ND115 noi ND1 QD236 dieu+tri+rung+nhi+trong+lam+sang+dac+biet

BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 ĐIỀU TRỊ RUNG NHĨ TRONG CÁC TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG ĐẶC BIỆT Ban hành kèm theo Quyết định số 236/QĐ-BV ngày 28/03/2014 I Trong nhồi máu tim cấp - Tỷ lệ rung nhĩ bệnh nhân NMCT # 10,4-22% - Là yếu tố nguy độc lập với tỷ lệ tử vong tăng bệnh viện sau 30 ngày năm - Tỷ lệ sốc tăng bệnh nhân NMCT có rung nhĩ so với bệnh nhân khơng có rung nhĩ Đặc điểm rung nhĩ bệnh nhân NMCT : +Thường gặp, chiếm từ 10-25% +Thường thoáng qua +Thường gặp bệnh nhân có suy thất trái ( độ Killip cao), viêm màng tim , thiếu máu tâm nhĩ, tuổi cao Điều trị: - Nếu gây rối loạn huyết động, thiếu máu cục tim nặng, cần sốc điện chuyển nhịp cấp cứu - Nếu khơng có rối loạn huyết động, đau ngực không tăng điều trị thuốc: + Nếu không suy tim hay suy chức thất trái nặng dùng chẹn beta để kiểm soát đáp ứng thất + Nếu có suy tim hay suy chức thất trái nặng dùng digoxin Liều :digoxin 0,25 mg IV /05’lập lại 0,25 mg IV 2-6 h đạt tổng liều 01 mg/ 24h Mục đích trì đáp ứng thất # 80 ck/1’ Đề nghị ACC/AHA cho bệnh nhân rung nhĩ NMCT cấp Class I : (1) Sốc điện chuyển nhịp cho bệnh nhân rối loạn huyết động nặng hay đau ngực khơng kiểm sốt được, khơng kiểm sốt tần số thuốc (mức C) (2) Sử dụng thuốc amiodarone đường tĩnh mạch để chậm đáp ứng thất cải thiện chức thất trái (mức C) (3) Dùng ức chế β đối kháng calcium nondihydropyridine tĩnh mạch để làm chậm đáp ứng thất cho bệnh nhân dấu hiệu suy tim lâm sàng, khơng có bệnh tắc nghẽn phế quản hay block AV độ cao (mức C) (4) Điều trị Heparin trừ có chống định với thuốc kháng đông (mức C) BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Class IIa: dùng digoxin để làm chậm đáp ứng thất cải thiện chức thất trái bệnh nhân NMCT cấp rung nhĩ kèm suy tim rối loạn chức thất trái nặng Class III : Sử dụng thuốc Ic (mức C) II Rung nhĩ hội chứng W-P-W - Có thể gây đột tử xung động nhĩ dẫn truyền xuôi qua đường phụ biến chứng nguy hiểm gặp, tỷ lệ đột tử thay đổi từ 0-0,6% /năm - Nguy đột tử thời kỳ trơ đường phụ ngắn ( 250ms), khoảng RR ngắn nhịp nhanh ( 180+/- 29ms) Những người dễ bị rung thất có tỉ lệ nhiều đường phụ - ECG nghi ngờ tần số QRS nhanh (>200 lần/ph), khơng ( hình 1) Khi tần số thất 300 lần phút nhiều khả có nhiều đường dẫn truyền phụ (hình 2)  Hình RN bệnh nhân với hội chứng W-P-W BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Hình RN bệnh nhân có đường phụ Tần số thất khoảng 300 lần phút Điều trị cắt đốt thành cơng Chẩn đốn: + Chiều dài chu kỳ thất khoảng 0,2” ngắn hơn tương ứng tần số thất tới 300 lần/ph (rất nhanh), nhanh + Chiều dài chu kỳ QRS dài lớn lần chu kỳ QRS ngắn + QRS khơng + QRS thường có dạng ( hình 3): QRS rộng ( dẫn truyền qua đường phụ ) QRS hẹp (khi dẫn truyền qua AV) QRS trung gian hai dạng Thường QRS rộng hẹp ngược chiều BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Hình rung nhĩ bệnh nhân WPW Có dạng QRS chuyển đạo QRS rộng chứng tỏ thất khử cực hoàn toàn qua đường phụ QRS hẹp chứng tỏ khử cực hồn tồn qua đường AV Các hình dạng khác phức trung gian Điều trị : Cấp cứu: - Sốc điện chuyển nhịp huyết động không ổn định, hay tần số thất > 250lần/phút - Nếu huyết động ổn định với tần số thất chậm < 250 lần/phút sử dụng thuốc đường tĩnh mạch có thời gian tác dụng nhanh: procainamide, ibutilide để chuyển nhịp Nếu khơng, dùng amiodarone thay Ngồi ra, sử dụng flecainide để làm giảm đáp ứng thất có tác dụng cắt rung nhĩ Dài hạn: - Thăm dò điện sinh lý loại bỏ đường phụ RF - Không có tác dụng ngăn ngừa rung nhĩ tái phát làm giảm nguy biến chứng rung nhĩ gây ra, đặc biệt đột tử - Phải dùng thuốc để ngừa tái phát có định Khi loại bỏ đường phụ, lựa chọn thuốc giống bệnh nhân khơng có đường phụ - Ơ bệnh nhân không thực điều trị RFA, thuốc dùng ngừa tái phát rung nhĩ phải có tác dụng chống hoạt động rung nhĩ, ức chế ngoại tâm thu nhĩ thất, ngăn ngừa nhịp nhanh kịch phát thất sử dụng đường phụ- AVRT ( khởi phát rung nhĩ), kéo dài thời kỳ trơ BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 đường AV / hệ thống His đường phụ Các thuốc thường dùng nhóm IC ( flecainide, propafenone), nhóm III (amiodarone) Đề nghị AHA/ACC Class I : (1) Loại bỏ đường phụ cho bệnh nhân rung nhĩ có triệu chứng kèm hội chứng W-P-W đặc biệt bệnh nhân có ngất đáp ứng thất nhanh hay người có thời kỳ tái cực đường phụ ngắn 250ms (mức B) (2) Sốc điện chuyển nhịp để ngăn chặn rung thất bệnh nhân hội chứng W-P-W rung nhĩ với đáp ứng thất nhanh kèm rối loạn huyết động (mức B) (3) Tĩnh mạch procainamide hay Ibutilide để hồi phục nhịp xoang bệnh nhân hội chứng W-P-W rung nhĩ với phức QRS rộng ECG (≥ 0,12s) hay đáp ứng thất qua đường phụ nhanh không kèm rối loạn huyết động ( mức C) (ḅnh viện chưa có) Class IIa: - Flecainide tĩnh mạch hay sốc điện chuyển nhịp tần số thất nhanh bệnh nhân rung nhĩ kèm theo dẫn truyền qua đường phụ Class IIb : - Tĩnh mạch Amiodarone bệnh nhân rung nhĩ kèo theo dẫn truyền qua đường phụ với huyết động ổn định (mức B) Class III : Sử dụng đường tĩnh mạch thuốc ức chế β, Digitalis, Diltiazem, Verapamil bệnh nhân rung nhĩ có sử dụng đường phụ (mức B) III Cường giáp - 10 – 25% có rung nhĩ, thường nam người lớn tuổi nữ người < 75 tuổi - Mọi bệnh nhân 60 tuổi bị rung nhĩ nên thử chức tuyếp giáp để phát cường giáp (có thể lâm sàng) - Trước hết phải điều trị bệnh nhân bình giáp, thường tự hồi phục nhịp xoang Thuốc chống loạn nhịp sốc điện không hiệu tình trạng cường giáp - Ưc chế β có hiệu để làm giảm đáp ứng thất, đặc biệt bão giáp Có thể sử dụng thuốc ức chế calcium thay ức chế β Tuy thiếu chứng, đề nghị nên dùng kháng đơng phòng ngừa thun tắc khơng có chống định, bình giáp hồi phục suy tim Đề nghị AHA/ACC Class I : (1) Sử dụng ức chế β để kiểm soát đáp ứng thất bệnh nhân rung nhĩ cường giáp khơng có chống định (mức B) BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 (2) Khi ức chế β chống định, sử dụng thuốc ức chế calcium ( verapamil hay diltiazem ) để kiểm soát đáp ứng thất (mức B) (3) Bệnh nhân rung nhĩ cường giáp, dùng thuốc kháng đông uống (INR 2-3) để ngăn chặn thuyên tắc đề nghị cho bệnh nhân rung nhĩ với yếu tố nguy đột quỵ khác (mức C) ( 4) Một bình giáp, đề nghị điều trị kháng đơng dự phòng tương tự bệnh nhân khơng có cường giáp (mức C) VI Thai kỳ - Hiếm xảy thường kết hợp với nguyên nhân khác hẹp van lá, bệnh tim bẩm sinh, cường giáp Đáp ứng thất nhanh rung nhĩ gây hậu huyết động xấu cho mẹ thai nhi - Chẩn đốn điều trị tình trạng gây rung nhĩ bước phụ nữ có thai bị rung nhĩ Kiểm soát tần số thất Digoxin, ức chế β hay thuốc chẹn kênh calcium - Tất thuốc chống loạn nhịp có khả qua thai tiết qua sữa, nên tránh sử dụng Một số thuốc sử dụng an toàn thai kỳ Quinidine, Mexiletine, Sotalol, Fleicainde Amiodarone số lượng hạn chế - Khi huyết động không ổn phải sốc điện chuyển nhịp, khơng gây tổn hại thai nhi - Vai trò kháng đơng để ngăn ngừa thuyên tắc chưa nghiên cứu cách hệ thống Rung nhĩ / thai kỳ thường kết hợp với tình trạng nguy cao cho thuyên tắc, bao gồm bệnh tim bẩm sinh hay van tim Kháng đông bắt buộc bệnh nhân - Tuy nhiên tránh sử dụng Warfarin qua thai tháng đầu (gây quái thai) gây xuất huyết thai nhi tháng cuối - Thuốc sử dụng vào tháng thai kỳ Sử dụng heparin hợp lý thuốc khơng qua thai - Độ an toàn hiệu heparin không phân đoạn da hay trọng lượng phân tử thấp chưa chứng minh, kinh nghiệm với thuốc chủ yếu bệnh nhân bệnh van tim nhân tạo hay thuyên tắc tĩnh mạch - Bệnh nhân van tim nhân tạo có rung nhĩ nên sử dụng heparin truyền tĩnh mạch liên tục hay tiêm da ngày lần với liều 10 000-20 000 đơn vị, điều chỉnh cho aPTT khoảng 1,5 lần chứng Bệnh nhân khơng mang van nhân tạo có nguy thuyên tắc nên dùng chiến lược Đề nghị điều trị rung nhĩ thai kỳ Class I : (1) Kiểm soát tần số thất Digoxin, ức chế β, hay thuốc chẹn kênh calcium cho bệnh nhân rung nhĩ /thai kỳ (mức C) BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 (2) Sốc điện chuyển nhịp rung nhĩ gây rối loạn huyết động (mức C) (3) Bảo vệ chống thuyên tắc huyết khối suốt thời gian thai kỳ với bệnh nhân rung nhĩ (ngoại trừ rung nhĩ đơn độc và/ nguy thuyên tắc thấp) Điều trị ( kháng đông hay aspirin) nên lựa chọn theo giai đoạn thai kỳ (mức C) Class IIb (1) Sử dụng Heparin cho bệnh nhân nguy cao bị thuyên tắc vào tháng đầu tháng cuối thai kỳ Heparin khơng phân đoạn sử dụng truyền tĩnh mạch liên tục với liều nhằm đạt aPTT 1,5-2 lần chứng tiêm da 10000-20000 đơn vị 12 điều chỉnh aPTT 1,5 lần chứng (vào sau tiêm) (mức B) (2) Bất chấp số lịu hạn chế, sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp da tháng đầu cuối thai kỳ cho bệnh nhân rung nhĩ có yếu tố nguy thuyên tắc ( mức C) (3) Có thể sử dụng thuốc kháng đông uống vào tháng thai kỳ cho bệnh nhân rung nhĩ nguy thuyên tắc cao (mức C) V Bệnh tim phì đại - Là loạn nhịp hay gặp bệnh này, xảy khoảng 20%, tăng dần theo tuổi có liên quan với độ lớn nhĩ trái Làm xấu tình trạng lâm sàng, tăng nguy đột quỵ ( tỉ số chênh 17,7) tử vong ( tỉ số chênh 3,7) Rung nhĩ kịch phát thường gây biến cố lâm sàng cấp tính đòi hỏi chuyển nhịp cấp cứu thuốc hay shock điện - Mục đích điều trị kiểm soát đáp ứng thất hồi phục nhịp xoang Thuốc thường sử dụng disopyramide, propafenone, amiodarone Amiodarone dùng với hai mục đích phòng ngừa tái phát rung nhĩ điều hòa tần số thất Để kiểm soát đáp ứng thất, dùng chẹn beta verapamil; phải sử dụng biện pháp đốt nút nhĩ thất đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn - Vì tỉ lệ thuyên tắc bệnh nhân HCM rung nhĩ cao nên sủ dụng kháng đông rung nhĩ tồn 48 hay nguy tái phát cao - Sử dụng pacing để dự phòng rung nhĩ chưa nghiên cứu Điều trị rung nhĩ kháng trị phẫu thuật maze cắt đốt cô lập tĩng mạch phổi mang lại thành công bệnh nhân rung nhĩ kháng trị số lượng bệnh nhân Đề nghị điều trị rung nhĩ /bệnh tim phì đại AHA/ACC Class I : điều trị bệnh nhân bệnh tim phì đại có rung nhĩ thuốc kháng đơng uống (INR 2-3) đề nghị cho bệnh nhân nguy cao khác để dự phòng thuyên tắc (mức B) Class IIa : thuốc chống loạn nhịp có ích để dự phòng rung nhĩ tái phát bệnh nhân HCM Số liệu chưa đủ để đề nghị thuốc BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 thuốc khác, ( a) Disopyramide phối hợp với chẹn beta hay đối kháng calcium nondihydropyridine (b) Amiodarone đơn độc nhìn chung ưu dùng hơn(mức C) VI Bệnh phổi - Thường gặp có tiên lượng xấu đợt tiến triển - Điều trị bệnh điều chỉnh thiếu O2 thăng kiềm toan yếu tố quan trọng - Theophyline, kích thích β2 thuốc hay sử dụng để chống co thắt phế quản gây khởi phát rung nhĩ làm khó kiểm soát đáp ứng thất - Chống định dùng ức chế β, Sotalol, Propafenone Adenosine Thường dùng chẹn kênh calcium để kiểm soát đáp ứng thất Digoxin có hiệu tương tự thuốc chẹn kênh calcium nonhydropyridine - Điều trị thuốc sốc điện chuyển nhịp không hiệu rung nhĩ trừ điều chỉnh rối loạn hô hấp Flecainide tĩnh mạch có hiệu hồi phục nhịp xoang số bệnh nhân - Nếu có rối loạn huyết động phải sốc điện chuyển nhịp Trong trường hợp kháng trị với thuốc, biện pháp điều trị loại bỏ nút AV đặt máy tạo nhịp để kiểm sốt đáp ứng thất - Vai trò thuốc kháng đông bệnh nhân rung nhĩ COPD chưa nghiên cứu đầy đủ nhìn chung đề nghị theo hướng dẫn dựa nguy bệnh nhân Đề nghị điều trị rung nhĩ bệnh nhân bệnh phổi Class I (1) Bệnh nhân phát triển rung nhĩ đợt cấp bệnh phổi hay COPD, điều chỉnh thiếu O2 nhiễm toan biện pháp điều trị (mức C) (2) Nên sử dụng thuốc chẹn kênh calcium (Diltiazem Verapamil) để kiểm soát đáp ứng thất bệnh nhân COPD (mức C) (3) Thực shock điện chuyển nhịp bệnh nhân bị bệnh phổi có rối loạn huyết động rung nhĩ (mức C) Class III - Khơng sử dụng Theophylline thuốc kích thích β bệnh nhân bệnh phổi co thắt phế quản có rung nhĩ (mức C) - Không sử dụng ức chế β, Sotalol, Propafenone Adenosine bệnh nhân COPD có rung nhĩ (mức C) 4.5.7 Rung nhĩ sau PCI - Là loạn nhịp sẩy - Thường xẩy có tổn thương nhĩ (thiếu máu, tăng áp lực nhĩ suy tâm nhĩ, thiếu máu cục nút xoang hay nút nhĩ thất, kích thích giao cảm - Thưởng xẩy PCI nhối máu cấp BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 - Làm xấu tình trạng lâm sàng tăng đáp ứng thất, rối loạn huyết động rung nhĩ, đặc biệt có hẹp suy tâm trương thất trái * Những đặc điểm lâm sàng bệnh nhân dễ bị rung nhĩ PCI: - Yếu tố nguy cơ: lớn tuổi, Killip ≥ III, tiền nhồi máu tim hay đột quỵ , huyết áp tâm thu < 100 mmHg, mạch ≥100 lần/phút, bệnh nhánh nặng tái tưới máu Có biến chứng sốc tim, suy tim sung huyết, nhịp nhanh thất, rung thất đột quỵ - Không làm tăng tỷ lệ tử vong nội viện - Tăng tỷ lệ tử vong năm * Đề nghị điều trị: - Rung nhĩ sau PCI có xu hướng tự hồi phục sau khoảng vài phút tới vài giờ, thường không cần điều trị - Ngoại trừ rung nhĩ gây thiếu máu cục nặng huyết động khơng ổn định - Hiếm đòi hỏi phải sốc điện chuyển nhịp: cần bắt đầu với mức lượng thấp 50 – 100 J, sau tăng dần shock lần đầu không hiệu - Dùng chẹn β cần kiểm soát đáp ứng thất có tác dụng chống thiếu máu tim Thuốc thường dùng đường tĩnh mạch Nên dùng esmolol có thời gian bán hủy ngắn Nếu bệnh nhân dung nạp liều ban đầu esmolol, sau dùng loại chẹn β tác dụng dài hay trung bình khác - Thuốc Verapamil hay Diltiazem dùng thay cho chẹn β có chống định Tuy nhiên, cần thận trọng bệnh nhân có sung huyết phổi - Dùng Heparin đường tĩnh mạch bệnh nhân rung nhĩ sau PCI có nguy thuyên tắc cao (nếu khơng có chống định) - Amiodaron Dofetelide có hiệu để kiểm sốt cấp tính đáp ứng thất Tuy nhiên, thuốc lựa chọn hàng đầu - Khi có suy tim sung huyết, nên chọn Digoxin để kiểm soát đáp ứng thất VII Trong suy tim Thường xẩy tình sau: - Nhóm bệnh nhân suy tim mạn nhập viện sau thời gian ngắn khởi phát rung nhĩ - Nhóm bệnh nhân suy tim mạn với rung nhĩ vĩnh viễn, đ kiểm soát tần số thất tốt, nhập viện suy tim tiến triển với rung nhĩ đáp ứng thất nhanh tình trạng stress (ví dụ bệnh lý nội khoa khác viêm phổi, …) - Nhĩm bệnh nhn bị rung nhĩ BN không nhận biết hay bác sỹ điều trị chưa quan tâm để phát Theo thời gian, nhóm bệnh nhân bị bệnh tim nhịp nhanh lúc nhập viện triệu chứng nặng suy tim b cấp Những điểm quan trọng cần nhấn mạnh điều trị đợt rung nhĩ cấp bệnh nhân suy tim: BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 + Tình trạng huyết động bệnh nhân nào? + Bệnh nhân có đặt máy tạo nhịp hay máy phá rung trước hay không? + Chức tâm thu thất trái bình thường hay giảm trước vào đợt cấp? + Đợt rung nhĩ cấp kéo dài ? + Bệnh nhân có dùng thuốc kháng đơng thuốc kiểm sốt nhịp tần số hay khơng? (tóm tắt theo sơ đồ 1) VIII Rung nhĩ bệnh van tim Đối với bệnh van tim, đặc biệt bệnh van hai hậu thấp, số CHADS2 không sử dụng Tất bệnh nhân bị rung nhĩ vậy, khơng có chống định, nên điều trị kháng đông hệ thống để ngăn ngừa biến cố thuyên tắc - Điều trị kháng đông (INR 2_3) định cho bệnh nhân hẹp van hai kèm với RN (kịch phát, dai dẳng vĩnh viễn (IC)) - Điều trị kháng đông (INR 2_3) định cho bệnh nhân RN kèm hở van hai có ý nghĩa trn lm sng (IC) - Nong van hai l bĩng qua da hực bn khơng triệu chứng, độ hẹp trung bình nặng giải phẫu van thích hợp v cĩ RN khởi pht, khơng cĩ huyết khối nhĩ tri (IIC) - Phẫu thuật thay van hai sớm bệnh nhân hẹp hai nặng kèm hở, chức thất trái bảo tồn xuất RN khơng có triệu chứng đặc biệt việc sửa van dễ dàng (IIC) IX Tim bẩm sinh - Điều tri tương tự điều trị rung nhĩ bệnh tim khác - Điều trị rung nhĩ đợt cấp bao gồm: kháng đơng kiểm sốt tần số có định, sau xem xét có định phục hồi nhịp xoang hay không - Bệnh nhn với tình trạng huyết động khơng tốt lúc ban đầu, có sang thương tim tắc nghẽn dung nạp rung nhĩ nên cần điều trị tích cực trì nhịp xoang nn xem xt nhĩm bệnh nhn ny - Các thuốc chống loạn nhịp nhóm III điều trị ngừa rung nhĩ tái phát X Lưu đồ xử trí 10 BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Suy tim / Rung nhĩ Điều trị ST tối ưu: ACE/ARB, βblocker, aldactone, digoxin, CRT-P/CRT-D Kháng đông Coumadin Kiểm soát tần số Βblocker + digoxin Loại bỏ nút AV + PM, CRT Kiểm soát nhịp Chuyển nhịp sốc điện/thuốc đánh giá TEE kháng đông Coumadin Thuốc chống loạn nhịp Catheter RFA A.Defib ±CRT Cô lập TM phổi, Gây tổn Dofetilide, Amiodarone thương đường thẳng LA Sơ đồ Chiến lược điều trị rung nhĩ bệnh nhân có suy tim 11 MAZE BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Tài liệu tham khảo Kapil Kumar, MD Peter J Zimetbaum, MD Bradley P Knight, MD, FACC Gordon M Saperia, MD, FACC Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: Recommendations This topic last updated: thg 10, 2013 Alan Cheng, MD, FACC, FAHA, FHRS.Kapil Kumar, MD Overview of atrial fibrillation This topic last updated: thg 10, 2013 Robert Phang, MD, FACC, FHRS Brian Olshansky, MD Management of new onset atrial fibrillation This topic last updated: thg 10, 2013 John Michael Stulak, MD Atrial fibrillation and flutter after cardiac surgery This topic last updated: thg 10, 2013 Alan Cheng, MD, FACC, FAHA, FHRS Philip J Podrid, MD Paroxysmal atrial fibrillation This topic last updated: thg 10, 2013 ACC/AHA/ESC 2013 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation JACC Olgin.J.E and Zipes.D.P : Specific Arrhythmias : Diagnosis and treatment In Eugene Brauwald, Douglas P.Zipes, Peter Libby : Heart Disease 9th W.B Saunders Company, 2012 : 863-933 Maron.B.J : Hypertrophic Cardiomyopathie In Eugene Brauwald, Douglas P.Zipes, Peter Libby : Heart Disease 9th W.B.Saunders Company 2012, 17631774 John A Kastor : Atrial fibrillation In Arrhythmias 2nd W.B.Saunders Company 2000 : 39-130 10 Prystowsky E.N, Katz A.M Atrial Fibrillation In Topol E.S : Textbook of Cardiovascular Medicine Philadelphia Lippincott-Raven 2007, p: 1050-1068 11 Gorenek.B : Post-PCI atrial fibrillation In Raviele.A : cardiac arrhythmia 2005 springer 2005; p: 137-164 12 Andrew E Darby and John P Di Marco Management of Atrial Fibbrllation in Patients With Structural Heart Disease Curculation 2012 125: 945-957 12