CHẨN đoán và điều TRỊ BỆNH TĂNG SINH tủy ác TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========== NGUYỄN VŨ BẢO ANH CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Hà Thanh Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm điều trị số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018 Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương Chuyên nghành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT BC CALR CML EPO ET PV PMF FAB JAK2 LXM MPL MPNs NGS NST PCR MDS RT - PCR WHO Bạch cầu Calreticulin Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ-xê-mi kinh dòng hạt) erythropoietin Essential thrombocythemia – Tăng tiểu cầu tiên phát Polycythemia vera - Đa hồng cầu nguyên phát Primary myelofibrosis – Xơ tủy nguyên phát French-America-British Janus kinase Lơ-xê-mi Myeloproliferative leukemia virus oncogene Myeloproliferative Neoplasms (các bệnh tăng sinh tủy ác tính) Next generation sequencing – Giải trình tự gen hệ Nhiễm sắc thể Polymerase Chain Reaction Myelodysplastic syndrom – Hội chứng rối loạn sinh tủy Reverse transcriptase Polymerase chain reaction World Health Organization (Tổ chức y tế Thế Giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I Sơ lược lịch sử .3 II Dịch tễ học, yếu tố nguy sinh bệnh học MPN 2.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 2.2 Các đột biến gây bệnh MPN .5 2.2.1 Đột biến gen JAK2 2.2.2 Đột biến gen thụ thể thrombopoietin 12 2.2.3 Đột biến gen calreticulin 13 III Bệnh đa hồng cầu nguyên phát 16 3.1 Chẩn đoán 16 3.1.1 Triệu chứng lâm sàng 16 3.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng 17 3.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016 17 3.2 Điều trị .17 IV Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát 19 4.1 Chẩn đoán 19 4.1.1 Triệu chứng lâm sàng 19 4.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng 19 4.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016 20 4.2 Điều trị .20 V Bệnh xơ tủy nguyên phát .22 5.1 Chẩn đoán 22 5.1.1 Triệu chứng lâm sàng 22 5.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng 23 5.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016 23 5.2 Điều trị .25 KẾT LUẬN 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 .5 Bảng 2: Các đột biến gây bệnh tăng sinh tủy ác tính Bảng 3: Thang điểm IPSET bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát 21 Bảng 4: Tiêu chuẩn chẩn đoán PMF .23 Bảng 5: Thang điểm DIPSS – plus 26 Bảng 6: phân nhóm nguy theo DIPSS – plus 26 Bảng 7: Chỉ định ghép tế bào gốc đồng loài bệnh nhân PMF 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tăng sinh tủy ác tính (myeloproliferative neoplasms - NPM) nhóm bệnh đơn dòng tế bào gốc sinh máu, đặc trưng tăng sinh khơng kiểm sốt một, hai dòng tế bào tủy Đi kèm với tăng sinh q trình biệt hóa bình thường tế bào sinh máu, dẫn đến hậu tăng cao tế bào máu đủ lứa tuổi máu ngoại vi Các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính thường có đặc điểm chung lách to (do sinh máu tủy thâm nhiễm tế bào bệnh lý), tủy giàu tế bào Tiến triển tự nhiên bệnh trở thành xơ tủy, lơ xê mi cấp dòng tủy rối loạn sinh tủy Bệnh gặp chủ yếu người lớn, nam có xu hướng mắc nhiều nữ MPN cổ điển có đột biến BCR/ABL1 (-) gồm có đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (essential thrombocythemia – ET) xơ tủy nguyên phát (primary myelofibrosis – PMF) Các bệnh có đặc điểm chung gặp tỷ lệ cao đột biến JAK2V617F, tăng sinh nhiều dòng tế bào máu, lách to, tiến triển mạn tính nhiều năm, thành lơ xê mi cấp Tăng tiểu cầu đa hồng cầu nguyên phát đặc trưng tăng sinh mạnh dòng tiểu cầu hồng cầu, nguy cao biến chứng huyết khối vi mạch làm giảm thời gian sống thêm bệnh nhân Trong đó, xơ tủy có biểu lâm sàng đa dạng nặng nề hơn: triệu chứng tồn thân, lách to, giảm dòng tế bào máu, sinh máu tủy nguy tiến triển thành lơ xê mi cấp vòng đến vài năm Bệnh nhân xơ tủy có chất lượng sống giảm sút thời gian sống thêm ngắn nhiều so với bệnh nhân tăng tiểu cầu đa hồng cầu nguyên phát Năm 2005, đột biến gen JAK2V617F phát với tỷ lệ cao bệnh nhân này: 95% bệnh nhân PV, 50-60% bệnh nhân ET PMF Cùng với tiến không ngừng lĩnh vực di truyền - sinh học phân tử, đột biến tiếp tục tìm phát huy vai trò quan trọng chẩn đốn, tiên lượng điều trị: JAK2 exon 12, MPL, CALR, ASXL1 Bảng xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính lần tổ chức y tế Thế giới công bố năm 2001 tiếp tục cập nhật vào năm 2008, 2016, hệ thống hóa thể bệnh tiêu chuẩn chẩn đoán chi tiết cho bệnh Tiêu chuẩn xếp loại WHO ứng dụng cách chặt chẽ đặc điểm lâm sàng, hình thái học tế bào, tổ chức học tủy xương kết hợp với đột biến gen đặc trưng Tuy vậy, đặc điểm phức tạp thể bệnh chồng lấp dấu hiệu lâm sàng cận lâm sàng, chuyển dạng lẫn trình tiến triển bệnh, dẫn đến nhiều khó khăn chẩn đốn, xếp loại điều trị bệnh nhân Mặt khác, diễn biến tự nhiên bệnh thường kéo dài nhiều năm với biến chứng chủ yếu tắc mạch, xuất huyết, chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, nên việc phân nhóm nguy cần thiết cho điều trị bệnh nhân cụ thể I Sơ lược lịch sử Năm 1951, tạp chí Blood, William Dameshek giới thiệu thuật ngữ “rối loạn tăng sinh tủy” (Myeloproliferative disorders) để nhóm gồm bệnh: Đa HC nguyên phát (PV), Tăng TC tiên phát (ET), Xơ tủy nguyên phát (PMF), Lơ xê mi kinh dòng hạt (CML) hội chứng Di Guglielmo (lơ xê mi dòng hồng cầu) Đề xuất ơng dựa giống đặc điểm lâm sàng bệnh giả thuyết có tăng sinh chung tế bào tủy xương số tác nhân kích thích chưa biết đến, nguyên nhân gây bệnh Năm 1960 ghi nhận kiện quan trọng Nowel Hunggerfort phát bất thường nhiễm sắc thể nhóm G bệnh nhân CML, đặt tên NST Philadelphia (lấy tên thành phố nơi hai ông tìm ra), viết tắt NST Ph Cùng với việc xác định hội chứng Di Guglielmo thể LXM cấp dòng tủy (sau người ta xếp vào LXM cấp thể M6 theo phân loại FAB năm 1986) tách ba bệnh lại vào nhóm bệnh lý tăng sinh tủy khơng có NST Ph (Ph – negative myeloproliferative neoplasms) Bảng xếp loại cách hệ thống bệnh lý tăng sinh tủy mạn tính lần ủy ban phân loại bệnh máu ác tính WHO cơng bố năm 2001 với nỗ lực nhiều nhà khoa học giới Theo hệ thống xếp loại này, bốn bệnh biết từ lâu: CML, PV, ET PMF, WHO bổ sung thêm số bệnh gặp là: LXM kinh dòng BC hạt trung tính (chronic neutrophilic leukemia – CNL), LXM kinh dòng BC ưa acid/hội chứng tăng BC ưa acid (chronic eosinophilic leukemia/eosinophilic syndrom – CEL/HES) bệnh tăng sinh tủy mạn tính chưa xếp loại Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính WHO 2001 gồm bệnh sau: Lơ xê mi kinh dòng hạt Đa hồng cầu nguyên phát Tăng tiểu cầu tiên phát Xơ tủy nguyên phát Lơ-xê-mi kinh dòng BC hạt trung tính Lơ-xê-mi kinh dòng BC ưa acid/hội chứng tăng BC ưa acid Bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại Sự tồn tổ hợp gen lai BCR/ABL1 đặc trưng cho bệnh CML giúp nhà lâm sàng chẩn đốn xác điều trị nhắm đích có hiệu Trong đó, người ta chưa thể xác định tổn thương gen đặc thù bệnh lại khiến cho việc chẩn đốn bệnh tăng sinh tủy khơng có NST Ph dựa chủ yếu vào đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, tổ chức học tủy xương Trên thực tế lâm sàng, chẩn đoán phân biệt bệnh tăng sinh tủy với bệnh khác nhóm với tình trạng tủy tăng sinh phản ứng điều dễ dàng Những năm trở lại đây, nhiều nỗ lực nghiên cứu nhằm khám phá chế bệnh sinh mức độ phân tử bệnh tăng sinh tủy khơng có NST Ph tiến hành Năm 2005, khám phá đột biến gen JAK2V617F coi có ý nghĩa quan trọng suốt 30 năm nghiên cứu bệnh tăng sinh tủy mạn tính Đột biến tìm thấy 95% bệnh nhân PV, khoảng 5060% bệnh nhân ET PMF Những năm sau đó, đột biến gen MPL exon 10, CALR exon tìm bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính khơng có đột biến JAK2V617F (chủ yếu ET PMF) Trên sở hiểu biết đột phá bất thường gen chế sinh bệnh, xếp loại MPN WHO có thay đổi bổ sung Những sửa đổi lần tập trung ứng dụng bất thường gen vào tiêu chuẩn chẩn đoán Bảng xếp loại bệnh lý tăng sinh tủy ác tính theo WHO năm 2016 sau: Bảng 1: Các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 Lơ xê mi kinh dòng hạt có BCR/ABL1 (+) – CML Đa hồng cầu nguyên phát – PV Tăng tiểu cầu tiên phát – ET Xơ tủy nguyên phát – PMF Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu trung tính – CNL Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu ưa acid – CEL Bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại – MPN-U II Dịch tễ học, yếu tố nguy sinh bệnh học MPN 2.1 Dịch tễ học yếu tố nguy Bệnh tăng sinh tủy ác tính thường gặp người lớn, độ tuổi hay gặp 50 - 70 tuổi, tần suất mắc chung nhóm bệnh từ 6-9/100.000 người năm Nghiên cứu Châu Âu Bắc Mỹ cho thấy tỷ lệ mắc PV ET hai lục địa 8-10/1.000.000 người năm Tỷ lệ mắc PV Nhật Australia hàng năm tương ứng 2/1.000.000 13/1.000.000 người Tại Anh, từ năm 1984 đến 1993, có 2376 trường hợp chẩn đoán bệnh tăng sinh tủy mạn tính bao gồm PV, ET, PMF Nam giới có tỷ lệ mắc PV PMF cao nữ Mc Nally cộng nghiên cứu 1000 bệnh nhân ET nhận thấy nữ có xu hướng mắc bệnh nhiều nam giới Cho đến chưa có chứng thuyết phục mối liên quan yếu tố môi trường với bệnh sinh bệnh tăng sinh tủy Tuy nhiên tiếp xúc với số chất độc hại như: chì, saponin, benzene, tia xạ, chất phóng xạ, chất thải hạt nhân … tăng khả mắc bệnh 2.2 Các đột biến gây bệnh MPN Đột biến soma chịu trách nhiệm cho tăng sinh đơn dòng tế bào gốc sinh máu, khơng riêng bệnh tăng sinh tủy, mà hầu hết bệnh lý ác tính dòng tủy khác Phân tích hệ gen độ phân giải cao ứng dụng kỹ thuật microarray giải trình tự gen hệ (next generation sequencing – NGS) cho thấy có nhiều đột biến gen xuất nhiều bệnh lý 24 Trong trường hợp xơ reticulin mức độ 1, mẫu tiểu cầu thay đổi phải kèm theo tăng mật độ tế bào tủy xương, tăng sinh dòng bạch cầu hạt, thường giảm sinh hồng cầu (tiền xơ tủy) Trong trường hợp thiếu đột biến (JAK2, CALR, MPL), việc tìm kiếm đột biến kèm (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) có ích việc xác định chất dòng tế bào bệnh Xơ hóa reticulin tối thiểu (mức độ 1) thứ phát sau nhiễm khuẩn, bệnh lý tự miễn hay tình trạng viêm mạn tính khác, LXM tế bào tóc tăng sinh lympho khác, ung thư di căn, bệnh tủy xương (mạn tính) nhiễm độc Xơ hóa tủy xương thứ phát nhiễm khuẩn, bệnh lý tự miễn hay tình trạng viêm mạn tính khác, LXM tế bào tóc tăng sinh lympho khác, ung thư di căn, bệnh tủy xương (mạn tính) nhiễm độc 5.2 Điều trị Cho đến nay, biện pháp ghép tế bào gốc đồng lồi phương pháp chữa khỏi bệnh Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân xơ tủy không đủ điều kiện ghép Các biện pháp khác điều trị giảm nhẹ hướng đến kiểm soát triệu chứng lâm sàng Việc lựa chọn phương pháp điều trị cần dựa yếu tố nguy tiến triển bệnh thời gian sống thêm toàn dự tính thang điểm tiên lượng DIPSS – plus score 25 Bảng 5: Thang điểm DIPSS – plus Yếu tố nguy Tuổi > 65 Số lượng BC > 25 G/l Hemoglobin < 10 G/l Tỉ lệ blast máu > 1% Có triệu chứng tồn thân Số lượng TC < 100 G/l Phụ thuộc vào truyền máu Tổn thương NST (+8, -7/7q-, -5/5q-, i17q, 12p-, 11q23) Điểm 1 1 1 Bảng 6: phân nhóm nguy theo DIPSS – plus Điểm Nhóm nguy 2–3 4–6 Thấp Trung bình – Trung bình – Cao Thời gian sống TB (năm) 15.4 6.5 2.9 1.3 a Ghép tế bào gốc đồng loài Ghép tế bào gốc tạo máu đồng lồi phương pháp chữa khỏi bệnh xơ tủy thường định cho bệnh nhân có thời gian sống thêm tồn ước tính năm Các bệnh nhân bao gồm nhóm nguy cao trung bình – theo thang điểm DIPSS, bệnh nhân có bất thường cơng thức NST thuộc nhóm tiên lượng xấu cân nhắc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài thể trạng tốt đủ tuổi để ghép Khoảng 50% bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu đồng lồi có thời gian sống thêm tồn dài so sánh với bệnh nhân không ghép Cho đến nay, thiếu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nhằm xác định đối tượng thích hợp cho phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài Những nguy ghép bao gồm: thất bại mọc ghép, 26 bệnh ghép chống chủ, độc tính thuốc điều kiện hóa, tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép cao (20 – 40%) Do đó, bác sĩ lâm sàng cần cân nhắc kỹ yếu tố có khả ảnh hưởng đến kết chung ghép: lịch sử truyền máu bệnh nhân, tuổi, mức độ phù hợp HLA khả sẵn sàng người hiến tế bào gốc (bởi lựa chọn người hiến từ anh chị em ruột bệnh nhân khả cao họ thường lớn tuổi để hiến tế bào gốc) Từ đánh giá trên, xác định bệnh nhân cần phải ghép sớm, thời điểm tiến hành ghép hay bệnh nhân không phù hợp để ghép Một yếu tố để cân nhắc nữa, xuất thuốc điều trị (ví dụ thuốc ức chế JAK) ảnh hưởng đến định có ghép hay không ghép Tổ chức lơ xê mi châu Âu (ELN) nhóm ghép tủy châu Âu (European Bone Marrow Transplant group) đưa đồng thuận định ghép tế bào gốc đồng loài cho bệnh nhân xơ tủy, đặc biệt lưu ý đến vấn đề chọn phác đồ điều kiện hóa, điều trị ruxolitinib thải sắt trước ghép Đến thời điểm này, có khoảng 10% bệnh nhân xơ tủy định ghép tế bào gốc đồng loài Những tiến ghép tương lai có kế hoạch điều trị trước ghép tốt góp phần gia tăng số ca xơ tủy ghép đồng loài 27 Bảng 7: Chỉ định ghép tế bào gốc đồng loài bệnh nhân PMF Chỉ định ghép Cân nhắc tùy trường hợp Dưới 70 tuổi, thuộc nhóm nguy Bệnh nhân nhóm nguy trung bình – cao, trung bình - theo 65 tuổi: phụ thuộc truyền máu, thang điểm DIPSS blast máu ngoại vi > 2%, có bất thường NST nguy cao Bệnh nhân nhóm nguy trung bình – 1:  JAK2V617F, CALR, MPL (-);  ASXL1 (+) Bệnh nhân chuyển dạng lơ xê mi cấp đáp ứng phần hồn tồn với điều trị hóa chất b Thuốc nhắm đích ức chế JAK Tháng 11/2011, ruxolitinib (Jakafi, Jakavi) Cục quản lý thuốc dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn cho điều trị xơ tủy thuộc nhóm nguy trung bình cao theo hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế (IPSS) Tại Châu Âu, ruxolitinib chấp thuận cho điều trị tình trạng lách to triệu chứng liên quan đến bệnh Xơ tủy bệnh nhân thuộc nhóm nguy Tiếp đó, ruxolitinib bắt đầu có mặt số nước Châu Á, có Nhật Bản Cơ sở phê duyệt ruxolitinib – thuốc uống ức chế đặc hiệu JAK1/JAK2 – dựa chứng thuyết phục từ hai thử nghiệm lâm sàng pha có đối chứng Thực tế cho thấy ruxolitinib có hiệu bệnh nhân khơng có đột biến JAK2V617F, nhấn mạnh tăng hoạt tính đường JAK-STAT (thành phần truyền tín hiệu hoạt hóa đường phiên mã) chế sinh bệnh xơ tủy Bên cạnh đó, bệnh nhân xơ tủy thường tăng mức cytokine gây viêm, cytokine giảm đáng kể liên quan đến cải thiện triệu chứng lâm sàng sau điều trị với ruxolitinib 28 Ruxolitinib thuốc ức chế chọn lọc JAK1 JAK2, có phần tác dụng ức chế tyrosin kinase (TYK2) Ruxolitinib có tác dụng làm giảm q trình phosphoryl hóa STAT3 (một chất JAK1 JAK2) Ruxolitinib làm giảm tăng sinh tế bào, làm tăng chết theo chương trình (apoptosis) tế bào ức chế q trình phosphoryl hóa STAT3 STAT5 tế bào mang đột biến gen JAK2V617F Thuốc làm giảm đáng kể kích thước lách, giảm nồng độ cytokin gây viêm máu (ví dụ: interleukin-6, yếu tố hoại tử u alpha) kéo dài thời gian sống, cho dù bệnh nhân có đột biến JAK2V617F hay khơng Thêm vào đó, ruxolitinib làm giảm 10-20% lượng allele đột biến JAK2V617F sau 24-48 tuần điều trị bệnh nhân xơ tủy, mức độ giảm allele đột biến tương quan thuận với mức độ giảm thể tích lách Momelotinib thuốc ức chế JAK1 JAK2, làm giảm triệu chứng thiếu máu giảm kích thước lách gánh nặng triệu chứng Phân tích đa biến cho thấy đáp ứng tốt bệnh nhân có đột biến CALR (+) ASXL1 (-) Tác dụng phụ chủ yếu tổn thương thần kinh ngoại biên giảm tiểu cầu Một số nghiên cứu phase (SIMPLYFY-1: so sánh momelotinib ruxolitinib; SIMPLIFY-2: đánh giá kết điều trị momelotinib bệnh nhân thất bại với ruxolitinib) tiến hành sớm công bố kết Pacritinib thuốc ức chế JAK có khả làm giảm kích thước lách cải thiện triệu chứng tồn thân mà gây tác dụng phụ giảm tế bào máu đặc biệt bệnh nhân có giảm tiểu cầu từ trước Một phân tích gộp 129 bệnh nhân xơ tủy từ thử nghiệm lâm sàng phase 2, pacritinib phân tích tác dụng chủ yếu bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp 43% 38% bệnh nhân với tiểu cầu ban đầu thấp 100 G/l 50 G/l giảm 35% kích thước lách so với trước điều trị Tác dụng phụ hay gặp thường nhẹ liên quan đến đường tiêu hóa Đang có nghiên 29 cứu phase (PERSIST-1 PERSIST-2) so sánh pacritinib với biện pháp điều trị tốt sẵn có (best available therapy) Bên cạnh đó, số thuốc ức chế JAK bị ngừng thử nghiệm liên quan đến độc tính khơng chấp thuận Fedratinib, chất ức chế JAK2V617F, FLT3 RET dừng thử nghiệm từ tháng 11/2013 độc tính với hệ thần kinh trung ương bao gồm tổn thương não Wernicke’s Tương tự, số chất khác bị dừng thử nghiệm độc tính tủy xương, đường tiêu hóa, hệ thần kinh c Điều trị hỗ trợ xơ tủy Bệnh nhân nhóm nguy thấp trung bình – khơng có triệu chứng lâm sàng theo dõi mà chưa cần điều trị ngay, trừ mang đột biến gen nguy cao ASXL1, SRSF2 Điều trị bệnh nhân có biểu lâm sàng thiếu máu, lách to, sinh máu ngồi tủy khơng phải gan lách, đau xương, tăng áp lực động mạch phổi liên quan đến sinh máu ngồi tủy, có triệu chứng tồn thân Bên cạnh đó, bệnh nhân có tăng bạch cầu và/hoặc tiểu cầu cần dùng thuốc ức chế sinh tủy Lựa chọn hàng để điều trị thiếu máu gồm có thalidomide + prednisone, chế phẩm androgen danazol Lưu ý sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt nam giới theo dõi chức gan bệnh nhân điều trị androgen Lenalidomide dùng trường hợp có cánh dài NST số (del5q) bệnh nhân không đáp ứng với thalidomide, danazol hay androgen Lựa chọn hàng điều trị lách to hydroxyurea (có thể khởi đầu 500mg uống lần/ngày), điều chỉnh liều theo đáp ứng lâm sàng số tế bào máu ngoại vi Một số trường hợp lách to khơng đáp ứng với hydroxyurea cắt lách Ngồi ra, định cắt lách trường hợp bệnh nhân tăng áp lực tĩnh mạch cửa có triệu chứng, giảm tiểu cầu thường xuyên phải truyền máu Biến chứng sau cắt lách gồm có nhiễm trùng, huyết khối tĩnh mạch ổ bụng chảy máu Sau cắt lách, bệnh 30 nhân sống trung bình thêm 19 tháng Tia xạ lách giảm kích thước lách cách từ từ có tác dụng phụ gây giảm nặng tế bào máu ngoại vi Tia xạ áp dụng cho trường hợp sinh máu tủy tủy sống, màng phổi, màng bụng, hạch lympho 31 KẾT LUẬN Hơn nửa kỷ trôi qua kể từ ngày William Dameshek mô tả xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính Cùng với tiến khơng ngừng khoa học kỹ thuật, đặc biệt phát mang tính đột phá biến đổi gen, sinh bệnh học bệnh tăng sinh tủy ác tính ngày hiểu biết rõ ràng Điều dẫn đến thay đổi lớn chẩn đoán, xếp loại mà điều trị bệnh Hệ thống xếp loại tiêu chuẩn chẩn đoán chặt chẽ WHO bệnh tăng sinh tủy ác tính hầu hết trung tâm lớn Thế giới áp dụng, thể nhiều ưu điểm Bên cạnh đặc điểm kinh điển tế bào tổ chức học quan sinh máu, hệ thống tích hợp đột biến gen gây bệnh, có giá trị tiên lượng Mặc dù tiêu chuẩn chẩn đốn có tiến đáng kể, thực tế biểu lâm sàng bệnh đa dạng Điều trị bệnh tăng sinh tủy ác tính thách thức bác sĩ lâm sàng, có nhiều tiến năm gần đây, tồn nhiều vấn đề cần giải Như thấy, bệnh lý không đồng nhất, gồm nhiều thể với mức độ nguy khác bệnh nhân Ngày nay, bác sĩ khơng tập trung vào khía cạnh thơng thường bệnh (yếu tố nguy tim mạch, sử dụng aspirin thuốc diệt tế bào) mà cần quan tâm nhiều đến triệu chứng toàn thân tác động tới chất lượng sống người bệnh Bên cạnh đó, đời thuốc điều trị đích, đặc biệt thuốc ức chế đường tín hiệu JAK-STAT góp phần cải thiện đáng kể triệu chứng, chất lượng sống, tiên lượng bệnh Điều trị bệnh tăng sinh tủy ác tính hướng đến cá thể hóa điều trị, đòi hỏi thầy thuốc lâm sàng phải đánh giá nhiều đồng thời yếu tố nguy cơ, gánh nặng triệu chứng, khả ghép tế bào gốc đồng loài thảo luận kỹ với bệnh nhân mục tiêu điều trị giai đoạn TÀI LIỆU THAM KHẢO Swerdlow S H, et al (2017) WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 4th edition, (International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Arber D A, et al (2016) The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia Blood 127, 2391–2405 Bornhäuser M, et al (2007) Concurrent JAK2(V617F) mutation and BCR-ABL translocation within committed myeloid progenitors in myelofibrosis Leukemia 21, 1824–1826 Hussein K, et al (2007) Myelofibrosis evolving during imatinib treatment of a chronic myeloproliferative disease with coexisting BCR- ABL translocation and JAK2V617F mutation Blood 109, 4106–4107 Maxson J E, et al (2013) Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML N Engl J Med 368, 1781–1790 Pardanani A, et al (2013) CSF3R T618I is a highly prevalent and specific mutation in chronic neutrophilic leukemia Leukemia 27, 1870–1873 Granger J M, and Kontoyiannis D P (2009) Etiology and outcome of extreme leukocytosis in 758 nonhematologic cancer patients: a retrospective, singleinstitution study Cancer 115, 3919–3923 Wang S A, et al (2016) Targeted next-genration sequencing identifies a subset of idiopathic hypereosinophilic syndrome with features similar to chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified Mod Pathol 29, 854–864 Pardanani A, et al (2016) Predictors of survival in WHO-defined hypereosinophilic syndrome and idiopathic hypereosinophilia and the role of next-genration sequencing Leukemia 30, 1924–1926 10 De Stefano V, et al (2016) Splanchnic vein thrombosis in myeloproliferative neoplasms: risk factors for recurrences in a cohort of 181 patients Blood Cancer J 6, e493 11 Barosi G (2014) Essential thrombocythemia vs early/prefibrotic myelofibrosis: why does it matter Best Pract Res Clin Haematol 27, 129–140 12 Guglielmelli P, et al (2017) Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis Blood 129, 3227–3236 13 Jeryczynski G, et al (2017) Pre-fibrotic/early primary myelofibrosis vs WHO-defined essential thrombocythemia: the impact of minor clinical diagnostic criteria on the outcome of the disease Am J Hematol 92, 885–891 14 Gisslinger H, et al (2016) Clinical impact of bone marrow morphology for the diagnosis of essential thrombocythemia: comparison between the BCSH and the WHO criteria Leukemia 30, 1126–1132 15 Thiele J, et al (2011) Essential thrombocythemia versus early primary myelofibrosis: a multicenter study to validate the WHO classification Blood 117, 5710–5718 16 Barbui T, et al (2011) Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study J Clin Oncol 29, 3179–3184 17 Gianelli U, Iurlo A, Cattaneo D, and Lambertenghi-Deliliers G (2014) Cooperation between pathologists and clinicians allows a better diagnosis of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms Expert Rev Hematol 7, 255–264 18 Madelung A B, et al (2013) World Health Organization-defined classification of myeloproliferative neoplasms: morphological reproducibility and clinical correlations the Danish experience Am J Hematol 88, 1012–1016 19 Barbui T, Thiele J, and Tefferi A (2017) Myeloproliferative neoplasms N Engl J Med 377, 894–895 20 Barbui T, Thiele J, Carobbio A, Vannucchi A M, and Tefferi A (2015) The rate of transformation from JAK2 - mutated ET to PV is influenced by an accurate WHO defined clinico-morphological diagnosis Leukemia 29, 992–993 21 Tefferi A, et al (2014) Calreticulin mutations and long-term survival in essential thrombocythemia Leukemia 28, 2300–2303 22 Barbui T, et al (2014) Masked polycythemia vera (mPV): results of an international study Am J Hematol 89, 52–54 23 Vainchenker W, and Kralovics R (2017) Gentic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms Blood 129, 667–679 24 Barbui T, et al (2016) The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: clinical and molecular advances Blood Rev 30, 453–459 25 Alvarez-Larran, A et al (2016) Masked polycythaemia vera: presenting features, response to treatment and clinical outcomes Eur J Haematol 96, 83–89 26 Barbui T, et al (2017) Diagnostic impact of the 2016 revised WHO criteria for polycythemia vera Am J Hematol 92, 417–419 27 Barbui T, Thiele J, Vannucchi A M and Tefferi A (2016) Myeloproliferative neoplasms: morphology and clinical practice Am J Hematol 91, 430–433 28 Iurlo A, Gianelli U, Cattaneo D, Thiele J, and Orazi A (2017) Impact of the 2016 revised WHO criteria for myeloproliferative neoplasms, unclassifiable: Comparison with the 2008 version Am J Hematol 92, E48–E51 29 Rumi E and Cazzola M (2017) Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms Blood 129, 680–692 30 Jerry L Spivak (2017) Myeloproliferative neoplasms N Engl J Med 376, 2168–2181 31 Guglielmelli P, et al (2017) Recommendations for molecular testing in classical Ph1- neg myeloproliferative disorders-A consensus project of the Italian Society of Hematology Leuk Res 58, 63–72 32 Alvarez-Larran A, et al (2014) WHO-histological criteria for myeloproliferative neoplasms: reproducibility, diagnostic accuracy and correlation with gen mutations and clinical outcomes Br J Haematol 166, 911–919 33 Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, Tefferi A (2015) Rationale for revision and proposed changes of the WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis Blood Cancer J 5, e337 34 Barraco D, et al (2017) Prognostic impact of bone marrow fibrosis in polycythemia vera: validation of the IWG-MRT study and additional observations Blood Cancer J 7, e538 35 Tang G, et al (2017) Characteristics and clinical significance of cytogentic abnormalities in polycythemia vera Haematologica 102, 1511–1518 36 Tefferi A, Barbui T, et al (2017) Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management Am J Hematol 92, 94–108 37 Tiziano Barbui, Jurgen Thiele, et al (2018) The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in – depth discussion Blood cancer journal 8(2):15 38 Francesco Passamonti, Margherita Maffioli (2016) Update from the latest WHO classification of MPNs: a user’s manual Hematology (1):534-542 39 Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al (2007) The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international Internet-based Cancer.109(1):68-76 40 Scherber R, Dueck AC, survey Johansson of 1179 P, et MPD al patients (2011) The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients Blood 118(2):401-408 41 Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al (2012) Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs J Clin Oncol 30(33):4098-4103 42 Emanuel R, Dueck AC, Geyer HL, et al (2013) Myeloproliferative (MPN) Symptom Burden Response Thresholds: Assessment Of MPNSAF TSS Quartiles As Potential Markers Of Symptom Response Blood (ASH Annual Meeting Abstracts);122 43 Passamonti F, Rumi E, Arcaini L, et al (2008) Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients Haematologica 93(11):1645-1651 44 Passamonti F, Thiele J, Girodon F, et al (2012) A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis: a study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment Blood 120(6):11971201 45 Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al (2009) New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment Blood 113(13):2895-2901 46 Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al (2010) A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) Blood 115(9):1703-1708 47 Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al (2011) DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status J Clin Oncol 29(4):392-397 48 Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al (2013) Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera N Engl J Med 368(1):22-33 49 Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al (2013) Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial Blood 121(10):1720-1728 50 Verstovsek S, Vannucchi AM, Griesshammer M, et al (2016) Ruxolitinib versus best available therapy in patients with polycythemia vera: 80-week followup from the RESPONSE trial Haematologica 101(7):821-829 51 Verstovsek S, Kantarjian HM, Estrov Z, et al (2012) Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls Blood 120(6):1202–9 52 Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al (2013) Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I Haematologica 98(12):1865–71 53 Mesa RA, Gotlib J, Gupta V, et al (2013) Effect of ruxolitinib therapy on myelofibrosis-related symptoms and other patient-reported outcomes in COMFORT-I: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial J Clin Oncol 31(10):1285– 54 Cervantes F, Vannucchi AM, et al (2013) Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis Blood 122(25):4047–53 55 Passamonti F, Maffioli M, Cervantes F, et al (2014) Impact of ruxolitinib on the natural history of primary myelofibrosis: a comparison of the DIPSS and the COMFORT-2 cohorts Blood 123(12):1833–5 56 Guglielmelli P, Biamonte F, Rotunno G, et al (2014) Impact of mutational status on outcomes in myelofibrosis patients treated with ruxolitinib in the COMFORT-II study Blood 123(14): 2157–60 57 Vannucchi AM, Hagop K, Kiladjian JJ, et al (2013) A pooled overall survival analysis of the COMFORT studies: randomized phase trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis Blood 122(21) 58 Srdan Verstovsek, Vannucchi AM, et al (2016) Ruxolitinib versus best available therapy in patients with polycythemia vera: 80-week follow-up from the RESPONSE trial Haematologica 101(7):821-829 59 Ruben Mesa, Vannucchi AM, et al (2017) The efficacy and safety of continued hydroxycarbamide therapy versus switching to ruxolitinib in patients with polycythaemia vera: a randomized, double‐blind, double‐ dummy, symptom study (RELIEF) Br J Haematol 176(1): 76-85 60 Claire N Harrison, Adam J Mead et al (2017) Ruxolitinib versus best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide in a randomized trial Blood (130)17: 1889-1897 61 Mesa RA, Kiladjian JJ et al (2017) SIMPLIFY-1: A Phase III Randomized Trial of Momelotinib Versus Ruxolitinib in Janus Kinase Inhibitor-Naïve Patients With Myelofibrosis J Clin Oncol 35(34): 3844-3850 62 Holly L Geyer, Ruben Mesa (2014) Therapy for myeloproliferative neoplasms: when, which agent, and how? ASH Education book: 277-286 63 Vannucchi AM, Harrison CN (2017) Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms Blood 129(6): 693-703 64 S Verstovsek, R Mesa, L Foltz et al (2014) Phase Trial of PRM-151, an Anti-Fibrotic Agent, in Patients with Myelofibrosis: Stage Results 65 Present at 19th Congress of EHA Tiziano Barbui, Ayalew Tefferi, Alessandro M Vannucchi et al (2018) Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European Leukemia Net Leukemia (Epub ahead of print) ... nhiều bệnh lý ác tính dòng tủy Chỉ có số gen đặc hiệu cho thể bệnh Bảng liệt kê số đột biến gen gặp bệnh tăng sinh tủy ác tính số bệnh lý dòng tủy ác tính khác Bảng 2: Các đột biến gây bệnh tăng sinh. .. ANH CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Hà Thanh Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm điều trị số bệnh tăng sinh tủy ác tính. .. tăng sinh tủy với bệnh khác nhóm với tình trạng tủy tăng sinh phản ứng điều dễ dàng Những năm trở lại đây, nhiều nỗ lực nghiên cứu nhằm khám phá chế bệnh sinh mức độ phân tử bệnh tăng sinh tủy