Nghiên cứu tính an toàn,tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần với phát triển kinh tế, đời sống xã hội, chế độ dinh dưỡng ngày phong phú bất hợp lý khiến cho tình trạng rối loạn lipid máu (RLLPM) ngày gia tăng Tuy bệnh cấp tính rối loạn lipid máu yếu tố nguy hàng đầu dẫn đến hình thành phát triển bệnh vữa xơ động mạch Ở Việt Nam, bệnh vữa xơ động mạch với biểu lâm sàng suy vành, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não… có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển xã hội Bằng thiết bị đại, nhà nghiên cứu chứng minh điều trị RLLPM làm hạn chế tiến triển mảng xơ vữa mà làm ổn định mảng vữa xơ ngăn ngừa tai biến gây tử vong cao [1], [2], [3], [4], [5] Một nghiên cứu gộp với 30 thử nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc phẫu thuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy giảm 1% cholesterol toàn phần, giảm 1,1% tỷ lệ tử vong Một phân tích gộp khác 90.000 bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu thuốc statin cho thấy với mức giảm 10% Low density lipoprotein (LDL) làm giảm 15,6% nguy đột quỵ [1] Y học đại (YHHĐ) tìm sử dụng nhiều loại thuốc thuộc nhiều nhóm khác như: statin, fibrate, nicotinic acid, resin Các thuốc có hiệu lực điều chỉnh RLLPM mức độ khác có tác dụng phụ như: rối loạn tiêu hoá, đau cơ, tăng men gan…[4], [5], [ 6], [7], [8] Y học cổ truyền (YHCT) có nhiều nghiên cứu đa phần nhà nghiên cứu cho chứng đàm thấp rối loạn lipid máu có nhiều điểm tương đồng, phần lớn tiếp cận phương pháp điều trị chứng đàm thấp để điều trị RLLPM [9] Từ hàng nghìn năm trước Cơng ngun người dùng cỏ để điều trị bệnh, số phương thuốc, vị thuốc chứng minh mơ hình thực nghiệm động vật nghiên cứu điều trị cho bệnh nhân rối loạn lipid máu có hiệu quả, nhiều hoạt chất có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu xác định [10], [11] Trong điều kiện nước ta nay, rối loạn lipid máu thường phối hợp bệnh cảnh nhiều phải điều trị lâu dài nên khó khăn với người bệnh, thuốc YHHĐ dùng lâu có nhiều tác dụng phụ việc tìm loại thuốc điều trị có hiệu quả, độc hại cần thiết ý nghĩa thực tiễn cao Từ lý luận mối tương quan y học cổ truyền với y học đại kết hợp với việc nghiên cứu lựa chọn thuốc từ tài liệu y văn, kinh nghiệm điều trị lâm sàng cơng nghệ đại hóa y học cổ truyền, tiến hành bào chế cốm hạ mỡ máu Để có đủ sở khoa học khẳng định hiệu cốm hạ mỡ máu, đề tài: “Nghiên cứu tính an tồn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thực nghiệm lâm sàng cốm hạ mỡ máu” thực với mục tiêu: Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm hạ mỡ máu thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu mơ hình ngoại sinh nội sinh cốm hạ mỡ máu động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều trị cốm hạ mỡ máu bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp Chương TỔNG QUAN 1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Định nghĩa, phân loại, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân, nguồn gốc chế bệnh sinh rối loạn lipid máu 1.1.1.1 Định nghĩa Rối loạn lipid máu tình trạng tăng Cholestrol, Triglycerid huyết tương hai, giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) làm gia tăng trình vữa xơ động mạch [5], [12], [13], [14] 1.1.1.2 Phân loại rối loạn lipid máu: có nhiều cách phân loại * Phân loại theo De Gennes theo thành phần lipid máu [15] - Tăng cholesterol huyết thanh, TG bình thường Tỷ lệ cholesterol/TG >2,5 - Tăng triglycerid (TG) huyết tương, Cholesterol tăng nhẹ Tỷ lệ TG/cholesterol > 2,5 - Tăng TG cholesterol huyết thanh: cholesterol tăng vừa phải, TG tăng nhiều Tỷ lệ cholesterol/TG 5,2 mmol/l + Triglycerid (mmol/l) > 2,3 mmol/l + HDL- C (mmol/l) < 0,9 mmol/l + LDL - C (mmol/l) > 3,4 mmol/l  Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu Bảng 1.3 Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III Bộ Y Tế Việt Nam [14], [19] Chỉ số LDL - C TC HDL - C TG mg% (mmol/l) Mức độ 11 mmol/L (viêm võng mạc tăng lipid huyết) Tăng TG huyết tương thường liên quan với gan Trong đa số tình tăng chuyển acid béo tự từ mô mỡ đến gan kích thích tổng hợp tiết VLDL Khi mức VLDL tăng cao LPL bị bão hòa Ngồi chylomicron tới dòng tuần hồn gây tăng rõ rệt triglycerit huyết tương + Giảm HDL-C: nồng độ HDL-C thấp thường kèm với tăng TG huyết chế (1) vận chuyển CETP cholesterol ester từ lõi HDL tới VLDL; (2) chuyển thành phần bề mặt, đặc biệt phospholipid, apo CII apo CIII từ HDL tới VLDL; (3) tăng dị hóa nhỏ HDL nghèo cholesterol ester hai trình [20] Cơ chế rối loạn lipid máu thứ phát: Tùy theo bệnh mà chế gây rối loạn lipid máu khác + Đái tháo đường ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid qua nhiều chế Trong ĐTĐ phụ thuộc insulin tăng sản xuất VLDL thiếu hụt LPL thứ phát hãm sinh insulin thường cải thiện kiểm soát chặt chẽ 78 Bộ Y Tế (2018), “Bán hạ, cam thảo, ngưu tất, phục linh, trần bì”, Dược điển Việt nam V tập 2, Nhà xuất Y học, tr.1080-1081; 1095-1096; 1275-1276; 1292-1293; 1358-1359 79 Võ Văn Chi (2012), “Trần bì, bán hạ, bạch linh, cam thảo, ngưu tất, ráy dại”, Từ điển thuốc Việt Nam tập 2, Nhà xuất Y học Hà nội, tr 123-124;329-330; 332-333; 422-423;476-477; 548-549 80 Trần Công Khánh CS (2010), “Bán hạ, cam thảo, ngưu tất, ráy dại”, Cẩm nang sử dụng phát triển thuốc Việt nam, Nhà xuất Y học, tr 50; 72-73; 279; 303-304; 81 曹曹曹中中 牛牛牛 中中中中中中中中2000中 745-748中837-843中1126-1131中11921198中1612-1629中 Cao Học Mẫn chủ biên Trung dược học Nhà xuất y tế nhân dân, 2000: 745-748; 837- 843;1126-1131; 1192-1198; 1612-1629 82 Đỗ Trung Đàm (2006), “Phương pháp ngoại suy liều có hiệu tương đương người động vật thí nghiệm”, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr.377-392 83 Đỗ Trung Đàm (2014), “Phương pháp Litchfield – Wilcoxon”, Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, Nhà xuất Y học, tr.101-112 84 Organization of Economic Co-operation and Development - OECD (2001), The OECD Guideline for Testing of Chemicals: 423 Acute Oral Toxicity—Acute Toxic Class Method, OECD, Paris, France, 2001 85 Bộ y tế (2007), “ Quy định thử thuốc lâm sàng”, Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT 86 Bộ y tế (1996), “Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền”, Quyết định số 371/QĐ-BYT 87 Organization of Economic Co-operation and Development - OECD (1998),The OECD Guideline for Testing of Chemicals: 408 Subchronic Oral Toxicity-Rodent: 90 Day Study, OECD, Paris, France, 1998 88 WHO (2000), General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine, EDM/TRM, Geneva, Switzerland 89 Nassiri-Asl M., F Zamansoltani, E Abbasi, et al (2009), “Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic rats”, Journal of Chinese Integrative Medicine, 7(5), pp.428-433 90 91 92 93 94 95 96 97 Nguyễn Trọng Thơng, Nguyễn Phương Thanh, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đàm Đình Tranh (2013), "Xây dựng mơ hình gây rối loạn lipid máu hỗn hợp dầu cholesterol chứa lượng thấp acid cholic chuột cống trắng", Tạp chí Nghiên cứu Dược thông tin thuốc, số 5/2013, tr.179-182 Millar J.S., Cromley D.A., McCoy M.G., Rader D.J., Billheimer J.T., (2005), "Determining hepatic triglyceride production in mice:comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339", Journal of Lipid Research 46(9), pp 2023-2028 WHO/IASO/IOTF (2000), The Asia-pacific perspecttive: redefming obesity and its treatment, Health Communications Australia: Melbourne, pp.18 曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹.曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹.曹曹曹 中中中中中中中中中中(2002): 85-89 Bộ Y tế CHND Trung Hoa (2002), “Nguyên tắc đạo nghiên cứu lâm sàng Trung-Tân dược”, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật Y dược Trung Quốc, tr 85-89 WHO (2017), Cardiovascular disease for World Heart Day 2017 Đỗ Đình Xuân, Trần Văn Long (2009), “Khảo sát tình trạng rối loạn lipd máu nhóm người 40 tuổi số tỉnh thuộc đồng bắc bộ”, Tạp chí Y học thực hành (662), số 5/2009, tr.44-47 Đào Thu Giang, Nguyễn Thị Kim Thủy (2011), “Dự báo nguy mắc bệnh động mạch vành bệnh nhân rối loạn lipid máu”, Tạp chí Y học thực hành (791), số 11/2011, tr.42-45 Trương Thị Chiêu, Đinh Quang Tâm, Lê Văn Tâm, Hoàng Khánh (2011), “Nghiên cứu tỷ lệ rối loạn lipid máu bệnh nhân bị tai biến 98 mạch máu não giai đoạn cấp”, Tạp chí Y học thực hành (751), số 2/2011, tr.106-108 Rajaratnam R A., H Gylling, and T A Miettinen (2000), “Independent association of serum squalene and noncholesterol sterols with coronary artery disease in postmenopausal women” J Am Coll Cardiol 35: pp.1185-1191 99 Dujovne CA (1997), “New lipid lowering drugs and new effects of old drugs”, Curr Opin Lipidol, 8(6), pp.362-368 100 Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO et all (2000), “Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy”, The American Journal of Cardiology, vol 86, pp.46-52 101 Bành Khìu, Đặng Quốc Khánh (2002), Những học thuyết cuả Y học cổ truyền, Nhà xuất Hà nội, tr.99-100 102 Trần Văn Kỳ (1997), “Bán hạ”, Dược học cổ truyền tập 2, Nhà xuất Thành phố Hồ Chí Minh, tr.77-82 103 WHO (1993), “Working group on the safety and efficacy of hebal medicine” Report of regional office for the Western Pacific of the WHO March, pp.52-59 104 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2005), “Xét nghiệm sử dụng lâm sàng”, Nhà xuất Y học, tr 15; 41; 58; 680-682; 697 105 Tạ Thành Văn (2013), “Hóa sinh lâm sàng”, Nhà xuất Y học, tr.180 – 188; 206-216 106 Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2012), “Bilirubin, creatinin, transaminase”, Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng, Nhà xuất Y học, tr 46 – 51; 97-102; 435-440 107 Viện dược liệu (2006), “Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu thuốc tác dụng vữa xơ động mạch”, Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr.131-138 108 K Nandakumar et al (2004), “Effect of curcumin on triton WR 1339 induced hypercholesterolemia in mice”, Indian J Pharmacol, 36(6): pp.381 – 384 109 John S Millar, Debra A Cromley, Mary G McCoy, Daniel J Rader, and Jeffrey T Billheimer (2005), “Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339”, Journal of Lipid Research, 46: pp.2023 – 2028 110 JawienJ., Nastalek P., Korbut R (2004), “Mouse models of experimental atherosclerosis”, Journal of Physiology and Pharmacology, 55(3), pp.503-517 111 Karimi I (2012), “Chapter 21: Animal Models as Tools for Translational Research: Focus on Atherosclerosis, Metabolic Syndrome and Type-II Diabetes Mellitus”, Lipoproteins - Role in Health and Diseases, InTech, pp.509-532 112 Phạm Thị Vân Anh, Mai Phương Thanh (2014), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc thực đạo trệ hồn mơ hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh”, Tạp chí dược học, số 455, tr.62-66 113 Nguyễn Thị Thúy, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Duy Như (2015), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu chế phẩm Sagydi mơ hình ngoại sinh chuột cống trắng”, Tạp chí dược học, số 473, tr.48-52 114 Bành Thị Thu Quyên (2018), “Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tiêu đàm03 thực nghiệm”, Luận văn CK2 – Học viện Quân y 115 Hoàng Bảo Châu (2016), Nội dung nội kinh, Nhà xuất y học, tr.95 116 Phạm Thị Vân Anh, Mai Phương Thanh, Nguyễn Phương Thanh, Nguyễn Trọng Thông (2014), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc thực đạo trệ hồn mơ hình gây rối loạn lipid máu nội sinh”, Tạp chí dược học, số 54-5/2014, tr.66-69 117 Trần Thị Hồng Phương (2015), “Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp bệnh viện y học cổ truyền hà nội”, Tạp chí Y học Thực hành (988), số 12/2015, tr.20-22 118 Nguyễn Đức Minh, Đặng Vũ Phương Linh, Đặng Minh Điềm cs (2016), “Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị hội chứng rối loạn lipid máu trà hòa tan vương linh lâm sàng ”, Tạp chí Y học Thực hành (1013), số 6/2016, tr.129-132 119 Nguyễn Bá Anh (2017), “Đánh giá tác dụng viên nang mềm Ích trí vương bệnh nhân có rối loạn lipid máu”, Luận văn chuyên khoa 2- Đại học Y Hà nội 120 Saba A, Oridupa O (2012) Chapter 8: Lipoprotein and Cardiovascular Diseases Lipoprotein-Role in Health and Diseases, InTech, pp.197222 121 Bộ Y Tế (2011), “Dược liệu học tập 1”, Nhà Xuất Y học, tr.215223; 233-237 122 Đỗ Trung Quân (2015), “Điều trị rối loạn lipid máu”, Chẩn đoán đái tháo đường điều trị, Nhà xuất Giáo dục Việt nam, tr.275-314 123 Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác (1993), Hải Thượng Y tông tâm lĩnh, Nhà xuất Y học 124 Phạm Khuê (2013), “Thiểu tuần hoàn não”, Bệnh học lão khoa từ đại cương tới thực hành lâm sàng, Nhà Xuất khoa học kỹ thuật, tr.175-183 125 Trần Văn Kỳ (2008), “Cẩm nang chẩn đốn điều trị nội khoa đơng y”, Nhà Xuất tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh, tr.219-224;253-261 126 Hoàng Bảo Châu (2010), “Nội khoa học cổ truyền”, Nhà xuất thời đại, tr.163-173;370-375; 539-552 127 Phạm Thị Bạch Yến, Nguyễn Nhược Kim (2009), “Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu Nấm hồng chi Đà lạt (Ganoderma Lucidum) bệnh nhân rối loạn lipid máu”, Tạp chí Y học Việt nam, tập 356, số 1, tháng 4, tr.44-48 128 Nirouman S., Khajedaluee M., Rezaiyan M K., et al (2015), Atherogenic Index of plasma (AIP): A marker of cardiovascular disease, pp.1-9 129 Cai G., Shi G., Xue S., et al (2017), The atherogenic index of plasma is a strong and independent predictor for coronary artery desease in the Chinese Han population, pp.1-6 130 曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹 中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中 中 2004中4(4): 72中 Lưu Tiểu Phượng, Trịnh Hải Nam, Vương Vĩ Lan (2004) Nghiên cứu tác dụng chế Nhị trần thang gia vị điều trị chứng mỡ máu Lâm sàng đông tây y kết hợp thực dụng, 4(4): 72 131 曹曹曹中中中中中中中中中中中中中中中中中中2012, 40(5): 142-144中 Liêu Hoa Quân (2012) Nghiên cứu dược học đại Nhị trần thang Tập san Trung y dược, kỳ 40 năm 2012, tr 142- 144 132 曹曹曹曹曹曹曹曹 曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹 曹曹曹中中中中中中中中中中中中中中中中 caveolin-1 中中中中中中中中中中中中中2014, 25(9): 2060-2062中 Đinh San San, Trương Lăng Viên, Khang Kiệt, Thẩm Kiến Anh, Ngô Đồng Ngọc, Cao Bích Trân, Liêu Lăng Hồng (2014), Ảnh hưởng Nhị trần thang đến trao đổi chất béo chuột ăn nhiều chất béo cách biểu thị Caveolin-1 Quốc y quốc dược thời trân, 25(9): 2060-2062 133 Law M (2000), “Plant sterol and stanol margarines and health”, Br Med J, 320(7238), pp.861-864 134 AbuMweis SS, Barake R, and Jones P (2008), “Plant sterols/stanols as cholesterol lowering agents: a meta-analysis of randomized controlled trials”, Food Nutr Res, 52(10), pp.1-7 135 De Jong A, et al (2008), “Effects of long-term plant sterol or stanol ester consumption on lipid and lipoprotein metabolism in subjects on statin treatment”, Br J Nutr, 100(5), pp.937-941 136 Lau VW, Journoud M, and Jones PJ (2005), “Plant sterols are efficacious in lowering plasma LDL and non-HDL cholesterol in hyperch-olesterolemic type diabetic and nondiabetic persons”, Am J Clin Nutr, 81(6), pp.1351-1358 137 Malinowski JM and Gehret MM (2010), “Phytosterols for dyslipidemia”, Am J Health Syst Pharm, 67(14), pp.1165-1173 138 Patch CS, Tapsell LC, and Williams PG (2005), “Plant sterol/stanol prescription is and effective treatment strategy for managing hypercholesterolemia in outpatient clinical practice”, J Am Diet Assoc, 105(1), pp.46-52 139 Wu T, et al (2009), “The effects of phytoster-ols/stanols on blood lipid profiles: a systematic review with meta-analysis”, Asia Pac J Clin Nutr,18(2), pp.179-186 140 Lê Ngọc Kính (2007), “Tác dụng hạ cholesterol huyết thỏ dịch chiết từ thân rễ ráy”, Tạp chí Dược học, số 374, tr.17-19 141 曹曹曹 中中中中中中中中中中中中中中中中中2014中 28中8中中132-133中160中 Tống Bảo Lan (2014), Tác dụng dược lý Trần bì Tạp chí Nội khoa Trung y Thực dụng, 28中8中中132-133中160 142 Yang G., Lee et al (2008), “Lipid lowering activity of Citri pericarpium in hyperlipidemia rats”, Immunopharmaco Immunotoxic, 30(4), pp.783-791 143 Maysoon Mohammad Najeeb Mohammad Saleem, et al (2011), “Biological study of the effect of licorice roots extract on serum lipid profile, liver enzymes and kidney function tests in albino mice”, African Journal of Biotechnology, 10(59), pp.12702-12706 144 S Asgary, et al (2007), “Effeect of Glycyrrhiza glabraEtract on Aorta Wall Atheroselerotic Lesion in Hypercholesterolemic Rabbits”, Pakistan Journal of Nutrition, 6(14), pp.313-317 145 曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹曹中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中中 中 2015中29中3中中99-102中 Trương Ngọc Long, Vương Mộng Nguyệt, Dương Tĩnh Ngọc, Lý Hiểu Ba (2015), Những tiến triển nghiên cứu thành phần hóa học tác dụng dược lý Chích cam thảo Tạp chí Đại học Trung y dược Thượng Hải, 29中3中中99-102 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Định nghĩa, phân loại, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân, nguồn gốc chế bệnh sinh rối loạn lipid máu 1.1.2 Mối liên quan rối loạn lipid máu bệnh vữa xơ động mạch, bệnh mạch vành, tai biến mạch não 10 1.1.3 Điều trị rối loạn lipid máu 12 1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 18 1.2.1 Quan niệm y học cổ truyền rối loạn lipid máu 18 1.2.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền 21 1.2.3 Điều trị rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền 24 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU .26 1.3.1 Nghiên cứu chế tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thảo dược theo y học đại 26 1.3.2 Nghiên cứu vị thuốc 27 1.3.3 Một số nghiên cứu thuốc/chế phẩm thuốc điều trị rối loạn lipid máu 29 1.4 BÀI THUỐC HẠ MỠ MÁU 32 1.4.1 Xuất xứ thuốc 32 1.4.2 Thành phần thuốc 33 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 CHẤT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 38 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu 38 2.1.2 Hóa chất phương tiện nghiên cứu 39 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Trên thực nghiệm 39 2.2.2 Trên lâm sàng 40 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm hạ mỡ máu thực nghiệm 40 2.3.2 Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu động vật thực nghiệm 42 2.3.3 Đánh giá tác dụng cốm hạ mỡ máu lâm sàng 46 2.3.4 Xử lý số liệu 52 2.3 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 53 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN TRÊN THỰC NGHIỆM 55 3.1.1 Độc tính cấp 55 3.1.2 Độc tính bán trường diễn .55 3.2 NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA CỐM HẠ MỠ MÁU TRÊN MƠ HÌNH NGOẠI SINH VÀ NỘI SINH 66 3.2.1 Kết nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Cốm hạ mỡ máu mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh .66 3.2.2 Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Cốm hạ mỡ máu mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh 69 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN RỐI LOẠN LIPID MÁU THỂ ĐÀM THẤP CỦA CỐM HẠ MỠ MÁU .70 3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 70 3.3.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị 74 3.3.3 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng sau điều trị 77 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93 4.1 TÍNH AN TOÀN CỦA CỐM HẠ MỠ MÁU TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 96 4.1.1 Độc tính cấp cốm Hạ mỡ máu chuột nhắt trắng .96 4.1.2 Độc tính bán trường diễn cốm hạ mỡ máu chuột cống trắng .97 4.2 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA CỐM HẠ MỠ MÁU TRÊN MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM 100 4.2.1 Tác dụng Cốm hạ mỡ máu mơ hình gây RLLPM theo chế ngoại sinh 103 4.2.2 Tác dụng thuốc Cốm hạ mỡ máu mơ hình gây RLLPM theo chế nội sinh 106 4.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN RỐI LOẠN LIPID MÁU THỂ ĐÀM THẤP CỦA CỐM HẠ MỠ MÁU 107 4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 107 4.3.2 Hiệu lâm sàng Cốm hạ mỡ máu 113 4.3.3 Hiệu điều trị Cốm hạ mỡ máu cận lâm sàng 116 KẾT LUẬN 124 KIẾN NGHỊ .126 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 1.6 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 2.4 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Phân loại rối loạn lipid lipoprotein máu theo Fredrickson .3 Phân loại rối loạn lipid máu theo EAS Đánh giá rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III Sự tương đồng rối loạn lipid máu theo YHHĐ YHCT 23 Một số chế tác dụng thảo dược hoạt chất 27 Một số vị thuốc y học cổ truyền điều trị RLLPM 27 Thành phần Cốm hạ mỡ máu 38 Tiêu chuẩn béo phì WHO cho người Đông Nam Á 50 Đánh giá thay đổi mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III Bộ Y tế Việt Nam 51 Tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị RLLPM theo YHHĐ 51 Kết độc tính cấp 55 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến số lượng hồng cầu máu chuột cống trắng 56 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến hàm lượng huyết sắc tố máu chuột cống trắng 57 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến hematocrit máu chuột cống trắng 58 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến số lượng bạch cầu máu chuột cống trắng 58 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến công thức bạch cầu máu chuột cống trắng 59 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến số lượng tiểu cầu máu chuột cống trắng 60 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến nồng độ bilirubin 62 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến nồng độ albumin 62 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến hàm lượng creatinin 63 Chỉ số lipid máu trước nghiên cứu mơ hình ngoại sinh.66 Chỉ số lipid máu sau gây mơ hình tăng lipid máu ngoại sinh .67 Chỉ số lipid máu thời điểm sau tuần nghiên cứu mơ hình ngoại sinh 67 Bảng 3.14 Chỉ số lipid máu thời điểm sau tuần nghiên cứu mơ hình ngoại sinh 68 Bảng 3.15 Chỉ số lipid máu sau gây mơ hình rối loạn lipid máu nội sinh .69 Bảng 3.16 Chỉ số lipid máu sau nghiên cứu mô hình nội sinh 69 Bảng 3.17 Phân bố bệnh nhân theo tuổi .70 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 71 Bảng 3.19 Bệnh lý kèm theo nhóm nghiên cứu 71 Bảng.3.20 Chiều cao, cân nặng, BMI bệnh nhân RLLPM 72 Bảng 3.21 Phân loại BMI bệnh nhân trước điều trị .72 Bảng 3.22 Thời gian mắc bệnh 73 Bảng 3.23 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 74 Bảng 3.24 Chỉ số lipid máu bệnh nhân trước điều trị 75 Bảng 3.25 Phân loại RLLPM trước điều trị theo De Gennes .76 Bảng 3.26 Phân loại RLLPM theo EAS .78 Bảng 3.27 Sự thay đổi triệu chứng sau điều trị .77 Bảng 3.28 Sự thay đổi BMI bệnh nhân sau điều trị .79 Bảng 3.29 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng theo vọng chẩn 79 Bảng 3.30 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng theo văn chẩn 80 Bảng 3.31 Sự thay đổi triệu chứng theo thiết chẩn 81 Bảng 3.32 Sự thay đổi số triệu chứng lâm sàng theo vấn chẩn 82 Bảng 3.33 Đánh giá hiệu điều trị theo y học cổ truyền .83 Bảng 3.34 Sự thay đổi nồng độ Cholesterol toàn phần sau điều trị 84 Bảng 3.35 Sự thay đổi nồng độ TG bệnh nhân sau điều trị 85 Bảng 3.36 Sự thay đổi nồng độ LDL-C sau điều trị 87 Bảng 3.37 Sự thay đổi nồng độ HDL-C sau điều trị 87 Bảng 3.38 Đánh giá hiệu điều trị chung RLLPM theo YHHĐ 88 Bảng 3.39 Tác dụng cốm hạ mỡ máu số xơ vữa mạch (AI) 88 Bảng 3.40 Tác dụng cốm hạ mỡ máu số TC/HDL - C 89 Bảng 3.41 Tác dụng cốm hạ mỡ máu số sơ vữa huyết tương (AIP) 89 Bảng 3.42 Sự thay đổi số huyết học sau điều trị 90 Bảng 3.43 Sự thay đổi số đánh giá chức gan, thận sau điều trị 91 Bảng 3.44 Tác dụng không mong muốn lâm sàng 92 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến thể trọng chuột 56 Biểu đồ 3.2 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến hoạt độ AST 61 Biểu đồ 3.3 Ảnh hưởng Cốm hạ mỡ máu đến hoạt độ ALT 61 Biểu đồ 3.4 Thay đổi trọng lượng chuột mơ hình ngoại sinh .66 Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo giới nhóm 70 Biểu đồ 3.6 Thói quen sinh hoạt bệnh nhân RLLPM 73 Biểu đồ 3.7 Huyết áp bệnh nhân nghiên cứu 75 Biểu đồ 3.8 Phân loại RLLPM theo EAS 76 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Nguồn gốc lipid máu Sơ đồ 2.1 Mơ hình nghiên cứu tăng lipid máu ngoại sinh thực nghiệm 44 Sơ đồ 2.2 Mơ hình nghiên cứu tăng lipd máu nội sinh thực nghiệm 46 Sơ đồ 2.3 Mơ hình nghiên cứu tính an tồn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thực nghiệm lâm sàng Cốm hạ mỡ máu 54 DANH MỤC ẢNH Ảnh 3.1 Hình ảnh đại thể thận chuột cống trắng lơ đối chứng 64 Ảnh 3.2 Hình ảnh đại thể thận chuột cống trắng lô thử (52) 64 Ảnh 3.3 Hình ảnh đại thể thận chuột cống trắng lô thử (70) 64 Ảnh 3.4 Hình ảnh đại thể gan chuột cống trắng lơ đối chứng .64 Ảnh 3.5 Hình ảnh đại thể gan chuột cống trắng lô thử (52) .64 Ảnh 3.6 Hình ảnh đại thể gan chuột cống trắng lô thử (số 70) 64 Ảnh 3.7 Hình thái vi thể gan chuột cống (số 5) lơ chứng (HE x 200) 65 Ảnh 3.8 Hình thái vi thể gan chuột cống lô thử (số 55)(HE x 200) 65 Ảnh 3.9 Hình thái vi thể gan chuột cống lô thử (số 68)(HE x 200) 65 Ảnh 3.10 Hình thái vi thể thận chuột cống (chuột số 5) lô chứng (HE x 400) 65 Ảnh 3.11 Hình thái vi thể thận chuột cống (chuột số 55) lô thử (HE x 400) 65 Ảnh 3.12 Hình thái vi thể thận chuột cống (chuột số 68) lô thử (HE x 400) 65 ... dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thực nghiệm lâm sàng cốm hạ mỡ máu thực với mục tiêu: Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm hạ mỡ máu thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh. .. đề tài nghiên cứu bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp nội trở thể phù hợp với thuốc hạ mỡ máu 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU 1.3.1 Nghiên cứu chế... chỉnh rối loạn lipid máu mơ hình ngoại sinh nội sinh cốm hạ mỡ máu động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng điều trị cốm hạ mỡ máu bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 RỐI