5. Su dung thuoc o nguoi cao tuoi

SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI ThS DS Phan Việt Sinh MỤC TIÊU HỌC TẬP Qua học, học viên cần nắm được: Ảnh hưởng lão hố đến q trình dược động học dược lực học thuốc Các thuốc cần hiệu chỉnh liều dùng sử dụng cho người cao tuổi Một số kiến thức giúp giảm thiểu phát phản ứng có hại thuốc xảy người cao tuổi ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HỐ ĐẾN CÁC Q TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các trình dược động học biểu thị mối liên quan lượng thuốc đưa vào thể (liều dùng, dạng bào chế, tần suất đường dùng thuốc) nồng độ thuốc đạt qua thời gian Những thành phần dược động học là: sinh khả dụng (bioavailability), phân bố (distribution) lọc (clearance) Các thông số dược động học có thay đổi lớn cá nhân nhóm người cao tuổi 1.1 Sinh khả dụng (bioavailability) Sinh khả dụng (F) tỷ lệ thuốc đạt hệ tuần hoàn sau sử dụng Sinh khả dụng phụ thuộc vào đường dùng thuốc, thuộc tính hố học, hấp thu số lượng thuốc bị thải loại (đào thải lần đầu – first pass loss) trước vào đại tuần hoàn Sinh khả dụng thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch coi đạt 100% không bị ảnh hưởng tuổi Các yếu tố làm tăng sinh khả dụng dùng thuốc qua đường dùng thông thường khác thay đổi q trình già hố trình bày bảng Sinh khả dụng tỷ lệ diện tích đường cong nồng độ - thời gian (area under the concentration-time curve – AUC) thuốc dùng đường tĩnh mạch so với thuốc dùng qua đường tĩnh mạch (hình 1), biểu diễn dạng phân số hay tỷ lệ % qua công thức: AUC Sinh khả dụng (F)= ev AUCiv Sinh khả dụng thuốc sử dụng ngồi đường tĩnh mạch thay đổi theo tuổi Cùng với trình già hố hấp thu thường chậm nồng độ đỉnh huyết tương đạt chậm (Tmax dài hơn) thấp (Cmax thấp hơn) Tuy nhiên, hấp thu thường hoàn toàn người già nên diện tích đường Hình Mối tương quan nồng độ thuốc hệ tuần hoàn thời gian sau dùng thuốc cong (sinh khả dụng) không bị ảnh hưởng Những thuốc hấp thu thuận lợi mơi trường acid, ketoconazol, ampicillin, sắt, bị giảm hấp thu từ dến 10% người già giảm tiết acid thứ phát liên quan tới tình trạng viêm teo niêm mạc dày Hiện tượng tương tự xảy người sử dụng thuốc làm tăng pH dày, thuốc kháng H2 thuốc ức chế bơm proton Trong trường hợp sử dụng đường uống thuốc có chuyển hố vòng đầu, sinh khả dụng tăng người già suy giảm chuyển hoá vòng đầu Bảng Các yếu tố liên quan tới sinh khả dụng thuốc thay đổi liên quan tới tuổi Đường dùng Uống Đặc điểm thuốc Sự tạo thành kích thước tiểu phân Khả tan lipid Ion hố Hấp thu Mơ tả Thay đổi tuổi Sự khỏi lòng ruột Hấp thu động pH dày acid, thay đổi ion hố tồn thụ Hồn chậm: - Tăng thời gian qua dày ruột dài tăng tính thấm niêm mạc - Giảm suy giảm truyền dịch Có thể giảm Chuyển hố lần đầu Mơ tả Thành ruột chuyển hố CYP450 Gan chuyển hố Thay đổi tuổi Khơng rõ Giảm 30-50% Vận chuyển tích cực (VD, sắt, Khơng rõ vitamin B12) P-glycoprotein thành ruột vận chuyển thuốc trở lại lòng ruột Dưới lưỡi Khả lipid Hoạt lực tan Di chuyển nhanh vào mạch máu phần gốc lưõi Không rõ Giảm lưu thông dịch Không Trực tràng (tác dụng chỗ hay toần thân) Khả lipid Ion hoá tan Thay đổi tuỳ thuộc vào chất có trực tràng Khơng rõ Giảm lưu thơng dịch Khơng Tiêm da Kích thước tiểu phân (các tiểu phân nhỏ hấp thu mao mạch, tiểu phân lớn hấp thu bạch huyết) Liên kết protein pH Sử dụng chất gây co mạch Chậm Không rõ Giảm lưu thông dịch Thay đổi bạch huyết Không Ly giải phức hợp thuốc-protein hạch lympho Tiêm bắp Khả tan lipid Kích thước tiểu phân (các tiểu phân nhỏ hấp thu mao mạch, tiểu phân lớn hấp thu bạch huyết) Chậm (nhanh tiêm da hệ mạch máu phát triển hơn) Không rõ Giảm lưu thông dịch Thay đổi bạch huyết Không Ly giải phức hợp thuốc-protein hạch lympho Qua da Khả lipid tan Chậm Phụ thuộc nóng da Không rõ Giảm lưu thông dịch Không Khả lipid tan Thay đổi Không rõ Giảm lưu thông dịch Khơng Khí dung (tác Kích thước tiểu dụng chỗ hay phân: toàn thân) - Dạng bột - Dạng dung dịch phun mù (loại cách sử dụng) Các khí: hệ số phân chia khí Hấp thu vào tuần hồn chung mức độ tối thiểu Không rõ Tác dụng giảm diện tích phế nang, tình trạng viêm nhẹ, khơng tương thích tốc độ lưu thơng khí tốc độ lưu thông dịch, giảm khuếch tán vận chuyển tích cực qua màng mao mạch phế nang (?) Phổi chuyển thải trừ Mắt (tác dụng chỗ) Tối thiểu (sự dẫn lưu qua kênh Không rõ Khơng Mũi (tác dụng chỗ hay tồn thân) Dạng bào chế: nhỏ giọt, hỗn Khơng rõ hố dịch, thuốc mỡ mũi lệ) Sinh khả dụng xác định thay đổi liều dùng dùng thuốc đường mạch máu so với dùng đường mạch máu Những thuốc có sinh khả dụng thấp cần liều cao định dùng đường mạch máu so với dùng đường mạch máu Ở người già có giảm chuyển hố qua gan vòng đầu nên cần giảm liều thuốc lọc qua gan sử dùng đường uống Một số chế phẩm tồn dạng tiền hoạt động (prodrug), sau sử dụng phải trải qua q trình chuyển hố để thành chất có hoạt tính, như: codein, propranolol, enalapril, perindopril, simvastatin Với thuốc dạng này, người già cần dùng liều cao để đạt diện tích đường cong chất có hoạt tính tương tự người trẻ Ảnh hưởng già hoá sinh khả dụng dạng bào chế giải phóng hoạt chất biến đổi dùng đường uống (modified release oral formulation - MR) chưa biết Dạng bào chế có xu hướng giải phóng hoạt chất để làm chậm trình hấp thu đường dày - ruột Ở người trẻ, men cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) có nhiều tá tràng, sau ruột non, hồi tràng trực tràng Những thuốc giải phóng phần thấp đường dày - ruột bị chuyển hố ruột có sinh khả dụng cao Mối liên quan CYP 3A4 vách ruột q trình già hố chưa nghiên cứu Sự hoạt động chất mang, P-glycoprotein (P-gp), đưa thuốc qua thành ruột, có nồng độ cao hồi tràng, sau trực tràng, ruột non tá tràng Do vậy, dạng thuốc giải phóng biến đổi (MR) giải phóng thuốc vị trí thấp đường dày - ruột, trải qua chuyển hoá ruột tăng sinh khả dụng Khơng có thay đổi lượng P-gp microsom ruột chuột già Sự thay đổi hoạt động vận chuyển qua màng ruột tác động tuổi chưa biết người Mặc dù dạng giải phóng biến đổi (MR) khác bị ảnh hưởng khác q trình già hố làm tăng sinh khả dụng thuốc người già kết hợp hai yếu tố: chuyển hố ruột thời gian di chuyển chậm Một số dạng bào chế cần môi trường acid để hồ tan lớp vỏ bao bị ảnh hưởng pH dày ruột cao số người cao tuổi Số khác có tốc độ giải phóng hoạt chất định, khơng phụ thuộc pH nhu động dày - ruột bị ảnh hưởng thay đổi liên quan tới già hố 1.2 Phân bố Thể tích phân bố (Vd) thể tích giả tưởng mà thuốc phân bố để đạt nồng độ thuốc huyết tương (C p) Vd khơng phải thể tích giải phẫu thực Vd vượt quátổng thể tích thực thể người thuốc gắn đáng kể vào mô Vd biểu diễn qua công thức: Số lượng thuốc thể Vd = _ Cp Số lượng thuốc thể số lượng thuốc có thể sau liều thuốc xác định đưa qua đường mạch máu vào thể chưa kịp thải trừ Do Vd tính tốn qua liều dùng C p đạt sau tiêm thuốc vào mạch máu Thể tích phân bố thuốc phụ thuộc vào gắn với protein huyết tương, hệ số phân bố mỡ/nước, thuộc tính gắn với mơ chất vân chuyển Yếu tố định thể tích phân bố tỷ lệ khả gắn với protein huyết tương khả gắn với mô Những thuốc gắn với protein huyết tương mạnh có V d nhỏ hơn, thuốc gắn mạnh với mơ có Vd lớn Ví dụ, heparin warfarin thuốc gắn nhiều với protein huyết tương có Vd lít lít, tương đương thể tích máu Digoxin tan nước gắn mạnh với vân, có V d 15 lít Imipramin thuốc tan lipid có Vd 2100lít, lớn nhiều thể tích thực người 70 kg (khoảng 42 lít) Alendronat có lực mạnh với bề mặt xương có V d 2580 lít Các yếu tố ảnh hưởng tới Vd ảnh hưởng q trình già hố trình bày bảng Bảng 2: Các yếu tố định thể tích phân bố ảnh hưởng q trình lão hoá Yếu tố Ảnh hưởng Vd Những thay đổi liên quan tới tuổi Ứng dụng lâm sàng Sự gắn với protein huyết tương Những thuốc gắn nhiều với protein thường có khả qua màng Vd nhỏ Giảm albumin chất gắn với thuốc có tính acid warfarin, NSAIDs, phenytoin Tăng α 1-acid glycoprotein chất gắn với thuốc có tính base verapamil, propranolol Thường khơng có ý nghĩa thực tế Các thuộc gắn với mơ tính Những thươc gắn nhiều vào mơ có Vd lớn Những thay đối cấu tạo thể (như tạo thành khối u, tăng khối mỡ) ảnh hưởng tới Vd Những thuốc gắn với trơn digoxin, có Vd tăng tuổi tăng, cần giảm liều nạp Hệ số phân bố mỡ/nước Những thuốc tan mỡ xuyên qua màng lipid tế bào dễ dàng có Vd lớn thuốc Sự tăng tương ứng phần mỡ giảm phần nước (cơ vân) Vì với trình già Liều nạp thuốc tan nước, gentamicin, digoxin cần giảm để tránh độc tính nồng độ ban đầu Các chất chuyển vận tan nước hóa, thuốc tan mỡ Vd tăng, thuốc tan nước Vd giảm thuốc cao Khuếch thuận lợi bị động (đưa thuốc di chuyển chiều gradient nồng độ) Vận chuyển tích cực (sử dụng ATP để đưa thuốc ngược gradient nồng độ) Không rõ Tương tác thuốc xảy q trình vận chuyển Những chất vận chuyển bị động gồm protein vận chuyển anion tổ chức (Organic Anion Transport Protein – OAT-P) cho benzyl penicillin, digoxin pravastatin chất vận chuyển tích cực bao gồm MDR1 (P-gp) cho nhiều cation thuốc trung tính, như: digoxin, kháng sinh nhóm macrolid, verapamil Thể tích ban đầu phân bố thể tích máu Sau thuốc phân bố từ máu vào mô khác với tốc độ tuỳ thuộc vào mức độ tưới máu mô khả qua màng lipid tế bào hay với chất vận chuyển tích cực Tính thấm màng tế bào vận chuyển bị động tăng theo tuổi suy dưỡng Ảnh hưởng trình già hố vận chuyển tích cực chưa nghiên cứu kỹ người Ở chuột có thay đổi mô, cụ thể: tăng số lượng hoạt tính P-glycoprotein gan tế bào lympho không thay đổi ruột nội mạc Do q trình già hố thể tích phân bố verapamil (một chất P-glycoprotein) não tăng, với giảm chức hàng rào máu-não Sự tưới máu mơ giảm già hố làm chậm q trình phân bố, đặc biệt mô tưới máu không mạnh mẽ vân tổ chức mỡ Tốc độ phân bố vào hay từ vị trí tác dụng thuốc định thời điểm bắt đầu có tác dụng hay hết tác dụng thuốc Thể tích phân bố định liều nạp (loading dose) thuốc Liều nạp liều cần thiết để đạt nồng độ thuốc huyết tương mong muốn (C p) sớm tốt, tính cơng thức: Liều nạp = Cp mong muốn x Vd Có thể có thay đổi nhỏ liều nạp người cao tuổi thay đổi Vd mơ tả Ví dụ, thể tích phân bố digoxin giảm xấp xỉ từ đến lít/kg già hố, giảm khối lượng vân giảm liên kết thuốc với vân Do đó, liều nạp nên giảm khoảng 15% 1.3 Thanh lọc (Clearance) Thanh lọc tốc độ thải loại thuốc khỏi thể Thanh lọc (Cl) từ quan thải trừ xác định công thức: Cl = Q x E Trong Q tốc độ dòng qua quan E hệ số chiết tách Thanh lọc thể tổng lọc quan, biểu diễn sau: Cltotal = Clgan + Clthận + Clcác quan khác Trong lâm sàng lọc ảnh hưởng tới liều trì thuốc 1.3.1 Thanh lọc gan Sự thải loại thuốc gan phụ thuộc vào tốc độ dòng máu qua động mạch cửa gan chuyển hoá và/hoặc đào thải vào mật Các trình liên quan đến lọc gan thay đổi q trình già hố trình bày bảng Bảng Sự thay đổi lọc gan già hố Q trình lọc gan Mô tả Các thay đổi liên quan đến tuổi Ứng dụng lâm sàng Dòng máu qua gan Dòng qua tĩnh mạch cửa (~80%) dòng qua động mạch gan (~20%)epam Giảm 30-50% Giảm lọc 30-50% thuốc có hệ số chiết tách cao, morphin verapamil Ít ảnh hưởng tới thuốc có hệ số chiết tách thấp, như: carbamazepin, warfarin, diazepam Liên kết protein Chỉ thuốc tự lọc Liên kết protein bị ảnh hưởng tình trạng bệnh lý cạnh tranh thuốc khác Albumin giảm: thuốc có chất acid tồn dạng tự nhiều tăng lọc qua gan α1-acid glycoprotein tăng: thuốc có chất base tồn dạng tự giảm lọc qua gan Chỉ có ý nghĩa với thuốc liên kết protein cao (>90%) hế số chiết tách gan nhỏ, như: warfarin, phenytoin, diaz Các tế bào thu dọn Các tế bào Kupffer thu dọn thuốc có chất protein lớn Các tế bào nội mạc mạch võng gan (LSEC) thu dọn phần tử nhỏ Có thể giảm chức thu dọn (nghiên cứu động vật) Khơng rõ Có thể giảm lọc gan Di chuyển vào tế bào gan Di chuyển ngang qua tế bào LSEC màng đỉnh tế bào gan vận chuyển thụ động hay tích cực Thay đổi cấu trúc tế bào LSEC khơng gian Disse làm giam di chuyển thay đổi vận chuyển màng tế bào gan khơng biết Khơng rõ Có thể giảm lọc gan Chuyển hoá Chuyển dạng sinh học thành chất dễ tan nước hơn, có hoạt tính tương đương, nhỏ lớn trước chuyển hoá Giảm chuyển hoá phase I in vivo 30-50% với lão hố thơng thường Chuyển hố phase II khơng thay đổi người già khoẻ mạnh giảm người già yếu Có thể lọc khơng thay đổi người già khoẻ mạnh thuốc trải qua chuyển hoá phase II bị giới hạn dung lượng Di chuyển vào túi mật Vận chuyển tích cực vào ống mật Khơng rõ Trên lồi gặm nhấm có tăng tiết Không rõ Dịch mật đổ vào ruột non thuốc chất chuyển hoá tái hấp thu (chu kỳ gan - ruột) tiết phân chức P-glycoprotein mật Những hợp chất chiết tách nhờ gan có mức lọc gan phụ thuộc vào tốc độ dòng máu qua gan biết đến “chuyển hố bị giới hạn đốc độ dòng” (flow-limited metabolism) - Điều giảm ổn định người già Thanh lọc gan hợp chất chiết tách mô tả chuyển hoá bị giới hạn dung lượng (capacity-limited metabolism) lọc nội (dung lượng chuyển hố) bước giới hạn tốc độ bị ảnh hưởng tuổi già Sự gắn với protein huyết tương ảnh hưởng tới lọc chất chiết tách Q trình lão hố thơng thường nhiều yếu tố ảnh hưởng tới lọc gan Ví dụ, lọc gan thuốc phụ thuộc lưu lượng máu giảm bệnh gây giảm dòng máu qua gan (như suy tim), lọc gan thuốc phụ thuộc dung lượng bị tác động thuốc khác gây kích thích hay ức chế men gan 1.3.2 Thanh lọc thận Con đường thải trừ thuốc diễn thận Ở thận, thuốc chất chuyển hố trải qua trình lọc cầu thận, tiết ống thận tái hấp thu ống thận Tóm tắt q trình với thây đổi liên quan tới tuổi ví dụ minh hố trình bày bảng Bảng Sự thay đổi lọc thận lão hố Q trình lọc thận Ảnh tuổi Ứng dụng lâm sàng Ví dụ Lọc cầu thận Giảm mức lọc cầu thận (GFR), không rõ mức độ, khoảng 10-40% Chỉ số GFR sử dụng để điều chỉnh liều trì thuốc bệnh nhân suy thận Thanh lọc gentamicin tương quan với lọc creatinin qua công thức Cockcroft-Gault Bài tiết ống thận (chủ động) Giảm Mức độ giảm lớn giảm mức lọc cầu thận Khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc làm tăng nguy tương tác thuốcthuốc qua việc cạnh tranh chất mang Tỷ lệ lọc procainamid/ lọc creatinin giảm lão hoá Nếu giảm làm giảm ảnh hưởng giảm mức lọc cầu Những thay đổi lọc lithium, giống với natri, lọc tự cầu thận tái hấp thu 80% ống lượn gần, tương ứng với Tái hấp thu ống thận (thụ động) hưởng Không rõ Digoxin thải loại thông qua lọc thụ động cầu thận tiết chủ động ống thận Nồng độ digoxin huyết tăng sử dụng đồng thời với số chất ức chế Pgp, ví dụ: verapamil, erythromycin, amiodaron, spironolacton, atorvastatin thận lọc thay đổi mức lọc cầu thận lão hoá 1.3.2.1 Sự lọc cầu thận Ở cầu thận, thuốc chất chuyển hố lọc cách bị động từ tiểu động mạch hướng tâm qua màng cầu thận để tạo thành chất siêu lọc huyết tương vỏ cầu thận Protein huyết tương tế bào lớn để qua màng cầu thận, thuốc tự vào tới cầu thận Tốc độ lọc cầu thận (GFR) tổng thể tích sản phẩm tạo thành qua lọc cầu thận đơn vị thời gian tất đơn vị cầu thận, xấp xỉ 120 ml/phút người trẻ khoẻ mạnh (~10% tổng lượng máu qua thận) Ở q trình lão hố sinh lý, đánh giá gần cho mức lọc cầu thận giảm từ 15 đến 40% Dòng huyết tương thận có hiệu (ERPF) giảm nhiều mức lọc cầu thận tương ứng: giảm xấp xỉ 10% 10 năm từ niên đến năm 80 tuổi Ở người già có tăng trở kháng mạch máu thận giảm đáp ứng với chất gây giãn mạch Đánh giá chức thận người già gặp khó khăn chất gây nhiễu Creatinin huyết thường không hữu ích q trình tạo creatinin giảm người già giảm khối lượng vân Phương trình Cockcroft-Gault biểu diễn tương quan tuổi, cân nặng creatinin huyết sử dụng lâm sàng để tính độ lọc creatinin: (140 – tuổi) x cân nặng (kg) Clcreatinin (ml/phút) == _ 72 x creatinin huyết (mg/dL) (x 0,85 nữ) Hầu hết hướng dẫn dùng thuốc sử dụng phương trình Cockcroft-Gault để điều chỉnh liều thuốc tiết qua thận có số điều trị hẹp theo chức thận, gentamicin, heparin trọng lượng phân tử thấp Tuy nhiên phương trình Cockcroft-Gault xây dựng từ liệu ghi nhận từ cá thể nam sử dụng thuốc thông thường cho bệnh lý khác nhau, khơng phù hợp hồn tồn với q trình lão hố sinh lý Nhiều tình mà giảm sút chức tuổi chức thận liên quan tới bệnh nhiều liên quan tới q trình lão hố sinh lý, đặc biệt bệnh: tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, suy tim Phương trình Cockcroft-Gault cho biết thông tin chức thận giúp cho việc điều chỉnh liều thuốc thải trừ qua thận Liều trì thuốc có số điều trị hẹp nên vào việc theo dõi nồng độ thuốc đáp ứng lâm sàng 1.3.2.2 Bài tiết ống thận Thuốc vào ống thận qua tiết chủ động Những thành phần không lọc huyết tương tiểu phân to để vào lọc cầu thận qua tiểu động mạch hoạt động tới trước ống thận ống thận Quá trình tiết ống thận diễn ở ống lượn gần dựa vào vận chuyển tích cực bơm đặc biệt cho anion cation Những thuốc gắn với protein tế bào trải qua xuất ống thận khơng trải qua q trình lọc cầu thận Những bơm bão hồ thuốc cạnh tranh để vận chuyển vào ống thận Có giảm tiết ống thận q trình lão hố mức tương đương mạnh tốc độ lọc cầu thận 1.3.2.3 Tái hấp thu ống thận Những thuốc lọc cầu thận tiết ống lượn gần tái hấp thu thụ động từ dịch ống thận ống lượn gần ống lượn xa Sự tái hấp thu diễn với thuốc tan lipid khơng bị ion hố, thúc đẩy pH dịch ống thận Sự tái hấp thu có mối liên quan ngược với tốc độ dòng tiểu Những thay đổi tái hấp thu ống thận lão hoá chưa đề cập kỹ Chức ống lượn gần nhìn chung không thay đổi người già khoẻ mạnh với khả tạo erythropoietin gần bình thường tái hấp thu natri bình thường ống lượn gần Tuy nhiên, chức ống thận nói chung giảm người già, khả cô đặc hay pha loãng tối đa nước tiểu giảm 1.3.3 Thanh lọc khác Chuyển hoá thuốc qua cytochrom P450 đường liên hợp diễn nhiều vị trí gan Ảnh hưởng cytochrom P450 ruột sinh khả dụng trình bày mục sinh khả dụng bảng Protease peptidase có mặt nơi thể chuyển hoá thuốc có chất polypeptid như: insulin, errythropoietin, interferon Các esterase tuần hồn đóng vai trò chuyển hoá thuốc, gồm acetyl cholinesterase carbonic anhydrase Những thay đổi lọc gan thận liên quan đến tuổi chưa biết 1.4 Nửa đời (half-life) 10 Nửa đời (t1/2) thời gian cần để giảm nửa số lượng thuốc thể (hay nồng độ thuốc huyết tương) Nửa đời phụ thuộc vào thể tích phân bố (v d) lọc (Cl), tính tốn qua cơng thức sau: 0,693 x Vd t1/2 = Cl Hằng số 0,693 logarithm số tự nhiên 0,5 Thơng thường, lão hố lọc giảm làm tăng nửa đời Sự tăng thể tích phân bố thuốc tan lipid lão hố làm tăng nửa đời Thể tích phân bố lớn cho biết thuốc tập trung nhiều mô máu Sự lọc gan thận diễn với thuốc có máu, phần nhỏ thuốc thải trừ với thể tích lớn phân bố Nửa đời định thời gian tích luỹ thải trừ thuốc, khoảng cách liều Khi thuốc đưa vào thể, nồng độ huyết tương đạt > 90% trạng thái định (steady state) sau khoảng thời gian xấp xỉ lần nửa đời Khoảng cách lần dùng thuốc thường tương tự nửa đời để trì trạng thái định Những thay đổi nửa đời tuổi ảnh hưởng tới thời gian tích luỹ, thời gian thải trừ khoảng cách lần dùng thuốc Ở nhiều thuốc có tăng nửa đời lão hố đồng nghĩa với việc thuốc cần thời gian dài để đạt trạng thái định, thời gian thải trừ dài khoảng cách lần dùng thuốc tăng 1.5 Tóm tắt thay đổi dược động học q trình lão hố Sự thay đổi dược động học q trình lão hoá tăng sai khác cá thể với Những thay đổi dược động học q trình lão hố, gồm giảm lọc gan thận dấu hiệu rõ ràng có ảnh hưởng tới liều trì khoảng cách lần dùng thuốc Sự thay đổi thể tích phân bố ảnh hưởng tới nửa đời liều nạp thuốc Những thay đổi dược động học trình lão hố kết giảm chuyển hố vòng đầu tăng sinh khả dụng thuốc trải qua chuyển hố gan vòng đầu giảm hoạt tính tiền chất thuốc (prodrug) Một số ví dụ quan trọng thay đổi dược động học dược lực học q trình lão hố trình bày bảng Bảng Những thay đổi dược động học dược lực học lão hoá đề nghị điều chỉnh liều cho người già Nhó Thuốc Dược động học Thay đổi lão hố Tha Tha 11 % gắn với protein Thể tích phân bố (L/kg ) Erythromycin M M Gan (CYP3A + P-gp) ↔ ↓ ↑ Gentamicin L L Thận ↔ ↓, ↔ ↑, ↔ Metronidazole L M Gan (CYP + glu) ↓ ?↓, ↔ ?, ↔ Penicillin M L Thận (bài tiết ống thận) ? ? ? Trimethoprim L H Thận (acetyl hoá) ↔ ↓ Vancomycin L L Thận ? Amiodaron H H Gan (CYP2C, 3A) Digoxin L L Furosemid H L m trị liệu Khán g vi sinh vật Tim mạch Đường thải trừ Thể tích phâ n bố Thanh lọc Nử a đời Dược lực học y đổi liều nạp y đổi liều trì ↔ ↓ ↔ ↓ CrCl ?, ↔ ?, ↔, ↓ ?, ↔ ?, ↓ CrCl, ↔ hiệu lực ↑ ?, ↔ ↓ ↓ ↑ ↔ ↓ CrCl ? ↔ ↔ Tăng nhạy cảm với tác dụng điều trị độc tính? ↓ ↓ Thận ↓ ↓ ↑ Tăng nhạy cảm? ↓ ↓ CrCl Gan, thận ↓?, ↔ ↓ ↑ Chậm ứng tuốc tiểu giảm thận ?↔ ↓ Không thay đổi tác dụng vi sinh vật Đáp ứng miễn dịch thích ứng giảm lão hố đáp với lợi lọc Metoprolol L H Gan (CYP2D6 ) ? ↑, ↔ ↑, ↔ Giảm đáp ứng thụ thể beta Sự biến thiên cao ↔, ↓ ↔, ↓ Chẹn kênh calci nhóm Dihydropyrido n H M Gan (CYP3A) ↔ ↓ ↑ Tác dụng giãn mạch trực tiếp không thay đổi Giảm đáp ứng với kích thích giao cảm ↔ ↓, ↔ Chẹn calci Non- M (diltiazem) ; H H Gan (CYP3A) ↔ ↔, ↓ ↔, ↑ Tăng nhạy cảm nút xoang nhĩ ↓ ↓ kênh nhóm 12 Chốn g đông máu Các thuốc tác dụng hệ thần kinh trung ương dihydropyridon (verapamil ) giảm nhạy cảm nút nhĩ thất làm chậm tốc độ dẫn truyền Ức chế ACE Thay đổi thuốc Thay đổi thuốc Thận gan Ức chế thụ thể Angiotensin II H Thay đổi thuốc Atorvastatin H Aspirin ↔ ↓ ↑ ↔ ↓ ↓ Gan, mật ↔ ↔, ↓ ↔, ↑ ? ↔ ↔ H Gan (CYP3A4 ) ↓ ↓ ↑ ? M-H (giảm tăng nồng độ) L (tăng với tăng nồng độ) Gan, thành ruột esterase huyết tương ? ?, ↓ số lượng esterase aspirin huyết tương bệnh nhân trầm trọng ? ? ?, ↔ ?, ↔ Clopidogrel H L Gan (CYP1A) ? ? ? ↔ ↔ ↔ Warfarin H L Gan (CYP3A4 , 1A2, 2C9) ↔ ↓, ↔ ↑, ↔ ↑ ↓ ↓ Phenytoin H M Gan (CYP2C) ? ↔ ↔ Tăng nhạy cảm với tác dụng điều trị độc tính với tim ↓ ↓ Amitryptilin H H Gan (CYP3A4 , 2C9, 2D6) ↑ ↔ ↑ Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ kháng cholinergi c ↓ ↓ Sertralin H H Gan (CYP2D6 ) ? ↓ ↑ Liên quan tới giảm natri máu tăng nguy ngã ↓ ↓ Venlafaxin L H Gan (CYP2D6 ) ↔ ↓ ↔ Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ ↓ ↓ + CrCl Lithium L M Thận ?, ↓ ↑ Tăng nhạy ↓ ↓ > ? ↔, ↓ 13 ↔ cảm với tác dụng phụ, đặc biệt độc tính thần kinh Diazepam H H Gan ↑ ↓ ↑ giảm EC cho tác dụng an thần tăng nguy ngã ↓ ↓ Zolpidem H M Gan ? ↓ ↑ Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ ↓ ↓ Haloperidol H H Gan (CYP2D6 ) ?, ↑ ↓ ↑ Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ ↓ ↓ Levodopa - M Gan ↓ ↓ ↔ ? Dạ dàyruột Omeprazol H L Gan (CYP2C, 3A) ↓ ↓ ↑ ? ↔ ↓, ↔ Nội tiết Estrogen H H Gan (CYP3A4 ) ↓ ↔, ↓ ↑ ? Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ ↓ ↓ Testosteron H H Gan (CYP2) ?, ↓ ↔, ↓ ? ↑ ? ↓ ↓ Levothyroxin H H Gan ? Giảm thoái biến thyroxi n? ? ? Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ ↓ ↓ Metformin L H Thận ↓ ↓ ↑ ? ↓ Glipizid H L Gan, thận ↔ ↔ ↔ ?, ↔ Rosiglitazon H L Gan ↔ ↔ ↔ Insulin L L Gan, thận ? ? ? Alendronat M L Thận ↔ ↔ ↔ ? tăng yếu tố nguy gây hạ đường máu người già Paracetamol L M Gan ↔ ↓ (giảm nhiều bệnh nhân trầm trọng) ↑ ? ↔, ? ↓ Diclofenac H L Gan ? ↔ ↔ ? Tăng nhạy cảm với tác dụng phụ ?↓, ↔ Giảm đau ↓ ↔ ?, ↓ CrCl ↔, ↓ CrCl 14 Morphin L H Gan, thận ↔ ↔ ↔ ? tăng nhạy cảm tác dụng điều trị độc tính ↔ ? ↔, ↓ CrCl Ghi chú: % gắn protein: L: 90; Thể tích phân bố (L/kg): L: =1,0 ẢNH HƯỞNG CỦA LÃO HOÁ ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC CỦA THUỐC Dược lực học biễu diễn ảnh hưởng thuốc mô tổ chức thường hiểu “những thuốc tác động tới thể” Mặc dù đáp ứng với liều thuốc dựa lượng thể xem xét để thay đổi bệnh nhân hay tình nguyện viên già khoẻ mạnh, thay đổi dược lực học có thể có vai trò hầu hết thay đổi biết Thậm chí điều chỉnh cho thay đổi nồng độ thuốc huyết tương, kích thích thần kinh – thể dịch phù hợp đóng vai trò cho đáp ứng thay đổi nhạy cảm tuổi ban đầu đáp ứng tế bào thụ thể thuốc có liên quan Hầu hết tác dụng thuốc thông qua tương tác phân tử thuốc với phần đại tế bào quan gọi thụ thể (receptor) Phần thụ thể thuốc protein có vai trò việc điều tiết hormon, chất dẫn truyền thần kinh, enzym trình vận chuyển Những thành phần tế bào khác mục tiêu thuốc, acid nucleic điều trị ung thư Nhiều thụ thể thuốc hoạt hố có tính chọn lọc cao hormon nội sinh chất dẫn truyền thần kinh Các thuốc thường đồng vận thụ thể gây hoạt hoá thụ thể tương tự chất nội sinh, đối vận, ức chế hoạt động chất dẫn truyền thần kinh hay hormon nội sinh Hầu hết tương tác thuốc – thụ thể bao gồm liên kết thuận nghịch đơi có liên kết đồng hố trị tương tác khơng thuận nghịch Sự phát triển thuốc tìm kiếm để nhận diện thụ thể đích mà kích thích ức chế gây hiệu điều trị Việc xác nhận đích q trình mà hiệu điều trị công nhận tiền lâm sàng lâm sàng Cách thức thuốc tương tác thuận nghịch với thụ thể mô tả thông qua số thuyết thụ thể thuốc, tác dụng tối đa (the maximum effect model Emax) thuyết đơn giản sử dụng rộng rãi Theo lý thuyết thụ thể kết hợp với thuốc thành phức hợp thuốc – thụ thể (DR) gây tác dụng tỷ lệ với phần thụ thể tham gia vào phức hợp Những số liên hợp phân ly phức hợp DR 15 ký hiệu k1, k2 KD (k1/k2) biểu diễn số ly hợp cân phức hợp thuốc – thụ thể: k1 Thuốc (D) + thụ thể (R) ↔ DR → tác dụng k2 Những thay đổi dược lực học q trình lão hố nhận biết hay hiểu rõ thay đổi dược động học Hệ tim mạch hệ thần kinh trung ương hai tổ chức mà thay đổi lão hố mô tả 2.1 Hệ tim mạch Hệ giao cảm beta nghiên cứu đặc biệt Lão hoá liên quan tới giảm đáp ứng giao cảm beta tim mạch máu Sự tăng tần số tim tiêm tĩnh mạch trực tiếp thuốc đồng vận giao cảm beta không chọn lọc bị giảm người già Sự giảm nhạy cảm thụ thể giao cảm beta ghi nhận số loài động vật Nghiên cứu invitro phần phụ tâm nhĩ phải người cô lập ghi nhận giảm đáp ứng với chất chủ vận giao cảm beta chất truyền tin thứ hai cAMP Giảm đáp ứng tim isoproterenol người già phần giảm nhạy cảm thụ thể giao cảm beta ví dụ chế hỗn hợp làm thay đổi đáp ứng người già thuốc Sự tăng tần số tim issoproterenol giải thích tăng hoạt tính giao cảm tim giảm hoạt tính phó giao cảm gây đáp ứng với giảm huyết áp thứ phát giãn mạch ngoại vi hoạt hoá thụ thể β 2-adrenergic mạch máu Sự khác biệt lớn liên quan đến tuổi đáp ứng tần số tim không xảy đáp ứng bị ức chế atropin hay clonidin Kết giải thích giảm nhạy cảm đáp ứng tự điều chỉnh huyết áp (baroreflex) xảy lão hố Người già nhạy cảm với tác dụng hạ áp chất đối vận thụ thể β-adrenergic Những nghiên cứu phân tích gộp (tổng hợp kết nghiên cứu - meta-analyse) gần thấy chất đối vận thụ thể β-adrenergic có hiệu liệu pháp điều trị tăng huyết áp người cao tuổi Tuy nhiên có chứng thuyết phục cho điều thay đổi lực thụ thể β-adrenergic với chất đối vận Đáp ứng hạ huyết áp tức thuốc chẹn kênh calci người già rõ rệt người trẻ Điều lần giải thích giảm hoạt tính đáp ứng tự điều chỉnh huyết áp q trình lão hố thay đổi tác dụng kênh calci mạch máu ngoại vi 16 Ảnh hưởng tuổi đáp ứng mạch máu nghiên cứu Sự giảm đáp ứng hẹ β-adrenergic xảy động mạch tĩnh mạch Ở người già, giãn mạch truyền issoproterenol giảm, co mạch chất đồng vận α-adrenergic phenylephrin không thay đổi Đáp ứng giãn mạch tối đa isoproterenol giảm nhạy cảm với thuốc lại không thay đổi Những đáp ứng chuyên biệt khơng có giảm đáp ứng chung với giãn mạch đáp ứng với số tác nhân gây giãn mạch nitroglycerin, NO bradykinin khơng thay đổi người già Sự giảm đáp người già ứng với histamin, tác dụng thông qua thụ thể H mạch máu, thấy tĩnh mạch mu tay Tác dụng gây giãn mạch β-adrenergic histamin thơng qua chất trung gian hoạt hố adenyl cyclase Ngược lại, đáp ứng với prostaglandin E , tác dụng cách gắn với thụ thể liên kết màng gắn với adenyl cyclase giữ nguyên Prostaglandin E2 hoạt động thông qua thụ thể tuyến tiền liệt liên kết màng để hoạt hoá adenyl cyclase tăng nồng độ AMP vòng Điều gợi ý giảm đáp ứng β-adrenergic histamin mạch máu giảm lực thụ thể β-adrenergic với chất đồng vận β hay giảm gắn kết phức hợp thụ thể β-adrenergic – chất đồng vận với adenyl cyclase 2.2 Hệ thần kinh trung ương Các thuốc tác dụng trung ương thường sử dụng cho người cao tuổi Người già thường nhạy cảm với tác dụng an thần ức chế hô hấp thuốc nhóm benzodiazepin Ví dụ cần giảm liều an thần diazepam thăm dò nội soi Người già có tác dụng phụ nhận thức nhiều so với người trẻ dùng benzodiazepin, đặc biệt người già có suy giảm nhận thức nhạy cảm với tác dụng Nhiều nghiên cứu benzodiazepin liên quan đến ngã người cao tuổi Benzodiazepin thuốc gây ngủ khác làm tăng thăng giải thích cho tượng ngã Benzodiazepin ghi nhận làm hạ huyết áp huyết áp tâm thu Sự tăng nhạy cảm người già benzodiazepin có ba yếu tố: giảm lọc thuốc; tăng phân phối thuốc vào não thay đổi khối nạc tăng nhạy cảm não thuốc nồng độ Các thuốc nhóm benzodiazepin gắn với thụ thể benzodiazepin trung ương thúc đẩy lực thụ thể GABA A với GABA, chất dẫn truyền thần kinh ức chế Người cao tuổi tăng nhạy cảm với thuốc giảm đau trung ương thuốc gây mê Sự nhạy cảm não với fentanyl alfentanyl, thể thông qua thay đổi 17 tần số điện não đồ (EEG), tăng lên ngưòi cao tuổi Dược động học khơng bị ảnh hưởng tuổi; nghiên cứu động vật cho thấy tăng nhạy cảm thay đổi thụ thể opiat Sự tăng nhạy cảm với thiopentan, thuốc gây mê, người cao tuổi chủ yếu thay đổi phân bố thuốc Giảm lọc thuốc khỏi thần kinh trung ương làm tăng nồng độ thuốc vị trí tác dụng, tác dụng thuốc tăng theo tương ứng cho dù khơng có thay đổi mức độ nhạy cảm thụ thể PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC Phản ứng có hại xảy thường xuyên thường nặng người già so với người trẻ Sự tăng nguy liên quan tới tăng tính chất đa bệnh lý, thay đổi thơng số dược động học dược lực học, việc sử dụng đồng thời nhiều thuốc (polypharmacy) Các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm sốt khơng đưa liệu hữu ích cần thiết an tồn, đặc biệt bệnh nhân cao tuổi Các nghiên cứu cảnh giác dược (pharmacovigilance) đóng vai trò lĩnh vực này, đặc biệt nghiên cứu xem xét suy giảm chức biến cố có hại nghiêm trọng thuốc Các phản ứng có hại thuốc xảy đến 10% số bệnh nhân cao tuổi nằm viện nguyên nhân gây tử vong đứng từ thứ tư đến thứ sáu đối tượng nằm viện Mỹ Tăng nguy gặp phản ứng có hại người cao tuổi xảy thuốc kê đơn, thuốc kê đơn (OTC), thực phẩm bổ sung vật tư y tế thay Báo cáo biến cố có hại nghiêm trọng gửi tới FDA nhiều đáng kể đối tượng 65 tuổi Các phản ứng có hại thuốc phân loại thành typ A, phản ứng có liên quan tới tác dụng dược lý thuốc, tới liều dùng dự đốn được; typ B, phản ứng thường không liên quan tới tác dụng dược lý thuốc khơng dự đốn Các phản ứng có hại typ A bao gồm độc tính thuốc liên quan tới liều, tác dụng phụ (side effect) tương tác thuốc Các phản ứng có hại typ B bao gồm phản ứng đặc ứng (idiosyncratic) phản ứng miễn dịch Hầu hết phản ứng có hại làm người cao tuổi phải nhập viện phản ứng typ A, dự đốn phòng ngừa Một số phản ứng typ B hay gặp nghiêm trọng người cao tuổi Phần lớn phản ứng có hại typ A người cao tuổi yếu tố dược động học Tuy nhiên, thay đổi thơng số dược lực học góp phần làm tăng tỷ lệ phản ứng có hại song song với q trình lão hố Ví dụ, thiếu máu bất sản thuốc gặp nhiều người cao tuổi tăng nhạy cảm dòng tế bào tuỷ xương Các phản ứng 18 ngoại tháp gây thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương xảy thường xuyên người cao tuổi khác với tự nhiên so với người trẻ Sự giảm tuổi tế bào thần kinh dopaminergic hạch giải thích cho tăng tỷ lệ bệnh Parkinson thuốc với q trình lão hố Sự gia tăng nguy phản ứng có hại người cao tuổi thường không phát thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm sốt Người cao tuổi, đặc biệt người cao tuổi yếu, mắc nhiều bệnh lý, bị loại khỏi thử nghiệm Phần lớn thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm sốt có giá trị tốt để đánh giá hiệu điều trị an tồn thuốc Các phân tích gộp cần thiết để phát khác biệt phản ứng có hại Ví dụ phân tích gộp gần thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm sốt bệnh nhân rối loạn chức thất trái có triệu chứng, so sánh kết hợp thuốc ức chế thụ thể angiotensin II với thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin (ACE) điều trị đối chứng gồm thuốc ức chế men chuyển, thấy điều trị kết hợp liên quan tới với nguy cao việc phải dừng điều trị biến cố có hại thuốc, chức thận suy giảm, tăng kali máu hạ huyết áp Tỷ lệ chí cao đối tượng phạm vi thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm sốt, nơi mà bệnh nhân theo dõi tồi hơn, mắc nhiều bệnh đồng thời hơn, sử dụng nhiều loại thuốc hơn, có thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAIDs) góp phần làm suy thận tăng kali máu Các nghiên cứu dược cảnh giác quan sát sử dụng để phát biến cố có hại cộng đồng Ví dụ, nghiên cứu đánh giá Aldactone ngẫu nhiên (RALES) thấy rằng, spironolacton bổ sung với thuốc ức chế men chuyển làm cải thiện có ý nghĩa kết bệnh nhân suy tim nặng, 2% số bệnh nhân nghiên cứu điều trị với spironolacton có tăng kali máu Ngược lại, phân tích Canadian kết hợp liệu bệnh nhân kê đơn bệnh nhân điều trị bệnh viện với 1,3 triệu người cao hay 66 tuổi thấy số bệnh nhân điều trị thuốc UCMC gần nhập viện để điều trị suy tim, tỷ lệ kê đơn spironolacton tăng gấp lần sau công bố nghiên cứu RALES (tăng từ 34 lên 149 số 1000 bệnh nhân), tỷ lệ phải nhập viện tăng kali máu (từ 2,4 lên 11,0 1000 bệnh nhân, P