Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 2

BỘ Y TẾ KỸ THUẬT BÀO CHẾ ■ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC ■ ■ m Tập C hù bi¿n: GS.TS VỎ XUÂN MINH PGS.TS NGUYỄN VẢN LONG MA số: D20-Z04 (Tái bấn lấn thứ nhất, có sửa chừa vả bổ sung) NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC HÀ NỘI - 2014 Chủ biên: GS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Nguyễn Văn Long Các tác giả: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng PGS.TS Phạm Thị Mình Huệ PGS.TS Nguyễn Văn Long GS.TS Võ Xuản Minh TS Vũ Văn Thảo Tham gia tổ chức thảo TS Nguyễn Mạnh Pha ThS Phí Văn Thâm bO é j(í ® Bản thuộc Cục Khoa học công nghệ Đào tạo - Bộ Y tế LỜI NÓI ĐẦU Thực hiên Nghị định 43/2000/NĐ-CP ngày 30/8/2000 phủ quy định chi tiết hướng dản triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục Đào tạo Bộ Y tẻ phê duyệt, ban hành chương trình khung cho tạo Dược sĩ Đại học Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách tài liệu dạy - học môn sờ chuyên mồn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo Dược sĩ dại học Ngành Y tế Cùng với phát triển cùa ngành khoa học kỹ thuât khác, năm qua, kỹ thuật bào chế dã có bước tiến đáng kể Từ thập kỳ 70 cùa kỳ 20, sinh dược học bào ché dời đánh dấu bước chuyển biến vể chất từ bào c h ế quy ước sang bào c h ế đại Nhiéu kỹ thuật bào c h ế dạng thuốc den, đáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày cao cùa người bệnh Để giúp sinh viỏn cập nhập kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đai học Dược Hà Nội dã biẽn soạn giáo trinh "Kỹ thuật bào c h ế sinh dược học dạng thuốc ”, bước dáu bổ sung hiếu biết sinh dược học bào chế, sỏ' kỹ thuật dạng thuốc Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm lập, xếp theo hệ phần tán cùa dạng thuốc Mỗi chương trình bày bật nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên mởn; đảm bảo yêu cáu vể kiến thức, tính xác khoa học, cập nhật tiến bỏ khoa học kỹ Ihuật vận dụng thực tiẻn Phần câu hỏi lượng giá kèm lừng chương dược biên soạn thành tập riẽng Một sơ' kiến thức chuyẻn sâu trình bày Irong chuyên dể sau đại học Ngoài viẽc dùng làm tài liêu học tập cho sinh viên, sách bơ ích cho bạn đồng nghiệp ngành Bộ sách dược Hội đồng chuyên môn thẩm định sách giáo khoa tài liêu dạy - học chuvên ngành Dược Bộ Y tế thẩm định Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học thức Ngành Y tê giai đoạn hiộn Cục Khoa học Công nghệ Đào tạo xin chân thành cảm ơn giảng viên Bộ Bào chẽ Trường Đại học Dược Hà Nội bỏ nhiểu công súc dề biẽn soạn sách Vì lán đẩu tièn xuất nèn chắn sách khổng tránh khỏi thiếu sót Cục Khca học Công nghộ Đào tạo mong nhận dược ý kiến đóng góp cùa bạn ng hệp sinh viên dể sách ngày có chấi lượng tốt C Ụ C KHOA HỌC CÔ NG N G H Ệ VÀ ĐÀO TẠO B ộ Y TẾ MỤC LỤC • * Lời nói d ầ u C H Ư Ơ N G T H U Ố C P H U N MÙ 11 P G S.T S P hạm Ngọc Bùng I Đại cương 11 Định nghĩa vài nét vể lịch sử phát triển 11 Ưu nhược điểm dạng thuốc phun mù 12 Phân loại thuốc phun mù 13 II Thành phần cấu tạo thuốc phun mù 13 Chất đẩy 14 Bình chứa 20 Van 20 Đáu phun 23 Minh hoạ cấu tạo số loại bình thuốc phun mù III Thiết kế cõng thức thuốc phun mù 25 26 Xây dựng cóng thức thuốc 26 Lựa chọn chất đẩy, bình chứa, van, đầu phun 32 IV Kỹ thuật sản xuát thuốc phun mù 33 Thiết bị kỹ thuật bào chế quy mỏ nhỏ 34 Sàn xuất thuốc phun mù quy mô công nghiệp 35 Dụng cụ tạo thuốc phun mù khoa phòng điểu trị 36 V Kiểm tra chất lượng thuôc phun mù 37 Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu 37 Kiểm tra trình sản xuất 38 Kiểm nghiệm thành phần thuốc phun mù 39 VI Một sơ' ví dụ cơng thức thuốc phun mù 42 CHƯƠNG T H U Ố C MỜ 43 PGS TS N guyễn Văn Long I Đại cương Định nghĩa 43 43 Phân loại 43 Hệ trị liệu qua da 45 Yêu cầu dối với thuốc mỡ 47 Câu trúc, nhiệm vụ chức nàng sinh lý cùa da 47 II Thành phán cùa thuóc mỡ 5C Dược chất 5C T dược 50 III Kỹ thuật diểu c h ế - sản xuát thuóc mỡ 70 Điểu c h ế thuốc m ỡ bầng phucmg pháp hoà tan 70 Điểu c h ế thuốc m ỡ bẳng phương pháp trộn đểu dơn giản 73 Điéu c h ế thuốc m ỡ bẳng phương pháp nhũ hoá 78 IV K iểm Ira chất lượng thuốc mỡ 83 Kiểm tra tính chất vật lý thuốc m ỡ tá dược 83 Kiểm tra tính chất lưu biến thuốc m ỡ 85 Xác định khả giải phóng hoạt chất 88 Các chi tiêu khác 84 V Sinh dược học thuốc mỡ 89 Đường hấp thu, c h ế giai đoạn hấp thu thuốc qua da Các yếu lô' ảnh hướng tới thấm hấp thu thuốc qua da C H Ư Ơ N G CÁC DẠNG T H U Ố C ĐẶT 91 >01 TS Vũ Văn Tháu I Đai cương Đ ịnh nghĩa 101 Vài néi vé lịch sử phát triển 101 Phân loại dảc điểm dạng thuốc đặt 102 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn yếu tô ảnh hường 103 Yẽu cáu chải lượng dạng thuốc dảt 107 II T dưực thuốc dạt 101 107 Các yẽu cầu dối với tá dược thuốc đặt 107 Phàn loại tá dược 107 Một số tá dược thông dụng 107 114 III K ỹ th u ậ l đ iểu chc 1- Phương pháp đun chảy dổ khuôn 114 Phương pháp năn 125 Phương pháp ép khuổn 126 IV Đ ó n g gói b ả o q u ả n th u ó c d t 126 V K iểm t r a c h ấ t lượng th u ố c đ t 127 Cảm quan 127 Độ khối lượng 127 Kiểm tra dộ tan rã 127 Định lượng dược chất viẽn 128 Xác định khả nâng giải phóng dược chất 128 Những nghiên cứu invivo 128 129 CHƯ Ơ N G T H U Ố C BỘT - CỐM G S T S V õ X u ă n M in h THUỐC BỘT 129 I Đại cương 129 Định nghĩa 129 Phàn loại 129 Ư u điểm cùa thuốc bột 132 Nhược điểm thuốc bột 132 II K ỷ thuật nghién - 132 Nghiên bột 132 Rày 137 Một số đậc tính cùa tiểu phân dược chất rắn vận dụng bào chế 137 III Kỹ thuật bào c h ế thuỏc bột 140 Nguyên tắc bào c h ế bột kép 140 Bào c h ế số bột kép dặc biệt 141 IV Đóng gói bảo quản thuốc bột Với bột khơng phân liểu 146 146 Với bột phan liểu 146 V Đánh giá chái lương 147 Vể cảm quan 147 Tiêu chuẩn Dược điển 147 CỐM THUỐC VÀ PELLET 148 I T huốc cỏm 148 Phương pháp bào c h ế 148 Đóng gói kiểm tra chất lượng 149 Một số ví dụ vể thuốc cốm 149 II Pellet 150 Phương pháp điểu c h ế 150 Một sỏ ví dụ vế pellet 15 C H Ư Ơ N G 10 T H U Ố C VIÊN 152 GS TS Võ X u n M inh VIÊN NÉN 152 I Đại cương 152 Khái niộm trình phát triển 152 Ư u diêm 153 Nhược điểm 153 II Kỹ thuật bào ch ế Lựa chọn tá dược xây dựng cổng thức dập viên 153 Lựa chọn phương pháp tạo hạt - dập viên 163 Bao viên 170 I I I Tiêu chuẩn chát lượng viên nén 171 Tiêu chuẩn Dược điển 17 Tiêu chuẩn nhà sản xuất 173 IV C c yếu tỏ ả n h hư ớng đến sinh k h d ụ n g viên nén 153 174 Ảnh hường cùa đường dùng - cách dùng 174 Ảnh hường cùa việc xây dựng cỏng thức 178 Ảnh hưởng phương pháp - quy trình dập viên 179 V M ột sõi ví dụ vé viên nén 181 VI M ột sò vién nén đạc biệt 183 Viên ngậm (lozenge) 183 Viên đặt lưỡi 185 Viên nhai 186 Viên sủi bọt 189 Viên tác dụng kéo dài 192 VIÊN TRÒN 195 I Đại cương 195 Định nghla 195 Phân loại 195 Ưu - nhược điểm 195 II Kỷ thuật bào ché 196 I Các loại tá dược cách lựa chọn 196 Kỹ thuật bào ch ế 198 III Tiêu chuẩn chất lượng - đóng gói bảo quản 202 Tiêu chuẩn chất lượng 202 Đóng gói - Bào quản 202 IV M ộl sơ ví dụ 203 C H Ư Ơ N G 11 T H U Ố C NANG P d S T S Phạm Thi Minh Huệ I Đại cương 205 205 Khái niệm 205 Phàn loại 205 Mục đích đóng thuốc vào nang 207 Ưu - nhược diểm cùa nang thuốc 207 II Kỷ thuật bào ché thuốc nang 208 Nang tinh bột 208 Nang mểm gelatin 208 Nang cứng gelatin 212 Sinh khả dụng cùa nang thuốc 214 III Tiêu chuẩn chất lượng thuốc nang 216 Độ đồng dểu vể hàm lượng 216 Độ dồng đểu vế khối lượng 216 Độ rã 216 Thử độ hòa tan 216 ĨV Một sò ví dụ vé thuốc nang 216 CHƯ Ơ N G 12 H Ệ T IỂ U PH ẢN VÀ L IPO SO M E 216 G S.T S Võ X u â n M inh 218 I Hệ tiểu phàn micro (microparticle) Vi nang (Microcapsule) 218 Vi cáu (Microsphere) 221 II Hệ tiểu phản nano (nanoparticle) 222 Siẻu vi nang (Nanocapsule) 222 Siẽu vi cầu (Nanosphere) 223 224 III Liposome Điểu chê liposome phương pháp Bangham 226 Điéu c h ế liposome phương pháp Batzri Kom 227 Điéu c h ế liposome phương pháp Deamer Bangham 227 Điểu c h ế liposome phương pháp bốc pha đảo 227 IV Đánh giá chất lưựng hệ tiểu phản 228 V Một sỏ ví dụ vé hệ tiểu phán 229 CHƯ Ơ N G 13: T Ư Ơ N G KỴ TR O N G BÀO C H Ế 231 P G S.T S N guyễn Văn Long I Khái niệm 231 Tưưng tác, tương kỵ 231 Nguyên nhân 231 Kết lương kỵ 231 Các loại tương kỵ thường gập 231 II Một sò' nguyên tác biện pháp hay dược áp dụng để khác phục tương kỵ bào chẽ 233 III Một sỏ tương tác, tương ky thường gặp bào chế 233 Tương kỵ vật lý 233 Tương kỵ hoá học 241 Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, 247 tá dược với dược chất kỹ thuật bào c h ế dạng thuốc T ài liêu tham khảo 10 251 1.2.1 Do thành phần đơn thuốc cơng thức có dược chất háo ẩm mạnh Khi gập thời tiết khỏng thuận lợi, độ ẩm cao (quá 60%), Irong trình sản xuất (xay, rây, nghiên, trộn, ), dược chất hút nước từ mỏi trường xung quanh, làm cho khỏi bột trờ nên ẩm ướt, chảy lòng Các dược chất háo ẩm m ạnh hay gập thực tế: - Các halogenid kiểm kiểm thổ amoni clorid, amoni bromid, calci clorid calci bromid - Các acid hữu gặp bộ! sùi bọt acid citric khan, acid tartric khan - Một số muối ephedrin Sulfat, hioscyamin hydroclorid, physostigmin (hydrobromid, hydroclorid sulfat) - Các c h ế phẩm men - Các loại cao khơ - Các c h ế phẩm đóng khỏ - Nhiều kháng sinh như: kali penicilin, streptomycin Sulfat, gentamycin Sulfat, n e o m y c in Sulfat, B iện p h p khắc phục: Nguyên tầc chung cẩn tránh hạn ch ế tiếp xúc dược chất háo ẩm Trẽn sở tuỳ thuộc vào điểu kiện cụ thể m lựa chọn phương pháp khác phục thích hợp Chẳng hạn như: - Dùng dược chát tá dược có sẵn đơn cơng thức có đặc tính hút ẩm đẽ’ bao dược chất dẻ hút ẩm - Dùng tá dược trơ, không tương kỵ với thành phần dơn cõng Ihức đẻ' bao dược chất dề hút ẩm Ví dụ: tinh bột khỏ, lactose, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kaolin, talc, Tuy nhiẻn cán ý ràng lượng tá dược trơ dùng dè’ bao không nên vượt lượng dược chất cần bao - Thay đơn hoậc cổng thức phần tồn thành phán có tính hút ẩm mạnh bàng chất khác có vai trò tương tự hút ẩm hoảc khỏng hút ẩm Vi dụ: - Trong thuốc bột sủi bọt thường dùng cặp tá dược tạo k hí C acid citric natri hydrocarbonal Acid citric khan hút ẩm mạnh, người ta thay phẩn acid citric acid tartric hoậc acid succinic hút ẩm - Viên nén vitamin B, 0,01 g Thành phán: 238 Thiamin hydrobromid 10kg T dược vđ 1.000.000 viên Khối lượng trung hình viên: 0,098 - o lg Tá dược: Calci carbonat Tinh bột Talc Magnesi stearat Xát hạt ướt bàng hồ tinh bột 10% N hận xét: Vitamin B, ben vững mơi trường acid dùng tá diợc có tính kiém calci carbonat làm tá dược độn, magnesi stearat làm tá dược irc*n trình xát hạt dập viên, bào quán, tác dụng nước, ẩ n khơng khí, nhiệt, vitamin B, giảm tác dụng nhanh chóng Mặt khác, nhận thảy thiamin hydrobromid chất dễ hút n gặp khó khản irong q trình dập viên rựiư bảo quản, đặc biệt ngày thời tiết ảm ướt địa phương có độ ám cao Đê khác phục lương kỵ xảy trên, ta khác phục cách Ihỉy dược chất lản tá dược Cụ thay thiamin hydrobromid thiamin hyJroclorid tót cà thiamin mononitrat (chú ý tới hệ số quy dổi) Thay iá diợc độn calci carbonat lactose dicalci phosphat thay magnesi stearat bàig acid stearic acrosil Trong trường hợp không khắc phục được, cán chuyển dạng thuốc bột sang dạig thuốc khác thích hựp dung dịch, potio, Trong sản xuấl cơng nghiệp, gặp nhiều trường hợp cần có biện pháp khắc phic, ví dụ bột, cốm sủi bọt, bột hỗn hợp chát diện giải oresol Ngồi pháp nói trẽn, cán thiết phái tạo mơi trường thích hợp, quan trọng khíng c h ế độ ẩm (dưới 25%) nhiệt độ (Ihường 15-20"C) q trình sàn xuất đóng gói lọ, vi chống ẩm, kèm theo chất hút ẩm silicagel 1.2.2 Do có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước Mộl số dược chất kêì tinh, ngậm nhiều phàn lứ nước, phổi hợp với troig dang thuốc bột có khả tách phân lử nước kết tinh trình học nhr: Nghiên, trộn, khối ihuỏc trớ nên ẩm ướt Các chất hay gặp NaH PO j 12H20 ; Na2S 4.1 H ,0 ; M gS 04.7H20 ; AI2( S J , K 2S 4.24H20 Khắc phục bàng cách thay muôi ngậm nước kết tinh bầng muối khm, với số lượng tương dưcĩng 1.13 Do có dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão lỏng ỏ nhiệt độ thường Khi hai chất rắn trộn lản với theo tỷ lộ định, có trường hợp lạo thàih hỗn hợp có dộ chày ihấp so với độ chày cùa thành phán Quá trìih tạo hỗn hợp ơtecti phụ thuộc vào: 239 - Tỳ lệ sô lượng chất - Nhiệt độ phối hợp Những hợp chất dẻ tạo hỗn hợp ơtecti thường có nhóm chức ceton, aldehyd, phenol như: Acetanilid, aspirin, amidopyrin, antipyrin, betanaphtol, cloralhydrat, menthol, long não, phenol, thymol, dần chất acid barbituric, acid salicylic muối Nếu irong thành phán dơn, cỏng thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng có chứa dược chất tạo Ihành hỗn hợp ơtecti có độ chày ihấp nhiệt độ thường khòng thu chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng Biện pháp khác phục: Nguyên tắc chung cần tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất có thơ tạo thành hỗn hợp ơtecti Tuỳ theo lừng điểu kiện cụ thể, áp dụng biện pháp sau: - Dùng dược chất bột có khả nãng bao phù, ngăn cách có sẩn thành phần thuốc đưa thêm tá dược thích hợp vào để bao riêng dược chất có khà gây tương kỵ, sau phối hợp với dạng thuốc bột, viên nhện nang cứng - Đóng gói riêng dược chất gây tương kỵ, có hướng dản sử dụng dẩy đù - Có thể dóng viên nhện có vách ngãn - Á p dụng phương pháp bào c h ế c h ế tạo vi nang, vi cầu, đẽ' ngán cách tiếp xúc cùa dược chất, sau đưa vào dạng thuốc viên nén, viẻn nang cứng Ví dụ: Viên "Hỗn hợp thẩn kinh": Thành phán: Pyramidon 0.15 g Phenacetin 0,15 g Cafein 0,03 g Veronal 0,02 g Tá dược vd viên Khi phối hợp pyramidon với phenacetin với tý lệ 69:31 tạo thành hỗn hợp ơtecti có điểm chảy 64"C Vì trình sản xuất, cán ý hai giai đoạn: Phối hợp dược chất, trộn sấy cốm Hiện vài c sờ dã thay th ế hai dược chất pyramidon phenacetin chất hạ nhiệt, giảm đau khác không gây lương kỵ analgin, paracetamol, Tuy nhiên, tác dụng ban đáu cùa dạng thuốc khơng mong muốn Trong sản xuất công nghiệp, người ta áp dụng nhiều kỹ thuật để có ihể khắc phục tương kỵ mà giữ nguyên dạng thuốc mong muốn Chẳng hạn như: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bào vệ dược chất dẻ bị tương tác, dùng viên nén nhiều lớp dể hạn ch ế tiếp xúc dược chất dễ tương kỵ nhằm tránh tương kỵ, đảm bảo độ ổn định tuổi thọ thuốc 240 Tương Ky hoá học Loại tương kỵ thường gặp dạng thuốc lòng, kết loại p h n ứ n g sau: - Phản ứng trao đổi - Phản ứng kết hợp - Phản ứng oxy hoá khử - Phản ứng thuỳ phân 2.1 Tương k ỵ hoá học xảy kết phân úng trao đối 1 B iểu h iện ch u n g Xuất hiộn vẩn dục, kết tùa dung dịch thuốc 2.1.2 Nguyên nhân a Phản úng trao đổi ion: Hay gập pha chế theo đơn, phối hợp dạng thuốc lỏng muối tan cùa cation kim loại kiểm thổ (M g*\ Ca**, ) với muối tan khác Carbonat, sulfat, phosphat, citrat, salicylat, benzoat kim loại kiểm Biện pháp khắc phục: - Tãng thêm lượng dung mơi cách thích hợp để hồ tan hợp chất tan tạo thành phản ứng trao đổi - Thay sô’ dược chất tham gia vào phản ứng trao dổi bẳng dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự dược chất thay khỏng gây tương kỵ - Nếu không áp dụng biộn pháp nói Irẽn, c h ế thành hai dung d ịc h k h c n hau b Phàn ứng trao đổi phàn tứ: - Trong thực tế thường gặp loại tương kỵ pha chế, thiết lập công thức phối hợp muối kiém acid hữu yếu acid barbituric, benzoic, salicylic, S u lfo n am id , c c k h n g sin h c ó tín h a c id , c h ế p h ẩ m m u m a n g tín h a c id , c c h ợ p ch ất hữu thuộc nhóm amin, xà phòng với acid có tính acid mạnh acid boric, hydrocloric, sulfuric, phosphoric Cẩn lưu ý rằng, nhiéu trường hợp, acid hữu nói có thành phẩn đơn thuốc công thức không sử dụng thành phẩn mà acid có siro hoa kết phản ứng thủy phân dược chất có tính acid Trong phản ứng trao đổi phân tử nói trẽn, acid yếu giải phóng, chất tan gây htén tượng kết tủa KTBC CDT-T16 241 V í dụ: + Natri Sulfadiazin + HCl - * Sulfadiazin ị + NaCl k ết tủ a S ulfadiazin xảy k hi pH + Natri novobiocin + HC1 - > Novobiocin ị + NaCl kết tủa novobiocin xảy pH 6,8 + Natri pentotal + HC1 > Pentotal acid i + NaCl kết tủa pentotal acid xảy ỏ pH 9,8 Như thấy nhiều hợp chất cấu tạo gốc acid yếu với gốc base mạnh bị kết tủa môi trường acid yếu, trung tính, chí mỏi trường kiểm yếu Trong thực tế, pha c h ế thuốc tiêm vậy, người ta thường điểu chỉnh pH dung dịch môi trường kiém Biện pháp khắc phục: Điểu chỉnh mơi trường biộn pháp thích hợp Chẳng hạn môi trường acid, cấn chuyên sang môi trường trung tính kiềm bàng cách: T hay th ế dược chất có tính acid dược chất khác trung tính hơn, có tác dụng dược lý tương tự; trung hồ mơi trường bẳng kiểm yếu dung dịch natri bicarbonat Phản ứng trao đổi hay gặp trường hợp dược chất dược cấu tạo bời gốc cùa base yếu acid mạnh, mối trường kiềm xẩy kết tủa hợp chất mang tính base yếu Trong thực tiễn pha ch ế - sản xuất, hay gặp trường hợp sau: + Các muối alcaloid như: Papaverin hydroclorid, strichnin Sulfat, spartein Sulfat + Các Vitamin nhóm B thiamin hydroclorid, thiamin hydrobromid, pyridoxin hydroclorid, + Một sô' kháng sinh kanamycin sulfat, gentamicin Sulfat, * Một sô' thuốc gây tẽ procain hydroclorid, lidocain hydroclorid, Trong pha c h ế theo đơn, gặp tương kỵ phối hợp muối alcaloid với loại dược chất sau: + Các dược chất có tính kiềm yếu như: Pyramidon, urotropin, bạc keo, + Các muối tạo bời gốc base m ạnh với acid yếu muối kiểm cùa acid carbonic, natri bicarbonat, muối acetat, cacodilat, glycerophosphat, barbiturat, Sulfonamid kim loại kiểm + Các chế phẩm bào chế có tính kiểm như: Cồn tiểu hổi amoniac, nước vơi nhì Biện pháp khắc phục: Điều chỉnh pH cùa dung dịch tạo mơi trường trung tính acid nhẹ hai biộn pháp sau: Thay th ế dược chất tạo mơi trường kiểm dược chất khác có 242 tác dụng dược lý lương tự khỏng tạo mổi trường kiểm, điểu chỉnh môi trường dung dịch acid loãng acid citric, hydrocloric, trước phối hợp với dược chất kỵ môi trường kiểm Khi pha chê thuốc tiêm strichnin sulfat, spartein sulfat, thiamin hydroclorid, pyridoxin hydroclorid, Ihành phần thường có thêm dung dịch acid hydroclorid lỗng nhằm mục dích acid hố mơi trường, nhằm làm bén vững dược chất Ngoài ra, ống thùy tinh phải thúy tinh trung tính, thủy tinh kiểm gây kết tủa trình bảo quản 2.2 Tương k ỵ xả y phản úng kết họp Biểu cùa tương kỵ Irong dạng thuốc lỏng vẩn đục hoậc kết tủa Trong thực tế, gặp tương kỵ phối hợp tanin c h ế phẩm bào c h ế chứa nhiểu tanin (các cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc c h ế từ dược liệu giàu tanin kola, ratanhia, búp ổi, vỏ mãng cụt, ) với nhóm dược chất sau: - Các mi alcaloid - Các glycosid - Một sô' muối chứa ion kim loại kiểm thổ kim loại nặng calci, kẽm, chì, nhỏm - Một sơ tá dược, hợp chất có bân chất protein, chất keo gelatin, albumin Biện pháp khắc phục: - Do tính chất cùa số tanat dẻ tan mồi trường acid, sỏ Irường hợp, khắc phục tương kỵ cách acid hố mơi trường với acid Ihích hợp - Với lanat alcaloid tanat glycosid, hồ tan kết tủa bàng alcol ethylic hay glycerin hỗn hợp hai dung mối - Nếu khơng thổ áp dụng hai biẽn pháp trơn, có Ihé pha c h ế thành hai dung d ịch riêng Ví dụ: Thuốc trứng tanin Còng thức: Tanin Gelatin Nước cất Glycerin 3g 10g 15 g 60 g Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp tanin gelatin tạo thành tanatgelatin không tan tá dược, làm cho thành phẩm bị dục, nhão, không đạt yêu cẩu chất lượng Biện pháp khắc phục: Có thè’ dùng lượng acid tartric hoậc natri borat (tạo thành acid glycero - boric) đê’ phá kết tùa, dùng nhiệt cách đun từ từ hỗn hợp đến nhiệt độ 105 - 110"C thời gian khoảng 10 phút 243 2.3 Tương k ỵ xáy kết trình o xy hoổ khử Dạng tương kỵ xảy phối hợp c h ế phẩm chất có khả oxy hoá với chất khử nhiểu trường hợp, dược chất dễ bị oxy hoá ảnh hưởng cùa tá dược, mỏi trường, Q trình oxy hố khử xảy có nhanh chóng tức thì, có chậm chạp, kết làm thay đổi tính chất tác dụng cùa chế phẩm Một sơ’ chất oxy hoá mạnh thường gặp: Iod, nước oxy già, acid nitric, arsenic, sulfuric đặc, m uối clorat, iodat, permanganat, sát (III), số chất khử mạnh (dễ bị oxy hố) nhóm chức sau: Các nhóm chức dễ bj oxy hố Vi dụ Phenol Các steroid CÓ OH phenol Catechol Catecholamin (Dopamin, isoproterenol ) Ether R -0-R ' Diethylether Thiol RCH2SH Dimecaprol Thioether R-S-R' Phenothiazin, clopromazin Acid carboxylic RCOOH Các acid béo (nhất acid béo không no) Nitrit RNOj Amyl nitrit Aldehyd RCHO Paraldehyd Trong thực tế sản xuất, gặp nhiều dược chất dễ bị oxy hoá như: Các vitamin (B, c, A, D, ), kháng sinh (gentamycin, kanamycin, ), corticosteroid (dexamethason, betamethazon, ) nhiều dược chất khác morphin, adrenalin, aminazin, Biện pháp khắc phục: - Vể bản, cần tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất, tá dược có tính khử với dược chất dễ bị oxy hoá ngược lại - Thay hợp phần đơn thuốc cơng thức có khả gày tương kỵ - Đưa thêm vào thành phần cùa c h ế phẩm chất chống oxy hố khòng có tác dụng dược lý riêng, nhầm ngăn chặn q trình oxy hố khử 244 Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn ch ế tới mức thấp khả nâng xảy phàn ứng Ví du: Thuốc liêm vilam in c 10% Còng thức: Acid ascorbic 10,0 kg Natri hydrocarbonat 4,8kg Natri metabisulfit 0,2 kg Nước cất pha tiêm vđ 100 lít Nhân xét: Acid ascorbic dẻ bị oxy hố, dung dịch nhanh chóng chuyển sang màu vàng, nâu khơng tác dụng Để khắc phục tương kỵ này, thiết kế công thức, người ta thường dùng natri hydrocarbonat natri hydroxyd để chuyển acid ascorbic dạng ascorbai bén vững hơn, đồng thời dùng chất chống oxy hố với nồng độ thích hợp natri metabisulíĩt, natri dithionit, monothiglycerol, natri edetat T uy nhiên, q trình sản xuất, khơng tn theo cách chặt chẽ quy trình sản xuất dẫn tới tương kỵ khơng mong muốn Đặc biệt trình tự hồ tan, thủ thuật khác nạp khí trơ, lọc, tiệt khuẩn 2.4 Tương k ỵ xây kết phản ứng thuỷ phân PHản ứng thủy phân dược chất theo c h ế ion phân tử điẻu kiộn định, đặc biột ảnh hường cùa nước, nước môi trường kiềm, enzym Kết c h ế phàm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, thường biểu tính chất lý học vẩn đục, kết tủa hố học: Giảin nơng độ dược chất, tảng sản phẩm kết cùa phãn ứng thủy phân dược chất Có thể tóm tát số nhóm chức dẻ bị thuỳ phân sau: 245 Nhóm ch ứ c dễ bj th u ỷ phân Ester Ví dụ R-COO-R' Aspirin, số ancaloid, thuốc gây tẽ ROPOjM, Dexamethason natri phosphat ROSOjM, Estron Sulfat RONOj Nitroglycerin Pilocarpin, Spironolacton Lacton c= o RCONR,' Amid Thiacinamid, cloram phenicol, thiamphenicol Lactam Penicilin, cephalosporin C=o RjC=NOR Oxim Các steroid oxim Imid Glutethimid, ethosuximid o - Malonic ureat R R V Các barbiturat Ò-NH c=o C -tf Ä H - Peroxyd Artemisinin, artesunat Biện pháp khắc phục: Theo nguyên lắc chung: - Thay th ế dược chất dễ bị thủy phân dược chất khác, có lác dụng tương tự, có thể, chọn lựa dung mơi, tá dược thích hợp - 246 Hạn c h ế tác nhân làm tảng nhanh tốc độ thủy phân dược chất Chọn lựa biện pháp kỹ thuật thích hợp, chẳng hạn dùng phương pháp lọc màng vố khuẩn thay cho phương pháp tiệt khuẩn dùng nhiệt ẩm thời gian dài Ví dụ: Thuốc nhò m atropin Sulfat 0,5% Công thức: Atropin sulfal 0,5 g Natri borat 2,0 g Nước cất vd 100 mi Trong dung dịch, natri borat tạo mỏi trường kiém, làm cho atropin sulfat dẻ thuỷ phân: Atropin sulfat ► Tropin + Acid tropic Nếu pH trình pha chế, bào quản nhiệt độ cao nhiệt độ thường, trình thủy phân dược chất xảy nhanh Có khắc phục tương kỵ cách thay natri borat bàng chất phụ khác có tác dụng đảng trương dung dịch natri clorid, tốt dùng acid boric Thuốc liêm phénobarbital (xem phần 1.1.1 tr 225) M ột sô' tư ơng ky tương tác tá dược vố i tá dược, tá dược với dược ch ấ t tro n g kỹ th uậ t bào c h ế dạng thuốc Tá dược sử dụng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiéu, phong phú, đa dạng vé chủng loại, nguồn gốc Tá dược ảnh hường tới q trình giải phóng, hấp thu cùa dược chất từ dạng thuốc, phải có thơng tin cần thiết, lương lác, lương kỵ có Ihể xảy tá dược với tá dược với dược chất có thành phẩn dạng thuốc 3.1 Chất bảo quản dùng cho dạng thuốc Đẽ’ đ m b o h iệ u lực đ iề u trị c ủ a d n g th u ố c tro n g SUỐI q u trìn h b ả o q u ả n , sử dụng, biện pháp kỹ thuật chung, nhiéu dạng thuốc phải cho thêm vào chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho ch ế phẩm, chẳng hạn như: thuốc viên nén viên nang, hỗn dịch, nhũ lương, dung dịch uống, nhỏ mắt, thuốc tiém, thuốc mỡ, kem, gel, Trong sử dụng chất bảo quản cho dạng thuốc, cần ý xảy tương tác, tương kỵ chất bảo quản với dược chất tá dược khác 247 Bảng 13.1.Tương tác tương kỵ xảy chất bảo quản với dược chất tá dược dạng thuốc T in dược chất vđ tá dược Tương tác vđ tương kỵ có thê' với Acid acrylic dấn chất Benzalkonium clorid (BC), hợp chấi thuỳ ngân phenyl (TP), thiomersal (T), phenol (P) Các chất có tính kiém Cetyl piridin clorid (CC), muối chlohexidin (MC) Chất diện hoạt anion cc, BC Gôm arabic T, acid sorbic (AS) Atropin TP, MC Các muối borat MC Acid bromhydric muởi TP Buiacain sulfat MC Gỏm adragant BC, cc, TP, T Paraben(Pa), p, chlobutanol (CB) Dextran BC Ephedrin TP, T Gelatin sản phẩm ihuỷ phân kiém BC.CC Kali iodid Kali rodanat BC, cc T BC, cc, T Các acid dược chất có tinh acid T Methylhydroxyethyl cellulose (MHEC) TP AS, P Pa CB Methyl cellulose (MC) BC Nalri alginal c c , TP, T p Natri bicarbonat cc Natri carboxylmelhyl cellulose (NaCMQ BC Chất diện hoạt không ion hoá BC.CC Acid nitric nitrat BC, cc T MC AS, Tinh bột Các paraben AS, Pa BC.CC BC.CC Natri penicilin BC, c c , AS Pilocarpin TP, MC Polyvinyl alcol (PVA) TP, T, P TP Oxytetracyclin 248 cc, TP T, P Pa CB cc TP, T MC, AS p p Polyvinyl pyrolidon (PVP) BC, TP, T P Pa CB Polyethylen glycol (PEG) BC, TP, T, AS, P Pa, CB Keo ihủn nước nguổn gốc Ihực \'ậi BC, MC Các muối salicylat AS, p, Pa, CB Các protcin bạc BC, c c AS Các sulfal TP, MC Natn sulphathiazol BC, c c , AS Nairi sulphacetamid As, CB Các hợp chất lưu huỳnh TP Các tvveen (polysorbat) BC, c c , p Pa CB Thuỷ ngân phenyl acetai, borat niưat BC.CC Physostigmin salicylat MC Pluoresein nairi BC, c c , MC AS, CB Phosphat MC Homatropin TP Hợp chất amoni bạc (chất diện hoạt cation) TP, T Cliữ viết tắt bảng: * AS: acid sorbic P: phenol BC: benzalkomum clorid Pa: paraben CC: ceiyl piridin clorid T: thiomersal CB: chlobuianol TP: hợp chất thuý ngân phenyl MC: muối chlohexidin Tuy nhiên, tương tác tương kỵ xảy hay khỏng, tuỳ thuộc vào điểu kiện pha c h ế - sản xuất, bảo quãn nồng độ chất có thê’ phản ứng 3.2 Một s ô tá dược dùng cho viên nén, viên nang Ngày nay, dược dùng cho viên nén, viên nang phong phú, đăc biột người ta quan tâm nhiểu lới tá dược dập thắng Tuy nhiên, việc sử dụng hay hỗn hợp tá dược cho một hỗn hợp dược chất cẩn phải nghiên cứu cách cụ thể Bời xảy tương tác tương kỵ tá dược với tá dược với dược chất, làm cho sinh khả dụng cùa thuốc giảm, thay đổi tác dụng theo thiết kế ban dầu 249 Có thể tham khảo thông tin vẻ tương tác, khả phản ứng xày tá dược dùng irong viên nén, viên nang bảng sau: B n g 13.2 Khả tương tác m ột số tá dược viên nén với dược chất tá dược khác thành phẩn Khả nang tương tác tưưng ky Tá dược Tinh bột Có thể tạo phức với benzocain, acid o-hydroxybcnzoin acid salicylic, phẩm màu, iod, borax, natri laurylsulphat Lactose Biến dán sang màu nâu với amin bậc 1, bậc D - mannitol Tạo phức với sổ' kim loại (Fe, Al, Cu) Carrageenan (polymer galactose có 20 - 30% sulfat) Với ion Ca” tạo muối tan, phản ứng với action da diẽn tích, kết tủa protein lưỡng tính Acid alginic Với dược chất tá dược khác có tính kiẻm Natri alginat Với dản chất acridin, tím tinh thể, thủy ngân phenyl nitrat acetat; muối calci, alcol với nồng độ 5%, kim loại nặng, chất điện ly nổng độ cao, Ví dụ: Dung dịch NaCl 5% Avicel (cellulose vi tinh thể) Chất diộn ly, polymer cation Na CMC (natri methyl cellulose) Dung dịch acid mạnh, muối tan cùa sắt vài kim loại khác, gơm xanthin, cation hố trị, cation hố trị (Mg, Zn, Hg) Tạo phức với sơ' alcaloid, kháng sinh, tương kỵ với protein irong sữa carboxy EC (ethylcellulose, ethocel) Sáp, parafin MC (Methylcellulose) Chlorocresol, phenol, paraben, chất diên ly nổng độ cao HPC (Hydroxy methylcellulose) Dần chất phenol, paraben HPMC (Hydroxy propylmeihylcellũlose) Các chát có tính oxy hố CAP (cellulose acetophtalat) Một số kim loại số base mạnh Aerosil Hấp phụ hợp chất amoni bậc dản chấi khác Bột talc Hấp phụ hợp chất amoni bậc dẩn chất khác Magnesi, calci stearat Tâng phản ứng thủy phân phân hùy sô' dược chất bén môi trường kiém 250 TÀI LIỆU THAM KHẢO T iế n g Việt: Bộ mỏn Bào chê - Trường Đại học Dược - Hà Nội Kỹ thuật bào chế dạng thuốc, 2004, tập II, NXB Y học, 1991 Dược điển Việt Nam I, II & III, 1994 & 2002 NXB Y học, 1971 T iế n g Anh: Aulton E M., (1998), Pharmaceutics: The Science o f Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G.s and Rhodes C.J., (1996), M odem Pharmaceutics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc British Pharmacopoeia, 1993 & 1998 Florence A.T., Attwood D., (1990), Physicochemical Pharmacy, Macmillan press London, Hong Kong principles of Kenneth E Avis, et al (1996), The Theory and Pharmaceutical Forms, volume 2, Marccl Dekker, Inc Dosage Lachman L., Lieberman A.H., Kanig J.K (1996) the theory and Practice of Industrial Pharmacy Marcel Dekker Inc New York Martin A., (1993), Physical Pharmacy, Fourth Edition, Lea & Febiger, London 10 T he United Stales Pharmarcopoeia, 24, 2000 11 W infield A.J., Richards R.M.E (1998), Pharmaceutical Practice Churchill Livingstone New York 251 NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC KỸ THUẬT BÀO CHÊ VÀ SINH Dưực HỌC CÁC DẠNG THUỐC • é • ■ T ập C h ịu trách nhiệm x u ấ t TỔNG GIÁM ĐỐC CHU HÙNG CƯỜNG Biên tập viên: BSCKI NGUYỄN TIẾN DŨNG Sửa in: NGUYỄN TIẾN DŨNG Trình bà y bia: NGUYỆT THU Kt vi tinh: BÙI THÚY DUNG GIÁ: 68.000 Đ In 1.000 cuốn, khổ 19 X 27 cm Công ty in Y học s ố đăng ký kế hoạch xuất bản: 12 - 2014/C X B /38 - 192/YH S o xuất bản: 261/QĐ-YH ngày 12/8/2014 In xong nộp lưu chiểu quý III năm 2014 ... trinh "Kỹ thuật bào c h ế sinh dược học dạng thuốc ”, bước dáu bổ sung hiếu biết sinh dược học bào chế, sỏ' kỹ thuật dạng thuốc Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm lập, xếp theo hệ phần tán cùa dạng. .. thường gặp bào chế 23 3 Tương kỵ vật lý 23 3 Tương kỵ hoá học 24 1 Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, 24 7 tá dược với dược chất kỹ thuật bào c h ế dạng thuốc T ài liêu tham khảo 10 25 1 Chương... đẩy 22 Không Dimethyl ether hỏn hợp Chất dẩy 1 42 hổn hợp VỚI 22 , 1 52 hydrocarbon Có 22 , 1 52 hydrocarbon Có Chát dẩy 1 52 hổn hơp với 22 1 42 hydrocarbon Có Hydrocarbon hổn hợp với 22 , 1 42, 1 52 hydrocarbon