ĐáNH GIá kết QUả điều TRị bổ TRợ hóa CHấT kết hợp TRASTUZUMAB TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ vú GIAI đoạn II IIIA có THụ THể nội TIếT và HER 2 NEU DƯƠNG TíNH

CISH : Chromogenic In Situ Hybridization Phương pháp lai tại chỗ cố định màu Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang GPB : Giải phẫu bệnh IHC : Immunohistochemocal technique Kỹ thuật hóa m

NGUYỄN THÁI SƠN

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî HãA CHÊT

KÕT HîP TRASTUZUMAB TR£N BÖNH NH¢N UNG TH¦ Vó GIAI §O¹N II-IIIA Cã THô THÓ NéI TIÕT Vµ HER 2 NEU D¦¥NG TÝNH

Chuyên ngành : Ung thư

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 TS Bùi Vinh Quang

2 TS Phùng Thị Huyền

HÀ NỘI – 2019DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CISH : Chromogenic In Situ Hybridization

Phương pháp lai tại chỗ cố định màu

Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang GPB : Giải phẫu bệnh

IHC : Immunohistochemocal technique

Kỹ thuật hóa mô miễn dịch

PR : Progesteron Receptor

Thụ thể ProgesteronSERM : Selective estrogen receptor modulator

Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc

UTBM : Ung thư biểu mô

SEER : Surveillance, Epidemiology and End Results

Giám sát, dịch tễ và những kết quả cuối cùng

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Yếu tố nguy cơ 4

1.2 Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú 5

1.2.1 Giải phẫu tuyến vú 5

1.2.2 Sinh lý tuyến vú 8

1.2.3 Đặc điểm sinh học phân tử 8

1.2.4 Sự phát triển tự nhiên của ung thư vú 13

1.3 Chẩn đoán 14

1.3.1 Chẩn đoán xác định 14

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 15

1.3.3 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú 17

1.3.4 Chẩn đoán độ mô học 18

1.4 Điều trị ung thư vú 18

1.4.1 Điều trị phòng bệnh 18

1.4.2 Phẫu thuật 18

1.4.3 Xạ trị 19

1.4.4 Điều trị toàn thân 20

1.5 Các yếu tố tiên lượng 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.4 Các thông tin cần thu thập 29

2.3 Phân tích và sử lý số liệu 35

2.3.1 Phương pháp thu thập thông tin 35

2.3.2 Công cụ thu thập thông tin 35

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị 36

2.3.4 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả sống thêm 37

2.3.5 Phân tích đa biến rút ra yếu tố tiên lượng độc lập 37

2.3.6 Xử lý số liệu 37

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 39

3.1.1 Tuổi 39

3.1.2 Vị trí khối u 39

3.1.3 Kích thước TB khối u 39

3.1.4 Đặc điểm về giai đoạn 39

3.1.5 Độ mô học 39

3.1.6 Thể mô bệnh học 39

3.1.7 Tình trạng thụ thể nội tiết 39

3.2 Kết quả điều trị 39

3.2.1 Sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ 39

3.2.2 Tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ từng năm theo dõi 39

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị 39

3.3.1 Liên quan giữa sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ với giai đoạn bệnh 39

3.3.2 Liên quan giữa sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ với tình trạng di căn hạch nách 39

3.3.3 Tình trạng thụ thể nội tiết 39

3.4 Phân tích đa biến 39

4.2 Kết quả điều trị 40

4.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới điều trị 40

4.4 Phân tích đa biến 40

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 41

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Hình 1.2 Minh họa cấu trúc các thụ thể Her 11 Hình 1.3 Sự phát triển tại chỗ, xâm lấn và di căn của ung thư tuyến vú 14Y Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của các bệnh ung thư thường gặp 3

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyênnhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới TheoGLOBOCAN năm 2018, trên toàn thế giới có 2.088.000 trường hợp UTVmới mắc (chiếm 11,6% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) [1] TạiViệt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòngchống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mớimắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới [2]

Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đâynhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựuđạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị Mặc

dù UTV đứng hàng đầu trong các bệnh lý ung thư thường gặp ở nữ, nhưng tỷ

lệ tử vong do bệnh đang dần được giảm xuống nhờ sự tiến bộ trong chẩn đoán

và điều trị bệnh Ở Việt Nam, trước những năm 1970 bệnh nhân thường đượcphát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ không mổ được rất cao Ngày nay bệnhnhân thường được chẩn đoán chủ yếu ở giai đoạn II, III (>70%) do đó lợi ích

về sống thêm được cải thiện đáng kể [3]

Tuy vậy, chẩn đoán UTV giờ đây không chỉ giới hạn là chẩn đoán xácđịnh mà đi vào chẩn đoán theo từng giai đoạn bệnh, độ mô học, chẩn đoántừng phân nhóm về thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô và cả đặc điểmphân tử Mỗi phân nhóm có tỷ lệ khác nhau, phác đồ điều trị và tiên lượngbệnh hoàn toàn khác biệt [4]

Phân nhóm ER và/hoặc PR(+), Her2(+) chiếm khoảng 6-10% cáctrường hợp UTV Trong nhóm này, thụ thể nội tiết dương tính được coi làyếu

tố tiên lượng tốt vì đáp ứng với liệu pháp nội tiết nhưng Her2 bộc lộ quámứclại là một yếu tố tiên lượng xấu [5],[6],[7],[8] Điều trị chuẩn cho UTVthuộc phân nhóm này là sự kết hợp đa mô thức giữa phẫu thuật, tia xạ (theochỉ định), hóa chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng

Trastuzumab được đưa vào sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006, chỉ địnhcho bệnh nhân ung thư vú có Her 2 neu dương tính ở giai đoạn sớm cũng như táiphát, di căn, nhưng thực tế số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab tạiViệt Nam không nhiều do giá thành thuốc cao, thời gian điều trị kéo dài 1năm, liên quan đến độc tính tim mạch [9]

Với đặc điểm tiên lượng đặc biệt, thực tế điều trị khó khăn nhưng lạichưa có nhiều nghiên cứu được tiến hành trên phân nhóm UTV nêu trên, đểgiúp nâng cao hiệu quả điều trị và đưara tiên lượng bệnh rõ ràng, chúng tôitiến hành đề tài nghiên cứu này với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân UTV giai đoạn II – IIIA có thụ thể nội tiết và HER2-neu dương tính.

2 Đánh giá kết quả sống thêm và phân tính một số yếu tố ảnh hưởng.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

1.1.1 Dịch tễ học

UTV là bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ và là một trong những ungthư gây tử vong hàng đầu ở hơn một trăm quốc gia Theo công bốmới nhấtnăm 2018 của cơ quan nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) thì có2.088.849 trường hợp mới mắc và 626.679 ca tử vong do bệnh này trên toànthế giới [1]

Dạ dày Gan Thực quản

Cổ tử cung Các ung thư khác

Dạ dày Gan Thực quản Tụy Các ung thư khác

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của các bệnh ung

thư thường gặp.

Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Australia, New Zealand và một

số nơi khác như, Bắc Âu, Tây Âu, một số quốc gia châu Phi cận Sahara Tỷ lệ

tử vong cao nhất được ước tính ở Melanesia

Tại Việt Nam, theo báo cáo các Trung tâm ghi nhận ung thư, năm

2018, có 164.671 số ca mắc mới, trong đó ung thư vú chiếm 15.229 ca(9,2%) Trong 5 loại ung thư hay gặp nhất ở nữ giới, ung thư vú đứng vị tríđầu bảng

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

1.1.2.1 Tuổi và giới

Nguy cơ mắc UTV tăng dần theo tuổi UTV rất hiếm gặp ở lứa tuổi dưới

30, đặc biệt là dưới 20 Tỷ lệ mới mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 10 năm tuổicho đến tuổi mãn kinh Sau 50 tuổi, tỷ lệ này tăng chậm và ở một số nước thìkhông đổi [4],[10],[11]

UTV xuất hiện với tần suất ở nữ cao hơn 100 lần ở nam [12]

1.1.2.2 Tiền sử gia đình

Phụ nữ trong gia đình có người bị UTV thì nguy cơ mắc căn bệnh này tănggấp 1,5-3 lần so với phụ nữ bình thường Nguy cơ cao nhất khi mẹ bị UTV trướcthời kỳ mãn kinh với 50% trong số họ mắc căn bệnh này [13],[14]

1.1.2.3 Tiền sử sản khoa

Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn là yếu tố làm tăng nguy cơ UTVcao hơn những phụ nữ khác Phụ nữ không mang thai có nguy cơ mắc UTVcao 1,4 lần so phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơcao gấp 2 – 5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [13],[14]

1.1.2.4 Dùng thuốc tránh thai và điều trị Hormon thay thế

Việc sử dụng các thuốc tránh thai trên 4 năm trước khi mang thai lần đầulàm gia tăng nguy cơ UTV trước mãn kinh Nếu dùng thuốc tránh thai trên 8năm, nguy cơ mắc UTV gấp 1,7 lần còn nếu dùng trên 10 năm thì nguy cơnày tăng lên 4,1 lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai.

Ở những phụ nữ dùng liệu pháp hormon thay thế 10 – 15 năm có nguy

cơ mắc UTV cao hơn người bình thường [11]

1.1.2.5 Chế độ dinh dưỡng

Người ta thấy tỷ lệ UTV cao ở người mắc bệnh béo phì, chế độ ăn nhiềuchất béo làm tăng nguy cơ UTV

1.1.2.6 Các yếu tố môi trường

Bức xạ ion hóa tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ UTV, nguy cơmắc tùy thuộc vào liều lượng, thời gian phơi nhiễm, tuổi phơi nhiễm

1.1.2.7 Gen gây ung thư và ức chế ung thư

Trong cơ thể người bình thường luôn tồn tại 2 loại tiền gen ung thư vàgen ức chế ung thư Nếu các tiền gen ung thư bị đột biết tạo thành gen ungthư kết hợp với việc các gen ức chế ung thư cũng bị đột biến thì quá trình tạokhối u ung thư sẽ bắt đầu Các gen có liên quan tới UTV đã được tìm ra làBRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA

1.1.2.8 Yếu tố virus

Chưa rõ ràng [10],[15]

1.2 Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú

1.2.1 Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn 2 – 6, từ giữaxương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm Hình dạngtuyến vú thường hình chóp nhưng khác nhau theo từng cá thể, theo thời gian

và sau sinh đẻ

Cấu trúc tuyến vú gồm 3 phần: da, mô dưới da và mô vú Phần mô tuyến

vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗi tiểuthùy tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài, đứng riêng rẽ hay tập trung từngđám Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuấttrong tiểu thùy Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lạithành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào mộtống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú Giữa các nang tuyến

và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết Số lượng các nang tuyến ở cácphụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến

- Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú trong

và TM hạ đòn [18]

1.2.1.2 Hệ thống thần kinh

Thần kinh chi phối cho nửa ngoài của vú là nhánh bì cánh tay trong củađám rối thần kinh cánh tay Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [18]

1.2.1.3 Hệ thống bạch huyết

 Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp

- Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phầntrung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoàirồi đổ vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn

- Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngựclớn, chia thành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó

đỏ vào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đếncác hạch trung thất [18]

 Hệ thống hạch vùng của vú

- Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạyđến các hạch này Hạch nách gồm 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước),nhóm vai (nhóm sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ đòn(nhóm đỉnh nách)

- Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa trong và quầng

vú, nhóm này gồm 6 – 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứngkhoang liên sườn 1, 2, 3

- Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết

từ quầng vú, từ đó lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hoặc hạ đòn

- Dựa vào vị trí của cơ hạ đòn, người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch ở phía ngoài cơ ngực bé+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch ở phía sau cơ ngực bé baogồm hạch trung tâm và hạch Rotter

+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [18].

1.2.2 Sinh lý tuyến vú

Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen vàprogesteron, hai hormon này kích thích tuyến vú phát triển và chịu sự điềuhòa của FSH và LH từ tuyến yên

Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phânbào tại nang sữa, tăng sinh mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở môliên kết

Progesteron làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳrụng trứng Các ống tuyến vú giãn ra, các TB biểu mô nang sẽ biệt hóa thànhcác TB chế tiết

Ngoài ra, tuyến vú còn chịu tác động của các nội tiết khác nhưProlactin, Androgen, Gluco-corticoid [16],[17],[18]

1.2.3 Đặc điểm sinh học phân tử

Với sự phát triển của y học phân tử, người ta đã tìm thấy các yếu tố liênquan tới sự phát triển của bệnh UTV

a Thụ thể hormon estrogen (ER) và progesteron (PR):

- Là các thụ thể của 2 nội tiết tố estrogen và progesteron nằm trongtếbào UTV Khoảng 75% ung thư vú có ER và/hoặc PR dương tính Các yếu tốtác động đến sự gia tăng nhân đôi tế bào u, giảm thời gian sửa chữa ADN vàlàm tăng tỷ lệ đột biến Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thườngđáp ứng tốt với điều trị bằng hormon do đó tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời giansống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính

- Thụ thể ER và PR là hai thụ thể có giá trị tiên lượng độc lập UTV cóthụ thể ER(+) có tiên lượng tốt hơn so với ER(-) UTV có ER(+) và PR(+) thìtiên lượng lại tốt hơn nhóm ER(+) và PR(-)

- Để đánh giá sự bộc lộ của các thụ thể này, người ta thường sử dụngphương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC: Immunohistochemocal technique)Hóa mô miễn dịch là kỹ thuật xác định sự hiện diện và vị trí của khángnguyên trong các thành phần TB như bào tương, màng TB, nhân bằng cácphản ứng miễn dịch và hóa học thông qua việc xác định phức hợp khángnguyên - kháng thể nhờ một kháng thể đặc hiệu Sau đó, nhờ hệ thốngkhuyếch đại bằng chất phát huỳnh quang (miễn dịch huỳnh quang) hoặc mộtloại men (miễn dịch men) để phóng đại hệ thống nhận biết, tăng độ nhạy và

độ chính xác của phương pháp

Một bảng điểm đã được sử dụng để chuẩn hóa phương pháp này:

+ Khi TB có ít hơn 20.000 thụ thể thì mẫu mô sẽ không bắt mầu chấtnhuộm: 0 điểm

+ Khi TB có khoảng 100.000 thụ thể thì mô sẽ bắt mầu chất nhuộm mộtphần và có ít hơn 10% TB bắt màu hoàn toàn chất nhuộm (1+)

+ Khi TB có khoảng 500.000 thụ thể thì sẽ có khoảng hơn 10% TB bắtmàu chất nhuộm trên bề mặt hoàn toàn mức độ từ nhẹ đến trung bình (2+).+ Và khi TB có khoảng 2.000.000 thụ thể thì khoảng hơn 10% TB sẽbắt màu chất nhuộm hoàn toàn mức độ mạnh (3+)

Ưu điểm: giá thành rẻ, tiện lợi, mẫu thử nghiệm dễ bảo quản sau khi đãphẫu tích và chỉ cần sử dụng kính hiển vi quang học thông thường khi quan sát.Nhược điểm: kết quả sẽ chịu ảnh hưởng của điều kiện bảo quản trước

đó, thời gian và kỹ thuật cố định bệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm(đơn dòng hay đa dòng) và khó khăn khi áp dụng bảng tính điểm để có kếtluận chính xác [18]

b Yếu tố phát triển biểu mô:

Một số nghiên cứu cho thấy có khoảng 15 – 20% UTV có sự bộc lộ quámức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2, điều này gây ra tình trạng tăngsinh tế bào biểu mô vô hạn độ

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her2 neu là một thụ thểtyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her2 neu)xuất hiện trong khoảng 20 -25% bệnh nhân UTV Khi gen ERBB2 bị khuếchđại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các

tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinhmạch của khối u [19],[20],[21]

Họ Her là một họ gồm có 4 thụ thể là EGFR (erbB1 hay Her1), Her2(erbB2, hoặc p185, neu, hay còn được gọi cách khác là Her2/neu), Her3(erbB3) và Her4 (erbB4) Chúng là các thụ thể tyrosine kinase xuyên màng

có liên quan chặt chẽ với nhau [21]

Cấu trúc của các thành viên họ Her rất giống nhau gồm một vùng ngoạibào để gắn với phối tử, tiếp đó là vùng xuyên bào xoắn ốc và một vùng nộibào có hoạt tính men tyrosine kinase, nhưng chúng khác nhau ở phối tử gắnvào chúng, từ đó khác nhau về chức năng trong TB Hiện nay, có ít nhất 11 phối

tử liên quan với quá trình dẫn truyền tín hiệu TB của họ Her Mỗi một loại thụthể thuộc họ Her đều tồn tại ở dạng đơn trùng (monomer) khi bất hoạt Khi gắnvới các phối tử, chúng chuyển thành các đồng nhị trùng (homodinomer, nhưHer1/Her1) hoặc dị nhị trùng (heterodinomer, như Her1/Her2) có hoạt tính, và

từ đó hoạt hóa men tyrosine kinase Men tyrosinekinase là men xúc tác sự vậnchuyển phosphate từ ATP đến tyrosine trong các polypeptide (quá trìnhphosphoryl hóa) Chính sự phosphoryl hóa là hoạt động sống của TB Trong

TB ung thư, sự phosphoryl hóa kích thích một loạt các con đường dẫn truyềntín hiệu, từ đó ảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân tạo mạch máu và ngăn cản quátrình TB chết theo chương trình [6],[22]

Hình 1.2 Minh họa cấu trúc các thụ thể Her [36]

EGFR là thụ thể đầu tiên trong họ Her được phát hiện vào năm 1978 [15].Her2 là thụ thể thứ hai trong họ Her người được phát hiện vào năm 1984.Her2 mã hóa một thụ thể tyrosine kinase xuyên màng, tương đồng với EGFR.Cho đến nay, Her2 là thành viên duy nhất thuộc họ Her mà không có phối tửnào trong họ này có thể hoạt hóa sự đồng nhị trùng hóa của nó Thay vào đóHer2 giữ chức năng đầu tiên như là một đối tác dị nhị trùng hóa đối với cácthành viên khác trong họ Her như EGFR, Her3 hoặc Her4 Her2 thường bộc

lộ quá mức trong UTV, buồng trứng, phổi và dạ dày Do vậy, Her2 là một dấu

ấn phân tử thường được dùng làm chỉ số tiên lượng cùng với EGFR trongnhiều loại ung thư Trên cơ sở hiểu biết về các con đường dẫn truyền tín hiệunày và vai trò của các thụ thể thuộc họ Her trong quá trình ung thư, người ta

đã phát triển nhiều loại thuốc theo hướng ức chế một hoặc nhiều trong số cáccon đường này với hy vọng có thểngăn chặn quá trình phát triển của TB ungthư [6],[22],[23],[24]

Các phương pháp đánh giá Her [25],[26],[27].

Ngày nay, Her2 đã trở thành một yếu tố tiên lượng quan trọng của UTV

Có nhiều kỹ thuật đo lường Her2 được sử dụng:

Kỹ thuật hóa mô miễn dịch – IHC:

Là phương pháp mô tả trong phần đánh giá ER và PR

Hiện có hai bộ sản phẩm dùng để đánh giá thụ thể Her2 theo phươngpháp này được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của Mỹ - FDA côngnhận đó là bộ Hercep Test (của tập đoàn DAKO – Đan Mạch) và bộ VentanaPATHWAY (của Ventana – Mỹ)

Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang FISH (Fluorescence in situ hybridization)

Đây là phương pháp đánh giá mức độ khuếch đại của gen

Ưu điểm: đánh giá kết quả khách quan hơn, độ chính xác và độ nhạycao Đây được coi là một xét nghiệm tiêu chuẩn để phát hiện sự khuếch đạibất thường của gen Her2 FISH có sự tương hợp khá tốt về kết quả so vớiHóa mô miễn dịch (IHC) với các trường hợp IHC 3+ nhưng chính xác hơntrong trường hợp IHC 2+ do đó giúp cho sự tiên lượng, và chỉ định điều trịTrastuzumab tốt hơn

Nhược điểm: giá thành cao, thiết bị đắt tiền, việc đọc kết quả khó khănhơn,mất nhiều thời gian hơn, phải quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang vàkhông bảo quản được lâu

Kỹ thuật lai tại chỗ cố định màu CISH – Chromogenic In Situ Hybridization

Đây cũng là phương pháp đo mức độ khuếch đại gen, được coi là mộtchọn lựa thay thế cho FISH Phương pháp này kết hợp ưu điểm của cả haiphương pháp IHC và FISH Với kỹ thuật này, gen Her2 được phát hiện bằngphản ứng peroxidase quan sát dưới kính hiển vi quang học thường

Các kỹ thuật khác:

+ Kỹ thuật khuếch đại gen RT-PCR – Reverse transcription – polymerasechain reaction (phát hiện RNA thông tin của gen Her2 trong máu ngoại vi vàtrong tủy xương)

+ Phương pháp ELISA – Enzyme –Link ImmunoSorbent Assays: thựchiện trên dịch bào tương lấy từ bệnh phẩm tươi

Phân nhóm UTV dựa trên thụ thể nội tiết và Her2:

Ngày nay, xét nghiệm hóa mô miễn dịch đã trở thành thường quy trongUTV Dựa trên các đặc điểm về sự bộc lộ ER, PR, Her2 và Ki67 hội nghịđồng thuận Saint Gallent 2013 đã đưa ra bảng phân loại UTV thành các nhómlòng ống A, B, nhóm Her2 dương, nhóm dạng đáy… với các cách thức điềutrị và sự tiên lượng hoàn toàn khác nhau Nhóm 3 thụ thể âm tính và nhómthụ thể nội tiết âm,Her2(+) có tiên lượng xấu nhất, tỷ lệ tái phát, di căn cao,thời gian sống thêm ngắn Nhóm có ER(+) và/hoặc PR(+), Her2(-) có tiênlượng tốt nhất Còn nhóm có Her2(+) và ER(+) và/hoặc PR(-) thì tiên lượngcũng tương đối tốt đặc biệt là nhóm có 3 thụ thể cùng dương tính [28],[29]

1.2.4 Sự phát triển tự nhiên của ung thư vú

Phần lớn UTV là loại ung thư có thời gian phát triển chậm, chỉ có khoảng3% UTV diễn tiến nhanh dẫn đến tử vong trong khoảng thời gian ngắn Thờigian nhân đôi của tế bào UTV là khoảng 600 ngày Người ta ước tính thời gian

để từ 1 TB ác tính đầu tiên phát triển đến khi trở thành 1 khối u đường kinh 1cm

là khoảng 7 – 8 năm với số lượng TB khoảng 1 tỷ Thời gian trung bình để utăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm là khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi

a Giai đoạn phát triển tại chỗ:

Ban đầu, khối u phát triển từ các TB biểu mô của tuyến hay tiểu thùy củatuyến, sau đó phát triển dần, lan vào các mô lân cận, xâm nhập, tăng sinhmạch, phát triển ra xung quanh vào các tổ chức như da và tổ chức thành ngực

b Giai đoạn lan tràn:

+ Theo đường bạch huyết: Các TB ung thư theo đường bạch huyết tớicác tầng hạch nách, hạ đòn, thượng đòn Tuy nhiên, có khoảng 3% – 3,8% cácUTV di căn hạch kiểu nhảy cóc Ngoài ra các TB ung thư còn di căn tới cáchạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong và

từ đó lan đến bạch huyết của trung thất

+ Theo đường máu: Khoảng 20% – 30% UTV chưa di căn hạch náchnhưng đã di căn xa chứng tỏ hai con đường này là riêng biệt TB ung thư cókhả năng xuyên qua thành mạch vào hệ thống tuần hoàn và chu du khắp cơthể Chúng có thể dừng lại ở các cơ quan khác và phát triển tạo ra các khối u

ác tính thứ phát có bản chất tương tự u nguyên phát UTV thường di căn đếnphổi, não, xương [30]

Hình 1.3 Sự phát triển tại chỗ, xâm lấn và di căn của ung thư tuyến vú

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Dựa trên phân loại giai đoạn bệnh của Hội Ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010 [31]:

T

(U nguyên phát)

N (Hạch vùng theo lâm sàng)

pN (Hạch vùng sau mổ)

Tx: Không xác định

được u nguyên phát

Nx: Không xác định được hạch vùng

pNx: Không xác định được hạch vùng

T0: Không có dấu hiệu

di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không

có biểu hiện lâm sàng) + pN1a: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên.

+ pN1b: Vi di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng).

pN1c: pN1a + pN1b T2:

2 cm < đường kính u ≤

5 cm

N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh.

+ N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh.

+ N2b: Lâm sàng có di căn hoạch

vú trong cùng bên nhưng không

có di căn hạch nách.

pN2: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng.

+ pN2a: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên.

+ pN2b: Di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và không có di căn hạch nách

T3:

U có đường kính > 5 cm

N3: Di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch

pN3: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và hoặc di căn

vú trong cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn.

+ N3a: Di căn hạch hạ đòn.

+ N3b: Di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên.

+ N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.

hạch hạ đòn, di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạch thượng đòn cùng bên:

+ pN3a: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/ hoặc di căn hạch hạ đòn + pN3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo dí căn hạch nách.

+ pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên T4: U với mọi kích

thước nhưng xâm lấn tới

thành ngực hoặc da

(thành ngực bao gồm

xương sườn, cơ liên

sườn, cơ răng trước,

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

Ml: Di căn xa

Xếp loại Giai đoạn

Giai đoạn I: T1 N0 M0

Giai đoạn IIIA: T0, 1,2 N2 M0 ; T3 Nl,2 M0

1.3.3 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú [31],[32].

Theo phân loại mô bệnh học ung thư vú của Tổ chức Y tế thế giới 2012 [33]

* Không xâm nhập (tại chỗ):

- Ung thư biểu mô nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

- UTBM tế bào toan

- UTBM tế bào túi

- UTBM tế bào sáng giầu glycogen

- UTBM dị sản

+ Dị sản vẩy + Dị sản tế bào hình thoi + Dị sản xương và sụn +Loại hỗn hợp

* Các loại khác:

+ Ung thư biểu mô vi ống xâm nhập

+ Các loại đặc biệt khác: u thần kinh nội tiết

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80% UTV

* Kỹ thuật chẩn đoán mô bệnh học ung thư tuyến vú và chẩn đoán hạch

di căn: bằng phương pháp nhuộm Hematoxylin – Eosin Phương pháp này sửdụng Hematoxylin và chất nhuộm Eosin để nhuộm tiêu bản Quy trình baogồm các bước: nhận bệnh phẩm, cắt lọc bệnh phẩm, khử nước, đúc khối, cắtmỏng, nhuộm sau đó đọc kết quả

1.3.4 Chẩn đoán độ mô học: Dựa trên tiêu chuẩn của Scarff-Blom-Richarsdon.

Phân độ này dựa vào ba yếu tố: Sự hình thành các ống nhỏ, mức đa hình tháinhân và hoạt động nhân chia Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm Độ môhọc được xếp là tổng số điểm của ba yếu tố cộng lại Độ I: biệt hóa rõ (3-5điểm); Độ II: biệt hóa vừa (6-7 điểm); Độ III: biệt hóa kém (8-9 điểm) [34]

1.4 Điều trị ung thư vú

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tạichỗ, tại vùng (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị,nội tiết, miễn dịch)

1.4.1 Điều trị phòng bệnh

Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Mỹ cho thấy dùng tamoxifen20mg/ngày cho các phụ nữ có nguy cơ mắc UTV giảm được tỷ lệ mắc cănbệnh này so với nhóm chứng

Cắt buồng trứng, cắt tuyến vú hai bên ở phụ nữ đã sinh con cũng được

đề cập tới, đặc biệt đối với các trường hợp có đột biến trên BRCA-I

1.4.2 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giaiđoạn chưa di căn Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từnggiai đoạn của bệnh

- Phẫu thuật cắt tuyến vú: Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộngrãi nhất trong UTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật

Patey) Phẫu thuật được thực hiện khi có chẩn đoán xác định UTV giaiđoạn I – IIIA (trừ N2).

- Phẫu thuật cắt thùy tuyến vú được áp dụng cho những trường hợp kíchthước u nhỏ hơn 3cm và cần đảm bảo diện cắt âm tính Phẫu thuật bao gồmcắt bỏ u rộng rãi rìa u 2cm và vét hạch nách cùng bên sau đó phối hợp với xạtrị cho thấy kết quả sống thêm tương đương với phẫu thuật cắt tuyến vú triệtcăn cải biên

- Phẫu thuật tạo hình tuyến vú có thể được thực hiện theo nhiều cáchthức khác nhau và kèm theo chỉ định xạ trị thường quy sau phẫu thuật Trongtrường hợp ung thư thể nội ống, có thể phẫu thuật tạo hình ngay tức khắc

Chỉ đinh xạ trị được áp dụng như một điều trị bổ trợ khi:

Xạ trị hạch nách khi có di căn hạch Thường xạ trị vào hạch vú trongnếu u ở vị trí ½ trong hoặc ở trung tâm Xạ trị hạch hạ đòn trong trường hợphạch hạ đòn dương tính, kích thước > 2mm trên đại thể giải phẫu bệnh

Xạ trị đơn thuần được chỉ định đối với những u tái phát tại chỗ, tại vùng,giai đoạn lan tràn có triệu chứng chèn ép, giảm đau trong di căn xương [31].

1.4.4 Điều trị toàn thân

Hóa trị, nội tiết và miễn dịch- sinh học là ba phương pháp được áp dụngđiều trị toàn thân cho BN UTV Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mục tiêuđiều trị của ba phương pháp là khác nhau Đối với UTV giai đoạn sớm, điềutrị bổ trợ toàn thân nhằm mục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát Ở giaiđoạn muộn mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảmnhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thờigian sống thêm cho bệnh nhân

1.4.4.1 Điều trị hóa chất

Hóa chất có thể được chỉ định điều trị tiền phẫu, hậu phẫu với mục đíchlàm giảm nguy cơ tái phát và di căn Năm 1960 các nhà lâm sàng đã bắt đầu sửdụng hóa chất nhưng chỉ để điều trị cho những UTV giai đoạn di căn Ban đầucác nhà khoa học đã phối hợp rất nhiều hóa chất bao gồm: uống Prednisolon,Cyclophosphamide kết hợp tiêm tĩnh mạch Vincristin, Methotrexate vàFluorouracil Sự phối hợp này đã được chứng minh đạt đáp ứng tới 80% và kéodài thời gian sống còn trung bình lên 1 năm cho UTV giai đoạn muộn

Giữa những năm 1970, Fisher and Bonadonna lần đầu tiên công bố tạicuộc họp ASCO là hóa chất bổ trợ trên bệnh nhân UTV đã được phẫu thuậttriệt căn làm tăng thời gian sống còn không bệnh và thời gian sống còn toàn

bộ [35],[36] Sau đó hàng loạt các công trình nghiên cứuđược tiến hành vàchứng minh hiệu quả lớn của hóa trị trong điều trị UTV Đa hóa chất có hiệuquả cao hơn đơn hóa chất và phác đồ có anthracycline thì tốt hơn là không cóanthracycline [37],[38]

Bước ngoặt tiếp theo là sự phối hợp hóa chất và nội tiết trong điều trịung thư vú cho BN có thụ thể nội tiết dương tính Taxane ra đời vào thế kỷ

19, đầu thế kỷ 20 tiếp tục đánh dấu một bước tiến mới trong hóa trị bổ trợ ung

thư vú Cho đến nay đây vẫn là một hoạt chất hiệu quả cao nhất và là lựa chọnhàng đầu của điều trị UTV tân bổ trợ và bổ trợ [39],[40].

Phác đồ AC-TH là phác đồ chuẩn đã được áp dụng trong điều trị tạinhiều nước cho bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính [9]

1.4.4.2 Điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể estrogenvà/hoặc progesteron dương tính [41],[42],[43],[44]

a Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết

Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogenkhông gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tếbào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV

b Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình trạngthụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân

+ Cắt buồng trứng:

Phương pháp này lần đầu tiên được Albert Schinzinger báo cáo tại hộinghị ngoại khoa của Đức năm 1889 và đã được áp dụng rộng rãi đến bây giờ.Sau này, người ta còn tiến hành cắt buồng ứng bằng tia xạ

Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ, gần đây các dẫn chất GnRH như goserelin(Zoladex), leuprolide (Lupron) được dùng để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố

+ Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor modulator - SERM)

Tamoxifen được phát hiện năm 1962, đến năm 1971 được Mary Cole và

CS sử dụng để điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mãn kinh Kể từ đónhiều nghiên cứu về tamoxifen được tiến hành giúp Tamoxifen mở ra một chântrời mới cho điều trị UTV có thụ thể nội tiết dương tính

+Các thuốc ức chế aromatase(AI)

Men aromatase - một loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyếnthượng thận thành các estrogen là estrone và estradiol Thuốc ức chế men này

không có tác động tới sản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãnkinh vì vậy chỉ được chỉ định ở phụ nữ đã mãn kinh.

Các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ Thế hệ 1 và 2 là aminoglutethimideformestane, fadrozole có hiệu quả nhưng nhiều tác dụng phụ nên hiện ít được

sử dụng AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole vàexemestane Trong số các thuốc này, chỉ có exemestane thuộc loại steroid cònlại là non steroid

+ Các thuốc khác:

Các progestin: Megestrol acetate và medroxyprogesterone Tỷ lệ đáp ứng

tương đương với tamoxifen nhưng có nhiều tác dụng phụ

Dùng thuốc đối vận estrogen: Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể

estrogen Thuốc có hiệu quả chỉ định cho các trường hợp UTV đã kháng vớicác biện pháp điều trị nội tiết khác

c Hiệu quả của điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết bổ trợ cho UTV giai đoạn sớm đã phẫu thuật, hóa trị vàcó/không xạ trị, có thụ thể nội tiết dương tính bằng Tamoxifen làm giảm táiphát, giảm tỷ lệ tử vong Kết quả này đã được chứng minh với nhiều nghiêncứu lớn, thời gian theo dõi 5 năm, 10 năm và tới 15 năm [42]

Thử nghiệm ATAC tiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm

9366 phụ nữ UTV đã mãn kinh sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ saukhi điều trị ban đầu theo chỉ định và thụ thể nội tiết dương tính [41],[45] Kếtquả cho thấy thời gian sống thêm không bệnh,thời gian đến khi tái phát, thờigian đến khi di căn của BN được điều trị anastrozole thấp hơn có ý nghĩa sovới các BN sử dụng tamoxifen Không có sự khác biệt về thời gian sống còntoàn bộ Anastrozole còn làm giảm đáng kể các tác dụng phụ

Ba nghiên cứu lớn là ABCSG 8 (Austrian Breast and Colorectal CancerStudy Group tại Áo), ARNO 95 (Arimidex-nolvadex tại Đức) và ITA (ItalianTamoxifen Arimidex tại Ý) được phân tích gộp cho kết quả: dùng tamoxifen