial cellulose membranes applied in topical and transdermal delivery of lidocaine hydrochloride and ibuprofen: in vitro diffusion studies”, Int J Pharm, 435(1), 83 - 87 49 ... tượng phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: So sánh khả giải phóng thuốc cimetidin màng cellulose vi khuẩn lên men từ số môi trường - Vật liệu nghiên cứu: Màng CVK làm từ môi trường nước dừa... sinh khác Nghiên cứu so sánh khả giả phóng thuốc cimetdin màng cellulose vi khuẩn từ số môi trường 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Môi trường lên men thu màng CVK A xylinum nuôi cấy môi trường. .. so sánh khả giải phóng thuốc cimetidin màng cellulose vi khuẩn lên men từ số môi trường Mục đích nghiên cứu Thiết kế chế tạo hệ thống giải phóng thuốc CM dựa màng CVK nhằm kéo dài thời gian giải