Giáo trình Dược Y Dược Huế

Âải cỉång dỉåüc l hc ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LÝ I.ĐẠI CƯƠNG Dược lý học môn học liên quan đến tác động qua lại hệ thống sống với phân tử, đặc biệt hoá chất đưa từ bên vào Định nghĩa bao gồm “Dược lý y khoa”: khoa học chất dùng để đề phòng, chẩn đốn điều trị bệnh vai trò quan trọng hố chất mơi trường ngun nhân gây bệnh sử dụng số chất phân tử thăm dò để khảo sát tính chất sinh lý, sinh hố bình thường II.THUỐC -Là vài phân tử nhỏ đưa vào thể làm thay đổi chức thể tác động mức phân tử -Thuốc có kích thước phân tử khác Những phân tử nhỏ Carbon monoxide, Ion lithium lớn enzym thuỷ phân thrombine Phần lớn thuốc có trọng lượng phân tử khoảng từ 100 - 1000 Để hấp thu phân phối đến quan tiếp nhận, phân tử thuốc phân tán vận chuyển chế vận chuyển Trừ số ngoại lệ, thuốc có trọng lượng phân tử từ 100 - 1000 có khả dùng phù hợp, hấp thu phân phối tốt -Thuốc có trạng thái hoá học khác nhau, chất alkyl hố có hoạt tính cao Merchlorethamine, chất gây bất hoạt gây mê xenon Nhiều thuốc acid yếu base yếu, pH khác vùng khác thể làm thay đổi độ ion hoá thuốc III.TÁC ĐỘNG QUA LẠI GIỮA THUỐC - CƠ THỂ Tác động qua lại thuốc hệ thống sinh học phân nhóm: -Những tác động qua lại dược động học: Là đường thể xử lý thuốc bao gồm: hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ -Những tác động qua lại dược lực học: tác dụng thuốc thể, chế tác dụng thuốc, liều lượng thuốc IV.CÁC PHÂN MÔN DƯỢC LÝ -Độc chất học:Môn học liên quan đến tác dụng không mong muốn thuốc thể -Dược lý lâm sàng: Môn học liên quan đến biểu khách quan triệu chứng chủ quan bệnh nhân dùng thuốc -Dược lý thời khắc: Môn học nghiên cứu liên quan tác dụng thuốc với thời khắc -Dược lý di truyền: Khảo sát phản ứng người thuốc yếu tố di truyền gây -Dược lý miễn dịch: Khảo sát yếu tố miễn dịch thuốc thể -Dược lý chẩn đốn: Mơn học dùng thuốc để chẩn đốn bệnh Ngồi nhiều phân ngành khác như: Dược lý tế bào, Dược lý mô tả, Dược lý kinh tế Âải cỉång dỉåüc l hc *** DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC Mục tiêu: -Hiểu khái niệm dược động học thuốc -Trình bày q trình hấp thu, phân phối, chuyển hố, thải trừ thuốc I.SỰ HẤP THU Để đến nơi tác dụng gắn vào receptor nó, thuốc phải hấp thu, nghĩa qua đường tuần hoàn chung Sự hấp thu khởi đầu pha xâm nhập vào môi trường ngoại bào pha lan toả tuần hoàn chung Sự hấp thu phụ thuộc vào yếu tố khuếch tán thuốc, phụ thuộc vào dạng sử dụng 1.Sự hấp thu sau dùng đường miệng -Ngậm: Thuốc tránh qua gan tác dụng enzym tiêu hoá Sự hấp thu nhanh khơng hồn tồn (Trinitrine) -Đường ruột: +Những thuốc uống, hấp thu dày (khơng có hấp thu thực quản).Thuốc có giai đoạn hồ tan, hấp thu dày yếu phụ thuộc vào: Sự tích chứa dày (sự hấp thu gia tăng dày trống), vận động vận tốc tháo dày pH dày: Những base yếu dạng ion hoá dày không hâïp thu Sự phối hợp với thuốc khác làm thay đổi yếu tố (thuốc băng niêm mạc dày, Primperan) +Do bề mặt rộng lớn (200m2 ) lưu lượng máu nhiều, chứng tỏ ruột non nơi có ưu hấp thu thuốc nhiều pH vào khoảng - 8, hấp thu base yếu dễ dàng so với dày Một số thuốc có ưu hấp thu ruột non , thí dụ :Vitamin B12 , hấp thu nhanh liên quan đến bề mặt màng nhầy ruột lưu lượng máu Ở thuốc vào dạng tự kéo dài giải phóng suốt chiều dài ruột non trì nồng độ kéo dài huyết với giảm đỉnh cao huyết (dạng thường xảy với thuốc thải trừ nhanh) +Ở ruột già: Thuốc hấp thu, chuyển động nước chất điện giải có ảnh hưởng tác dụng số thuốc điều kiện bệnh lý (tiêu chảy làm giảm Kali máu nên dễ gây ngộ độc Digitalin) 2.Tác dụng qua Những thuốc hấp thu qua ống tiêu hoá qua tuần hoàn ngang qua gan trước lan tràn thể trung gian tuần hoàn tổng quát Nhìn chung, Âải cỉång dỉåüc l hc số thuốc bị chuyển hố gây bất hoạt tồn phần Tác dụng qua gan thay đổi tuỳ theo thuốc Những thuốc kéo dài ngang qua gan như: Lidocain, Morphine, Propranolol 3.Hấp thu qua trực tràng Sự hấp thu không rõ ràng có nhiều thay đổi Có thể nói rằng, hấp thu không tránh khỏi qua gan đầu tiên, hấp thu tùng mạch máu hậu mơn vào tuần hồn cửa Ngồi áp dụng chỗ, đường hậu mơn dùng thuốc khơng uống đường tiêm khó thực 4.Hấp thu qua da Da hàng rào có tác dụng thẩm thấu mục đích trị liệu dùng thuốc da phần lớn tác dụng chỗ Da lớp sừng, cấu tạo đặc biệt hàng rào biểu bì, hấp thu phụ thuộc vào tính chất ưa mỡ thuốc dùng tình trạng khử nước biểu bì Một số tá dược làm thuận lợi cho hoạt chất thấm qua đến tuần hồn tổng qt có tác dụng toàn thân, đường tránh tác dụng qua gan Kết chỗ nghiên cứu thuốc dùng da có khả phân tán ít, vết thương da làm giảm hay thay đổi tính chất hàng rào biểu bì tạo thuận lợi cho hấp thu qua da 5.Hấp thu qua đường phổi Vách phế bào có bề mặt rộng lớn có tưới máu nhiều, nơi hấp thu thuốc nhanh Chỉ vật thể có bán kính từ 0,2 - 2 đến phế bào, vật thể > 3 bị dừng lại đường hô hấp có tác dụng chỗ Đường phổi dùng để gây mê toàn thân (Halothan) Với bệnh lý liên quan đến hơ hấp bệnh hen tác dụng cục nghiên cứu, thuốc giảm liều dùng so với đường uống: Ventolin (lọ khí dung = 100g), viên nang =2mg Các Alcaloid chứa thuốc lá, số chất (thuốc lá, cần sa, thuốc phiện) hấp thu đường phổi cho kết toàn thân nhanh 6.Đường dùng thuốc khác Mắt, mũi, âm đạo thường dùng thuốc có tác dụng chỗ, nhiên tác dụng toàn thân xảy trường hợp vết thương biểu bì hay màng nhầy trường hợp dùng kéo dài với liều cao (thuốc co mạch dùng chỗ) 7.Sự hấp thu sau tiêm thuốc Tác dụng thuốc nhanh, hấp thu hồn tồn, khơng có qua gan Thường dùng đường cho bệnh nhân khơng có ý thức bệnh nhân không hợp tác -Sự hấp thu sau tiêm bắp tiêm da Tiêm tĩnh mạch làm cho thuốc phân tán chất khuếch tán nhanh Thuốc tác dụng vị trí mao mạch, khuếch tán bị thay đổi dùng thuốc phối hợp, gia tăng (thuốc dãn mạch), làm chậm (thuốc co mạch), đặc biệt dùng đường da Để kéo dài tác dụng thuốc Âải cỉång dỉåüc l hc tiêm vào, tá dược hay hồ tan thuốc làm thay đổi Khi dùng dung môi dầu nhũ tương tinh thể nhỏ làm chậm phân tán lan toả hoạt chất So với tiêm bắp, tiêm da thường đau, không dùng lượng lớn khuếch tán có lẽ chậm -Tiêm chỗ Thuốc phải hồ tan để tránh tác dụng toàn thân Thuốc tiêm khuếch tán khu vực tiêm vào (khớp xương, màng cứng ) -Tiêm tĩnh mạch Thuốc khuếch tán dùng đường tĩnh mạch xác định sinh khả dụng 100% Đường tĩnh mạch thường dùng cấp cứu để có tác dụng tức có đỉnh cao nồng độ thuốc huyết tương Tiêm tĩnh mạch dùng để tiêm chất kích ứng hoại tử tiêm da tiêm bắp Chỉ có dung dịch đẳng trương tiêm -Tiêm động mạch Dùng để đưa chất cản quang đơi dùng hố trị liệu qua trung gian ống thông chỗ II.SỰ PHÂN PHỐI THUỐC Sau khuếch tán, thuốc vào máu phân phối khắp thể Sự phân phối phụ thuộc vào nhiều yếu tố 1.Sự gắn thuốc vào protein huyết tương -Dạng tự do: Dạng tự thuốc tự phân tán, chất trung gian cần thiết để từ nơi đến nơi khác -Dạng liên kết: Sự gắn thuốc vào protein có tính đảo nghịch, bão hòa Chủ yếu gắn với albumine Phần thuốc gắn bất hoạt, không phân tán không chuyển hoá Dạng liên kết cấu tạo nơi chứa thuốc, tự huy động phần tự khuếch tán từ bên ngồi vào máu Ở vị trí protein huyết tương, có hai loại gắn tuỳ theo độ ion hoá thuốc so với pH huyết tương +Những thuốc ion hoá (acid yếu): Gắn vào albumine với lực mạnh vị trí bão hồ nhiều giới hạn, có tranh chấp lẫn thuốc, số chất sinh lý bilirubin gắn vào albumine +Những thuốc không ion hố (base yếu): Những thuốc khơng ion hố khơng ion hố (Digitaline) gắn vào albumine với lực yếu, gắn lên globuline lipoproteine vị trí gắn nhiều khơng bão hồ liều điều trị với tương tác yếu 2.Lưu lượng máu Ngồi tính chất sinh hố - sinh lý thuốc mơi trường có ảnh hưởng đến số phận thuốc, lưu lượng máu quan qua quy định phân bố cục bộ, Âaûi cæång dæåüc lyï hoüc lưu lượng biểu thị ml/ mg thể/ phút Lưu lượng thận gấp 100 lần so với mô liên kết -Thuốc tập trung ban đầu quan có lưu lượng máu tăng - Sau thuốc lại phân phối trở lại đến mơ có lượng máu tưới Trong trường hợp chuyển hoá nhanh ban đầu quan có lưư lượng máu tăng, nồng độ thuốc không biến đổi cân chuyển dịch gây tích luỹ thuốc chất chuyển hố gan 3.Hướng động Thuốc tập trung cao số quan mà thuốc có hướng động đặc biệt 4.Aïi lực thuốc Trong mô, thuốc gắn protein mô, có lực định: lực thuốc protein mô cao lực thuốc protein huyết tương, phân phối vào mô nhanh Vậy phân phối thuốc mô nhanh lực mô cao lực protein huyết tương ngược lại, khác lực protein mô protein huyết tương yếu tố giới hạn khuếch tán thải trừ thuốc protein huyết tương rõ ràng cao so với protein mô 5.Sự phân phối thuốc hệ thần kinh trung ương dịch não tuỷ Não dịch não tuỷ phân cách với hệ tuần hồn tồn thân, có chức phân tán thuốc, hệ thống phức hợp hàng rào giới hạn phân tán thuốc não Về phương diện giải phẫu, cách qua thuốc sau: -Qua hàng rào máu - não tức huyết tương đến não -Qua hàng rào máu - màng não tức huyết tương đến dịch não tuỷ -Qua hàng rào màng não - não tức dịch não tuỷ đến não -Trong trường hợp chích vào dịch não tuỷ đến mao mạch não Những mao mạch não tạo thành tế bào nội bì liên kết bao quanh màng bản, bề mặt ngồi lót tế bào hình trãi rộng Dịch não tuỷ có thành phần huyết tương protein, chất tế bào thần kinh giàu lipid Những đặc thù giải phẫu mơ học có trách nhiệm khuếch tán khác thuốc hệ thần kinh trung ương khác với quan khác: thuốc ưa mỡ, liên kết với protein huyết tương ion hố khuếch tán nhanh hệ thần kinh trung ương Sự phân tán thường loại hình thụ động, quan trọng lưu lượng máu não bề mặt có nhiều mao mạch Sự phân phối quan trọng dịch não tuỷ tái phân phối lần thứ hai ngoại biên đảo nghịch gradient nồng độ Một số thuốc không qua hàng rào máu não khơng có tác dụng trung ương dùng ngoại biên: Dopamin khơng xâm nhập qua thần kinh trung ương, trái lại điều trị Parkinson người ta dùng tiền chất Dopa xuyên qua hàng rào máu não chuyển hoá thành Dopamin não Một số thuốc kháng histamin có tác dụng an thần tác dụng trung ương, tác dụng giảm rõ với chế phẩm có khuếch tán trung ương yếu Âải cỉång dæåüc lyï hoüc 6.Sự khuếch tán thuốc qua thai phân phối thuốc thai nhi Nhau thai nơi trao đổi riêng biệt tuần hoàn mẹ thai nhi Hàng rào cấu tạo lớp tế bào, nuôi nằm hồ máu mẹ mao mạch thai nhi Bề dày hàng rào giảm từ đầu đến cuối thai kỳ Những thuốc ưa mỡ khuếch tán nhanh vận chuyển thụ động Những thuốc ưa nước lan toả Cơ chế khuếch tán nhanh vận chuyển chủ động cho phép qua chất sinh học cần thiết cho thai nhi (glucose, sắt, acid amin), hệ thống enzym thai chuyển hoá số chất mà thai nhi không biến đổi Sự phân phối thuốc thai nhi khác với phân phối thuốc thể người lớn quan thai nhi khơng có cấu trúc (ít lipid), khơng tình trạng (chức gan chưa hồn chỉnh) Nói chung, nồng độ thuốc thai so với mẹ, ngoại trừ số thuốc dễ tích luỹ Steroide, Vitamin B12 , thuốc chống ung thư III.SỰ CHUYỂN HOÁ THUỐC 1.Vai trò chuyển hố 1.1.Đại cương Thuốc vào thể xem chất lạ Sự chuyển hoá chúng xem giải độc, hạn chế thời gian tác dụng kéo dài đưa đến khuếch tán thải trừ thuốc Đa số thuốc hoà tan mỡ (điều kiện cho hấp thu tốt), thuốc tiết dạng mà phải hoà tan nước Những thuốc hoà tan nước thường thải trừ dạng bền 1.2.Sự tạo thành chất chuyển hố có hoạt tính dược lý Đôi biến đổi sinh học thuốc khơng đưa đến khử độc, chất chuyển hố bất hoạt hồ tan nước đễ xuất Các chất trung gian là: +Chất chuyển hố độc +Chất chuyển hố có hiệu tương tự +Chất chuyển hoá với tác dụng mạnh so với thuốc mẹ tác dụng chất chuyển hố có hoạt tính 1.3.Vị trí biến đổi sinh học Gan quan biến đổi sinh học hệ thống enzym đầy đủ lượng máu cao, hệ thống enzym khử độc có quan khác thận phổi Sự chuyển hố thuốc đa dạng tạo nhiều chất chuyển hố (có 50 chất Clorpromazin) 2.Sự chuyển hoá thải trừ Những phản ứng enzym đưa đến biến thuốc, khơng dự đốn biến kèm theo hoạt tính Sự xuất chất chuyển hố có hoạt tính kéo dài tác dụng chất thuốc khơng định phân Sự thải trừ thuốc gồm biến đổi sinh học xuất, lọc thải trừ diễn đỉnh cao hai trình khơng có tương đồng lọc Âải cỉång dỉåüc l hc thận thuốc chịu biến đổi sinh học quan trọng đào thải qua mật (hoặc đường khác nhau) -Những phản ứng biến đổi sinh học: +Phản ứng pha hay giáng hố tạo thành nhóm có chức ưa nước +Phản ứng pha hay kết hợp, kết thúc hoà tan nước trước xuất Cả pha xảy ra, thường gặp phản ứng pha *Phản ứng pha 1: Phản ứng oxy hoá quan trọng nhất, kết tác dụng enzym gan hệ võng nội bào phụ thuộc cytochrom P450 Những phản ứng khác pha là: Sự khử Sự thuỷ phân: enzym esterase huyết tương thuỷ phân số phân tử tuần hoàn enzym protease ống tiêu hoá ngăn chặn sử dụng thuốc đường uống thuốc có cấu trúc protein Khử carboxyl : L - dopa chuyển thành dopamine không xuyên qua hàng rào máu não dopa - decarboxylase ống tiêu hố, từ dùng thuốc điều trị Parkinson nên dùng thêm chất ức chế khử carboxyl dopa ngoại biên *Phản ứng pha 2: Là phản ứng kết hợp, thuốc chất chuyển hoá thuốc phản ứng pha 1, gắn với phần tử có cực thể đưa đến dẫn xuất kết hơpü nước dễ dàng tiết mật thận.Thường dạng kết hợp với: Acid glucuronic Acid sulfurique Các acid amine Acid acetique: Sự acetyl hoá phản ứng mà vận tốc xác định mang tính di truyền, đòi hỏi đáp ứng liều lượng, đáp ứng đặc thù trường hợp điều trị Isoniazide, acetyl hoá nhanh tạo thành lượng quan trọng chất chuyển hố độc có vai trò viêm gan ngộ độc Kết hợp với dạng methyl thừa -Sự thay đổi biến đổi sinh học Sự biến đổi sinh học phụ thuộc vào hệ thống enzym, thường phải theo biến đổi chức cá nhân Những yếu tố làm thay đổi biến đổi sinh học thuốc gồm: yếu tố bên (tuổi, giống nòi, tình trạng bệnh lý, cấu trúc di truyền) yếu tố dược lý Thật vậy, chuyển hoá gan số thuốc thay đổi dùng phối hợp với thuốc khác +Tác động qua lại: Kết tác động qua lại gây cạnh tranh với hệ thống enzym thay đổi hoạt tính enzym Những ảnh hưởng làm gia tăng hay giảm tác dụng thuốc Âải cỉång dỉåüc l hc Cảm ứng enzym: Một số thuốc có tính chất làm gia tăng hoạt tính enzym microsome: Sự cảm ứng enzym làm gia tăng chuyển hoá thuốc Trong phần lớn trường hợp, chuyển hoá gia tăng tác dụng dược lý giảm (Phenobarbital làm giảm hoạt tính thuốc kháng Vitamin K, Rifampicine làm giảm tác dụng chất kháng estrogen progesteron).Nếu biến đổi sinh học tạo thành chất hoạt hố, chuyển hố làm gia tăng hoạt tính, cuối cảm ứng enzym làm gia tăng chất chuyển hoá độc trường hợp Rifampicine làm gia tăng tạo thành chất chuyển hoá Isoniazide, làm gia tăng tần suất viêm gan ngộ độc dùng phối hợp hai thuốc Những thuốc cảm ứng enzym biết nhiều là: Phenobarbital, Rifampicine, Diphenylhydantoin, Meprobamate, Phenylbutazone, Tolbutamide, Diazepam Sự ức chế tranh chấp enzym: Sự giảm hoạt tính hệ thống enzym gây ức chế enzym tranh chấp nhiều thuốc với hệ enzym Nhìn chung, tác dụng qua lại gây tăng nồng độ thuốc làm chậm dị hoá tăng tai biến liều tác dụng độc Ví dụ: Troleandomycine: Làm gia tăng nồng độ huyết Theophylline tạo điều kiện cho xuất hiện tượng thiếu máu cục ngoại vi, dùng phối hợp với Dihydroergotamine Những chất ức chế Monoaminoxydase (IMAO) dùng điều trị trầm cảm, bất hoạt enzym gan tăng tiềm lực tác dụng thuốc gây mê, thuốc giảm đau Morphine Phenindion (kháng Vitamin K), tác dụng qua lại ngoại biên IMAO làm giới hạn sử dụng điều trị Sự ức chế enzym tượng xảy nhanh, khác với cảm ứng biểu từ từ IV.SỰ THẢI TRỪ THUỐC 1.Định nghĩa Sự thải trừ đào thải bao gồm định nghĩa lọc thuốc, thể qua lượng máu lọc chất đơn vị thời gian Sự lọc nhiều cách: -Do chuyển hoá thuốc -Do xuất thuốc -Do hai chế Người ta xác định lọc quan lọc: Thận, gan, phổi: tổng số lọc lọc thải trừ tổng cộng 2.Thanh lọc thải trừ thận Sự xuất thận thuốc kết tượng Sự lọc cầu thận Sự tái hấp thu ống thận Sự xuất qua ống thận -Sự lọc qua cầu thận: Là tượng thụ động, tác dụng theo chế khuếch tán thụ động đơn giản, liên quan đến phần tự thuốc, không gắn vào protein, phân tán tự Âải cỉång dæåüc lyï hoüc Sự lọc cầu thận chất tự hay phần tự không gắn vào protein ngang với luồng chảy cầu thận (125ml/ phút) Nếu chất không tái hấp thu, khơng xuất vị trí cầu thận, lọc thận lọc cầu thận, tức luồng chảy cầu thận -Sự tái hấp thu ống thận: Là tượng chủ yếu thụ động liên quan đến chất hồ tan mỡ Những chất hoà tan tan nước chuyển hố qua màng tế bào cách khó khăn khơng tái hấp thu hấp thu ống thận Sự tái hấp thu ống thận phụ thuộc lượng nước tiểu (lượng nước tiểu nhiều chất tái hấp thu) pH (chỉ dạng khơng ion hố thuốc qua màng tế bào tái hấp thu) Những yếu tố phù hợp số trường hợp thải trừ thuốc; -Sự xuất ống thận: Trước tiên ống lượn gần Đó tượng chủ động bảo hoà, sử dụng chất vận chuyển màng đặc biệt tiêu thụ lượng Sự xuất ống thận liên quan đến dạng ion hố thuốc hồ tan nước Người ta tách riêng hai loại tính chất hai loại chất vận chuyển phần anion hoá phần cation hố Ở vị trí có tượng tranh chấp tiết chất có lực lân cận: Ví dụ Probenecid tương tác với xuất acid qua ống thận làm giảm tốc độ đào thải Penicillin Mặt khác, vài thuốc gắn vào huyết tương cao hạn chế xuất tiết nhanh lực với protein chất vận chuyển ống thận lớn lực với protein huyết tương Máu hồn tồn lọc chất cách qua thận chất có xuất qua ống thận Sự lọc chất tuỳ theo luồng máu thận 3.Sự lọc thải trừ gan: Gan quan lọc chủ yếu, có trách nhiệm biến đổi sinh học thuốc Sau tiếp nhận gan, phần thuốc không bị biến đổi chất chuyển hố trở lại hệ tuần hồn chung hay thải trừ mật Sự lọc gan tuỳ thuộc: Lượng thuốc vào gan Khả tiếp nhận thuốc tế bào gan cho biến đổi (hệ số kéo thuốc) Sự biến đổi yếu tố kéo theo thay đổi xuất thuốc gan -Lưu lượng máu gan: Yếu tố trước tiên phụ thuộc vào người bệnh giảm lưu lượng máu gan (xơ gan), kéo theo giảm lọc thuốc gan: tác động qua lại thuốc gây nên qua trung gian giảm lưu lượng máu gan, trường hợp Cimetidine làm giảm lưu lượng máu gan làm giảm biến đổi số thuốc -Hệ số kéo thuốc gan: Sự thay đổi yếu tố quan trọng phần lớn trường hợp, dùng thuốc đường uống, sau hấp thu ruột, thuốc qua gan trước vào hệ tuần hồn chung, trường hợp có kéo mạnh thuốc (tác dụng lần qua Âải cỉång dỉåüc l hc gan), thuốc khơng đến tuần hồn chung hay cần dùng liều cao để vào tuần hoàn chung với nồng độ lớn Có thể chia làm nhóm: +Thuốc kéo mạnh gan (hệ số >0,6): Sự lọc gan phụ thuộc trường hợp chủ yếu lưu lượng máu gan, thuốc có tác dụng qua gan lần quan trọng thuốc dùng đường uống, khả dụng sinh học tương ứng lượng thuốc vào tuần hoàn chung thuốc cắt thành mảnh nhận chuyển hoá gan sau hấp thu ruột Nếu kéo hồn tồn, thuốc khơng vào tuần hồn chung, thay đổi nhỏ kéo thuốc mạnh, kéo theo thay đổi quan trọng nồng độ thuốc toàn thân, kéo thuốc đạt đến 90% kéo giảm xuống 10% đưa đến nồng độ thuốc thể gấp đôi Tuy nhiên, khả kéo thuốc gan quan trọng giảm kéo gan thuốc có hệ số cao +Thuốc kéo yếu gan (hệ số 300 -Chu kỳ ruột gan: Những thuốc xuất mật tái hấp thu ruột non, làm gia tăng thời gian bán huỷ, cuối thuốc tiết hầu hết thận 5.Sự thải trừ qua phân Những thuốc tìm thấy lòng ruột tận tiết qua phân Nó dạng phân tử hồ tan nước, đơi ion hố, tương ứng với thuốc 10 Âải cỉång dỉåüc l hc - Khơng có điều trị đặc hiệu nhiễm độc cấp Benzen + Tiếp xúc lâu ngày với Benzen gây ra: tổn thương tủy xương âm thầm khơng có dấu hiệu báo trước, thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu, giảm toàn thể huyết cầu giảm lượng tiểu cầu + Tế bào tủy xương giai đoạn đầu phát triển nhạy cảm với Benzen Những dấu hiệu sớm nhiễm độc mạn Benzen mơ hồ (đau đầu, mệt mỏi, chán ăn) + Số liệu dịch tể học cho thấy có mối liên quan tiếp xúc Benzen lâu ngày với gia tăng tỉ lệ bạch cầu công nhân TOLUENE (METHYLBENZENE) Toluene không gây độc tủy xương Benzen không gây bệnh bạch cầu tiếp xúc lâu ngày THUỐC TRỪ SÂU 3.1 Nhóm clo hữu -Có nhóm: - DDT (Chlorophenothane) dẫn suất - Benzen hexachloride - Cyclodiene - Toxaphene Các chất khác biến đổi sinh học tích lũy thuốc; độc tính tích lũy thuốc khơng tương quan với Thuốc hấp thu qua da, hít phải hay qua đường tiêu hóa DDT hấp thu qua da ngược lại Dieldrin hấp thu chủ yếu qua da THUỐC TRỪ SÂU NHÓM CLO HỮU CƠ Nhóm hóa học Hợp chất Mức độc Lượng thu vào hàng tính ngày chấp nhận (mg/kg/ngày) DDT dẫn suất * Dichlorodiphenyl 0,005 trichloroethane * Methoxychlor 0,1 * Tetrachlorodi3 phenyl ethane (TDE) Benzen Benzen hexachloride hexachloride (BHC, hexachlorocy clohexane) * Lindane 0,01 Cyclodiene * Aldrin 0,0001 * Chlordane 0,001 * Dieldrin 0,0001 * Heptachlor 0,0005 Toxaphene * Toxaphene (Camphechlor) - Mức độ độc tính: Liều chết người (dùng đường uống) 196 Âải cỉång dỉåüc l hc + Mức = 500-5000mg/kg + Mức = 50-500mg/kg + Mức = 5-50mg/kg + Mức = 500l/kg - Tác dụng: tác dụng bào mòn chỗ màng nhầy Suy thận cấp 48 (thường hồi phục) Tác dụng phổi sau 72 oxygen làm nặng thêm trình trạng xơ hố phổi - Diaquat không gây tác dụng phổi gây co giật gây phù nề đường tiêu hóa Tiếp xúc thời gian dài gây đục thủy tinh thể - Chlormequat tác dụng thận *** THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Mục tiêu Trình bày chế tác dụng khơng mong muốn thuốc điều trị ung thư Vận dụng tốt thuốc điều trị ung thư điều trị lâm sàng I ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa Là thuốc ức chế phát triển, nhân lên tế bào ung thư thải loại chúng khỏi thể , thông qua phản ứng huỷ tế bào độc với tế bào Tế bào ung thư có đặc điểm phân chia phát triển nhanh, nên phản ứng chuyển hoá xảy nhanh tế bào bình thường Do khác khơng rõ rệt so với số tế bào bình thường mơ có tốc độ tái sinh cao tinh hồn, buồng trứng, tuỷ xương, niêm mạc, ruột, tóc, điều trị thuốc chống ung thư có tác dụng quan Ngoài số thuốc gây quái thai, ung thư ức chế miễn dịch Chu kỳ tế bào Để hiểu cách tác dụng thuốc chống ung thư cần phải nắm giai đoạn phát triển phân chia tế bào bình thường Chu kỳ phân chia tế bào chia làm pha : 2.1 Pha G1 (Growth) 200 Âải cỉång dỉåüc l hc Một số acid ribonucleic bắt đầu tổng hợp, tế bào lớn dần lên cấu trúc bào tương bắt đầu thay đổi 2.2 Pha S (Synthesis) Pha tổng hợp nhân lên ADN tổng hợp protein chuẩn bị cho phân chia tế bào 2.3 Pha G2 Phát triển tế bào chuẩn bị phân chia sau tổng hợp acid nhân protein 2.4 Pha M (Mitose) Pha phân chia tế bào Trong mô, đa số tế bào tiếp tục phân chia theo chu kỳ, số lại khơng khơng phân chia, khơng chuyển hố tích cực gọi pha G0, thuốc chống ung thư tác động vào giai đoạn Dựa vào vị trí phát triển phân chia tế bào, thuốc chống ung thư chia thành nhóm : - Thuốc chống ung thư đặc hiệu : tác dụng lên pha định chu kỳ phát triển - Thuốc chống ung thư không đặc hiệu : gồm thuốc tác dụng lên nhiều pha chu kỳ phát triển tế bào II CÁC THUỐC CHỐNG UNG THƯ Nhóm alkyl hố 1.1 Cơ chế tác dụng Là thuốc tổng hợp tác dụng lên pha G pha M chu kỳ phân bào nhờ q trình gắn với đơi base nitơ ADN Kết thuốc làm rối loạn tổng hợp acid nhân, protein hô hấp tế bào, dẫn đến làm ngừng phát triển nhân lên tế bào ung thư 1.2 Cấu trúc hoá học Dựa vào cấu trúc hoá học, thuốc chia làm nhóm : - Dẫn xuất dicloethylamin : + Cyclophosphamid + Mecloethamin + Chlorambucil (leukeran) + Mephalan (alkeran) Bảng : Chỉ định liều dùng số dẫn xuất dicloethylenamin Thuốc Chỉ định Liều dùng Cyclophosphamid U lympho, u vú, u bàng quang, buồng trứng, K phổi tế bào nhỏ - Uống 50- 150 mg/24 - Tiêm tĩnh mạch 1,5-3 mg/kg/24 Chlorambucil Leucose kinh thể lympho, u lympho thể nang Waldenstrom - Uống 0,1- 0,2 mg/kg/24 201 Âải cỉång dæåüc lyï hoüc Mecloethamin Hodgkin - Tiêm tĩnh mạch tổng liều 0,4 mg/kg cân nặng Mephalan - U đa tuỷ - U vú - U sắc tố - Uống mg/24 - Dẫn xuất ethylenimin + Triaziquon (trenimon) + Thiotepa (triethylen- thiophosphoramid) - Dẫn xuất acid sulfon : Busulfan - Dẫn xuất nitroure + Carmustin + Lomustin - Dẫn xuất triazen : Dacarbazin - Cis- diamindiclo- platin : Cisplatin Các thuốc kháng chuyển hoá 2.1 Methotrexat 2.1.1 Tác dụng chế tác dụng - Do có cấu trúc gần giống với acid folic nên methotrexat ức chế cạnh tranh với dihydrofolat reductase làm giảm tổng hợp base nitơ cần cho tổng hợp ADN ARN - Thuốc vừa có tác dụng ức chế miễn dịch vừa chống ung thư 2.1.2 Điều trị - Methotrexat định ung thư buồng trứng, bàng quang, ung thư vú, bệnh vảy nến, viêm khớp mạn - Methotrexat viên 2,5 mg, ống 5,5 mg tiêm bắp hay tiêm da; uống 5- 10 mg/ngày, đợt dùng 10 ngày 2.1.3 Tác dụng không mong muốn Đi lỏng, viêm loét niêm mạc, thiếu máu hồng cầu to, viêm gan, xơ gan, viêm phổi không nhiễm khuẩn 2.2 Thuốc kháng Purin 2.2.1 Cơ chế tác dụng 6- mercaptopurin azathioprin có cấu trúc gần giống purin, tạo thành ribonucleotid bất thường chuỗi acid nhân làm cho tế bào không phát triển nhân lên 2.2.2 Tác dụng điều trị - Azathioprin (imuran) vào chế chuyển hố thành mercaptopurin có tác dụng; thuốc vừa có tác dụng chống ung thư vừa ức chế miễn dịch Trên lâm sàng thường phối hợp với cyclosporin, prednison để chống loại mảnh ghép; liều thường dùng 450 mg/ngày 202 Âải cỉång dỉåüc l hc - 6- mercaptopurin định leucose cấp mạn thể lympho với liều 150 mg/ngày 2.2.3 Tác dụng không mong muốn Có thể gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu rối loạn tiêu hoá Khi phối hợp với allopurinol làm tăng độc tính 6- mercaptopurin azathioprin 2.3 Thuốc kháng Pyrimidin 2.3.1 5- Fluouracil - Cơ chế tác dụng: cấu trúc gần giống pyrimidin chuyển hố thành 5- fluodeoxyuridylat làm rối loạn q trình tổng hợp ARN ADN vững bền ribosome - Điều trị : định ung thư vú, đường tiêu hoá, da, buồng trứng với liều tiêm tĩnh mạch chậm 15 mg/kg/24 - Tác dụng không mong muốn : gây rối loạn tiêu hố, ức chế tuỷ xương gây giảm bạch cầu, hồng cầu 2.3.2 Cytosin- arabinosid (cytarabin) - Tác dụng chế tác dụng : thuốc quan trọng điều trị leucose cấp thể tuỷ Trong thể, thuốc bị chuyển hoá xúc tác deoxycytidinkinase tạo thành chất có tác dụng ức chế ADN- polymerase làm ức chế sinh tổng hợp ADN - Liều dùng : uống tiêm tĩnh mạch 3mg/kg/24 5- ngày, sau cách tuần lại dùng lại liều ngày - Tác dụng không mong muốn giống 5- fluouracil Thuốc chống ung thư nguồn gốc tự nhiên, hormon enzym 3.1 Colchicin Thuốc tác dụng giảm acid uric ức chế phân bào chu trình acid citric tổng hợp acid glutamic, định điều trị bệnh ứ acid uric máu leucose thể tuỷ cấp mạn Liều uống 0,05- 0,15 mg/kg/24 3.2 Alcaloid dừa cạn - Vincristin : thường phối hợp với corticoid điều trị leucose trẻ em bệnh Hodgkin; liều dùng 1,4- mg/m2 diện tích thể - Vinblastin : thường phối hợp với bleomycin, cisplatin điều trị ung thư tinh hoàn, buồng trứng, ung thư vú bệnh Hodgkin với liều 0,1- 0,3 mg/kg/tuần 3.3 Hormon chất kháng hormon Sự phát triển ung thư có thay đổi bất thường hormon thể, trường hợp tế bào ung thư nhạy cảm với hormon biện pháp làm thay đổi hormon thể tỏ có hiệu : - Ung thư tuyến tiền liệt định oestrogen, progesteron cyproteron acetat (antiandrogen) - Ung thư vú điều trị androgen, antioestrogen (tamoxifen) - Ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung định progesteron - Glucocorticoid : tác dụng chống viêm, ức chế miễn dịch, thuốc 203 Âải cỉång dỉåüc l hc định vài loại ung thư đặc biệt ung thư tổ chức lympho, leucose 3.4 L- asparaginase Thuốc định leucose thể lympho trẻ em với liều tiêm bắp tiêm tĩnh mạch 1000 đơn vị/kg/24 Kháng sinh điều trị ung thư - Actinomycin D : tác dụng chống ung thư, thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch định ghép thận - Bleomycin : điều trị ung thư da, phổi, ung thư tử cung, tinh hoàn bệnh Hodgkin - Doxorubicin : định ung thư buồng trứng, ung thư vú, Hodgkin, leucose cấp với liều tiêm tĩnh mạch 60- 75 mg/m2 da/24 - Daunorubicin : định chủ yếu leucose cấp liều tiêm tĩnh mạch 30- 60 mg/m2 da/24 ngày III NGUYÊN TẮC VÀ CÁCH DÙNG THUỐC CHỐNG UNG THƯ Dùng thuốc với liều cao tác dụng khơng mong muốn chấp nhận Phối hợp thuốc để tránh kháng thuốc nâng cao hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn thuốc, nên phối hợp thuốc có vị trí chế tác dụng khác Hiện có kiểu phối hợp thuốc hay dùng sau : Mecloethamin + vincristin + procarbacin + prednison Cyclophosphamid + vincristin + cytosin - arabinosid + prednison Prednison + vincristin + methotrexat + L- asparaginase kháng sinh Nhiều thuốc chống ung thư gây độc với nhiều quan khác ranh giới điều trị thấp Đối với loại, có nhiều phác đồ điều trị khác Đặc biệt trường hợp suy gan hay suy thận cần giảm liều để tránh biến chứng thứ phát thuốc Tất thuốc chống ung thư cần pha loãng huyết sinh lý hay dung dịch glucose 5% tiêm vào tĩnh mạch Khi tiêm cần thận trọng cần dùng phương tiện tối ưu để thuốc khơng ngồi mạch gây hoại tử tổ chức chổ Khi thuốc ngồi mạch, cần ngừng tiêm : hút ml máu tĩnh mạch để rút phần thuốc, rửa nhiều lần mụn phồng da, tiêm vào khoảng da 100mg hydrocortison, đắp gạc nóng lên vết phồng giờ, bôi mỡ hydrocortison 1% băng vô khuẩn Nôn thường gặp uống thuốc loại Các phenothiazin (kháng histamin tổng hợp) thường dùng để chống nôn Tuy vậy, số thuốc doxorubicin, dacarbazin thuốc gây nơn mạnh; dùng thêm benzodiazepam Ngồi ra, thử nghiệm với corticosteroid haloperidol Nhiễm khuẩn nguyên nhân quan trọng gây tổn thương tử vong, đặc biệt bệnh nhân có dùng thuốc chống ung thư có tác dụng ức chế tủy xương mạnh Bệnh nhân nhiễm khuẩn, nhiễm nấm hay vi rút Cần phải phân lập 204 Âải cỉång dỉåüc l hc để có hướng điều trị tốt Hiện tượng sốt bệnh nhân giảm bạch cầu xem dấu hiệu nhiễm khuẩn - Theo kinh nghiệm, nghi ngờ nhiễm khuẩn, cần dựa vào phác đồ điều trị sau : + Dùng kháng sinh loại aminoglycosid hay penicillin bán tổng hợp để chống lại Pseudomonas (ở bệnh nhân giảm bạch cầu, có nhiều khả nhiễm trực khuẩn Gram âm) + Sau đó, dựa vào xét nghiệm bệnh phẩm, vào bệnh cảnh để dùng thêm kháng sinh kháng tụ cầu Trong trường hợp nhiễm nấm, thường gặp bệnh nhân giảm bạch cầu, dùng nhiều kháng sinh có phổ rộng, ta dùng thuốc chống nấm amphotericin B với điều kiện sau : Bệnh có sốt kéo dài sau 72 dùng kháng sinh đặc hiệu mà sốt không hết Trong dùng kháng sinh phổ rộng, sốt xuất Đã xác định có nấm hay có nhiều nghi vấn nấm Thiếu máu Thường gặp thuốc chống ung thư ức chế tủy xương tế bào ung thư xâm nhập vào tủy xương Cần phải truyền máu nồng độ hemoglobin < g/dl Giảm tiểu cầu Xuất phát từ nguyên nhân thiếu hụt sản xuất tiểu cầu, tăng hủy hoại tiểu cầu (đông máu nội mạch rải rác) kết dính tiểu cầu (lách to) Cần truyền máu để đưa số lượng tiểu cầu lên 20.000/ml Giảm bạch cầu Là triệu chứng ngộ độc thường gặp dùng thuốc chống ung thư dài ngày liều cao (< 500 bạch cầu/l) Đi đôi với giảm bạch cầu thường gặp nhiễm khuẩn nấm Gram âm Ở trạng thái này, cần truyền bạch cầu Nhưng truyền bạch cầu nhiều biến chứng phản ứng ngưng kết bạch cầu thể sốt, co cứng hội chứng khó thở dội Rối loạn chuyển hóa Thường xuất trước sau điều trị thuốc chống ung thư Nguyên nhân tăng sinh hủy hoại tế bào ung thư Acid uric tăng gây tổn thương thận hay suy thận Phosphat/máu tăng dẫn đến khả lắng đọng calci phosphat ống thận nước tiểu kiềm Kali máu tăng Calci máu tăng 205 Âải cỉång dỉåüc l hoüc *** ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ BỘ MƠN DƯỢC LÝ *** GIÁO TRÌNH DƯỢC LÝ HỌC TÀI LIỆU GIẢNG DẠY DƯỢC LÝ DÀNH CHO SINH VIÊN NĂM THỨ HỆ BÁC SĨ ĐA KHOA NĂM 206 Âải cỉång dỉåüc l hc HUẾ ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ BỘ MÔN DƯỢC LÝ *** GIÁO TRÌNH DƯỢC LÝ HỌC TÀI LIỆU GIẢNG DẠY DƯỢC LÝ DÀNH CHO SINH VIÊN NĂM THỨ HỆ BÁC SĨ ĐA KHOA NĂM BIÊN SOẠN - PGS.TS TRƯƠNG THỊ DIỆU THUẦN ThS.BSCK2 TRẦN VĂN HÒA TS.BS LÊ CHUYỂN ThS.BS NGUYỄN THỊ ÁI THỦY ThS.BS TÔ VIẾT THUẤN 207 Âải cỉång dỉåüc l hc HUẾ MỤC LỤC Trang DƯỢC LÝ 1 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Dược lý đại cương Dược động học Receptor gắn vào receptor Dược lực học Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng thuốc thể Tác dụng không mong muốn thuốc Tương tác tương kỵ ảnh hưởng thuốc XNLS Thuốc tác dụng hệ giao cảm Thuốc tác dụng hệ phó giao cảm Thuốc kích thích thần kinh trung ương Thuốc ức chế thần kinh trung ương Thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm Histamin thuốc kháng Histamin Vitamin Thuốc hạ Glucose máu Thuốc điều trị tăng huyết áp Thuốc lợi tiểu Glycosid tác dụng tim Thuốc tác dụng q trình đơng máu Thuốc tê - thuốc mê Thuốc điều trị sốt rét 15 17 24 31 37 43 51 60 72 81 101 112 126 133 142 149 156 162 172 DƯỢC LÝ 22 23 24 25 26 27 Thuốc điều trị Giun sán Thuốc điều trị lỵ amíp Thuốc kháng sinh Thuốc chống lao Dược lý học độc chất Thuốc điều trị ung thư 186 195 205 229 236 246 Tài liệu tham khảo 208 Âải cỉång dæåüc lyï hoüc TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.Bộ Y Tế - Ban tư vấn Kháng Sinh - Hướng dẫn sử dụng Kháng sinh - Nxb Y học Hà Nội 1994 2.Bộ y tế - Tác dunûg không mong muốn thuốc - Nxb Y học,1997 3.Giáo trình Dược Lý - Bộ môn Dược Lý - Khoa y Đại học Y Dược TP Hồ chí Minh 4.Giáo trình Hố Dược - Bộ mơn Hố Dược Đại học Dược Hà Nội - 1998 5.Giáo trình Dược Lâm sàng - Bộ mơn Dược lâm sàng Đại Học Dược Hà nội- Nxb Y học, 2001 6.Giáo trình Dược Lý I, Dược Lý II, Bộ môn Dược Lý Đại học Y khoa Huế, 1997 7.Trần thu Hằng - Giáo trình Dược Lực Học - Đại học Y Dược TP Hồ chí Minh, 1995 Dược lý học, Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y khoa Hà Nội, Nxb Y học, 2001 9.Đặng hanh Khôi - Dược lý thời khắc - Nhà xuất Y học ( 1981 ) 10.Đoàn văn Quýnh-Trần thị Như Mai-Tác động qua lại thuốc-Nxb y học( 1985 ) 11.Phạm Khuê - Kháng sinh cách sử dụng -Nhà xuất Y học ( 1984 ) 12 Hồng Tích Huyền - Chuyên đề Dược Lý Học - 1988 13 P.Giral - Pharmacologie - Conférence de Paris ( 1993 ) 14 Cours de pharmacologie 3e édition - Association Francaise des Enseignants de Pharmacologie des Faculté de Médecine - 1993 15 CHAROLD L BAER, CLINICAL PHARMACOLOGY AND NURSING, SECOND EDITION, 1992 *** 209 Âải cỉång dỉåüc l hc 210 ... truyền) y u tố dược lý Thật v y, chuyển hoá gan số thuốc thay đổi dùng phối hợp với thuốc khác +Tác động qua lại: Kết tác động qua lại g y cạnh tranh với hệ thống enzym thay đổi hoạt tính enzym... Chất thay máu (Polyvinylpyrolidon, Dextran) không khuếch tán qua mao mạch 4.2.Thuốc tác dụng tính base acid Thuốc trung hòa độ acid d y, Magnesi carbonat, Magnesi oxyd, Calci carbonat, Hydroxyd nhôm... thu d y (khơng có hấp thu thực quản).Thuốc có giai đoạn hồ tan, hấp thu d y yếu phụ thuộc vào: Sự tích chứa d y (sự hấp thu gia tăng d y trống), vận động vận tốc tháo d y pH d y: Những base y u