Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, huyết học và điều trị suy tủy toàn bộ ở trẻ em bằng antithymocyte globuline và cyclosporine a

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tủy xương (STX - Bone marrow failure syndromes) hội chứng có đặc điểm giảm sinh tế bào máu tủy xương, suy dòng tế bào tủy đơn (như giảm sinh dòng HC, dòng BC tủy hay dòng mẫu TC đơn thuần); suy ba dòng tế bào tủy (suy tủy toàn bộ, mức độ giảm sản hay bất sản tủy- aplatic anemia) mắc phải hay di truyền; suy chất lượng tủy xương (như thiếu máu loạn sinh HC bẩm sinh) STX hậu xâm lấn tổ chức khối u hay khơng phải khối u vào tủy xương Khối u phát sinh từ tủy xương hay di vào tủy xương [1], [2] Tỷ lệ mắc STX nói chung châu Âu Bắc Mỹ khoảng 2/100.000, thấp chút so với số kết nghiên cứu số địa phương Mỹ điều tra dịch tễ học châu Âu trước Trong đó, tần suất châu Á cao hơn, khoảng 4-7/100.000 [3] Phân loại STX thường dựa sở tế bào học, bệnh học nguyên nhân Cách phân loại theo tế bào học áp dụng từ năm 1930 phản ánh mức độ tổn thương tế bào tủy xương nên thường nhà hình thái học ứng dụng Phân loại theo bệnh học cho phép đánh giá tính chất, diễn biến mức độ bệnh Nhưng đóng vai trò quan trọng phân loại STX phải kể đến phân loại theo nguyên nhân Theo đó, STX chia làm nhóm theo nguyên nhân [3], [4]: STX di truyền (inherited bone marrow failure syndromes –IBMFS) chiếm 20% trường hợp suy tủy trẻ em khoảng 10% người lớn STX mắc phải (acquired bone marrow failure syndromes –ABMFS) chiếm khoảng 80% trường hợp Cách phân loại STX theo nguyên nhân đa số nhà lâm sàng ứng dụng, tính thực tiễn việc giúp định lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp cho ngun nhân khác Do đó, chúng tơi muốn đề cập đến chuyên đề: “Các nguyên nhân suy tủy xương trẻ em” khuôn khổ đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, huyết học điều trị suy tủy toàn trẻ em Antithymocyte globuline Cyclosporine A” CÁC NGUYÊN NHÂN SUY TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM Có nhiều tác giả đưa cách phân loại nguyên nhân STX, bảng sau tổng hợp nguyên nhân STX theo loại dòng tế bào suy đặc điểm di truyền/ mắc phải [1], [2], [5] Bảng 1: Các nguyên nhân gây suy tủy xương (1) STX di truyền ● Suy dòng hồng cầu - Bất sản HC đơn (Diamond – Blackfan anemia) - Hội chứng Aase - Thiếu máu loạn sinh HC bẩm sinh (Congenital dyserythropoietic anemia) - Hội chứng Pearson ● Suy dòng bạch cầu: - Hội chứng Shwachman – Diamond - Giảm BCTT nặng bẩm sinh (Severe Congenital Neutropenia) - Mất bạch cầu hạt di truyền (bệnh Kostman) - Loạn phát triển võng (reticular dysgenesis) ● Suy dòng tiểu cầu: - Giảm TC khơng có mẫu TC thrombocytopenia - CAMT) bẩm sinh (Congenital amegakaryocytic - Giảm TC khơng có xương quay (Thrombocytopenia with absent radii – TAR) ● Suy dòng: - Thiếu máu Fanconi - Thiếu máu bất sản gia đình - Loạn sản sừng bẩm sinh (Dyskeratosis congenita) - Hội chứng Shwachman – Diamond - Thiếu máu bất sản với bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể - Những hội chứng không thuộc huyết học: Down, Dubowitz, Seckel, rối loạn chuyển hóa (methylmalonic propionic ) (2) STX mắc phải ● Giảm nguyên hồng cầu tạm thời trẻ em - Không rõ nguyên nhân - Thứ phát do: Thuốc, nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng, u tuyến ức, tình trạng huyết học (thiếu máu tan máu mạn kết hợp nhiễm parvovirus B19, thiếu máu thiếu sắt, thiếu folat vitamin B12) ● Suy tủy toàn bộ: A Suy tủy tiên phát gọi STX chưa rõ nguyên nhân chiếm 65- 70% trường hợp B Suy tủy thứ phát : có nguyên nhân - Thuốc: 6-Mecaptpurin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Busulfan , Chloramphenicol, thuốc chống động kinh, vàng, Phenylbutazon - Hóa chất: benzene, toluene, thuốc trừ sâu ( DDT, parathion, chlordane) - Phóng xạ - Nhiễm khuẩn: CMV, EBV, viêm gan A, B, C, non-A, non-B, non-C, HIV, rubella, sởi, quai bị, herpes sơ sinh… - Miễn dịch: lupus, u tuyến ức, phản ứng ghép chống vật chủ, viêm niêm mạc tăng BC ưa acid, giảm globulin máu - Suy tủy tiền lơxêmi - Loạn sản tủy (MDS) - Huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm (PNH) - Suy dinh dưỡng: kwashiorkor, marasmus, biếng ăn tâm thần - Thai nghén SUY TỦY XƯƠNG DI TRUYỀN 2.1 Lịch sử nghiên cứu suy tủy xương di truyền Năm 1888, Paul Ehrlich người mô tả lâm sàng bệnh nhân suy tủy với triệu chứng sốt, giảm BC chảy máu kéo dài, khám nghiệm tử thi thấy tổ chức sinh máu tủy xương bị mỡ hóa khơng có tế bào tạo máu Năm 1904-1905, Hayeem Aubertin mô tả số bệnh án suy tủy từ thiếu máu bất sản (aplastic anemia) áp dụng cho bệnh Loạn sừng bẩm sinh đặc trưng tam chứng gồm sắc tố da bất thường, loạn dưỡng móng bạch sản niêm mạc, mô tả Zinsser (1906), Engman (1926) Cole (1930) Năm 1927, Fanconi lần mơ tả thiếu máu bất sản gia đình với suy giảm ba dòng tế bào tủy, sau đặt tên thiếu máu Fanconi Năm 1938, Blackfan – Diamond báo cáo bệnh nhi bị thiếu máu bẩm sinh suy dòng HC đơn Năm 1956, bệnh Kostmann – thể giảm BCTT bẩm sinh nặng, phát sớm sau sinh, lần Kostmann mô tả Năm 1964, hội chứng Shwachman – Diamond mô tả lần đầu Shwachman, Bodian đồng nghiệp Bệnh đặc trưng tình trạng suy giảm chức tụy ngoại tiết, STX bất thường xương Ở Viêt Nam, nghiên cứu suy tủy trẻ em tập trung nhiều vào STX mắc phải Cho đến nay, với STX di truyền chưa có nghiên cứu thức 2.2 Dịch tễ học STX di truyền STX di truyền nhóm bệnh lý gặp Trong đó, số bệnh thường gặp có số thống kê dịch tễ học Cụ thể, tỷ suất mắc (prevalence) FA ước tính 1-5 ca/1 triệu người, tỷ số nam/nữ 1,06-1,24; tỷ suất mắc (incidence) DBA châu Âu khoảng 5-7 ca/1 triệu trẻ đẻ sống [ 4] Các bệnh lại chủ yếu dừng lại việc báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ 2.3 Đặc điểm chung STX di truyền STX di truyền nhóm rối loạn di truyền hiếm, khơng đồng Các rối loạn di truyền theo kiểu trội, lặn nhiễm sắc thể thường hay liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X Đặc điểm lâm sàng điển hình STX di truyền biểu giảm dòng tế bào máu, dòng (cytopenia) giảm ba dòng tế bào máu (pancytopenia), kết hợp với dị tật bẩm sinh và/ bất thường hình thể có nguy cao chuyển thành hội chứng loạn sản tủy (MDS), bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ (AML) hay khối u đặc Ở số bệnh nhân, tiến triển ác tính dấu hiệu phát bệnh, cần lưu ý trường hợp trẻ tuổi bị ung thư sớm Đáng ý bệnh nhân STX di truyền thường có tiền sử gia đình có bệnh bạch cầu cấp, khối u đặc, dị tật bẩm sinh bất thường hình thể, gợi ý có giá trị giúp chẩn đốn Tuy nhiên, số bệnh nhân STX di truyền có kiểu hình khơng điển khơng có dị tật bẩm sinh/ bất thường hình thể khơng có tiền sử gia đình gợi ý, cần phân biệt với thiếu máu bất sản mắc phải Một số trường hợp chẩn đoán STX mắc phải thất bại với điều trị ức chế miễn dịch có giá trị gợi ý tìm chẩn đốn STX di truyền [3], [4] STX di truyền chẩn đốn sớm từ năm đời, có số trường hợp bệnh phát tuổi trưởng thành Dao động tới 50% bệnh nhân báo cáo có chẩn đoán tuổi trưởng thành từ 16 tuổi trở lên Từ 5- 60% trường hợp sống sót đến tuổi 16, khoảng trung vị tuổi sống tích lũy dự tính 16-72 năm Như vậy, bác sỹ huyết học ung thư người lớn gặp bệnh nhân STX di truyền chưa chẩn đốn trước gặp bệnh nhân trưởng thành qua thời gian theo dõi điều trị bác sỹ nhi khoa [4] Cho đến người ta chẩn đoán vài ngàn trường hợp STX di truyền Các thể bệnh phổ biến STX di truyền là: thiếu máu Fanconi (FAFanconi anemia), loạn sản sừng bẩm sinh (DC - dyskeratosis congenita), hội chứng Shwachman-Diamond (SDS - Shwachman-Diamond Syndrome); giảm tiểu cầu khơng có mẫu tiểu cầu (CAMT- Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia); thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA- Diamond-Blackfan Anemia), giảm BCTT nặng bẩm sinh (SCN- Severe Congenital Neutropenia), giảm tiểu cầu khuyết xương quay (TAR- Thrombocytopenia with absent radii) Giảm tế bào máu thường lí khiến bệnh nhân STX di truyền đến khám chuyên khoa huyết học, vấn đề Giảm dòng tế bào biểu thường gặp FA DC, thiếu máu đơn dấu hiệu DBA Bệnh nhân bị giảm đơn dòng BCTT SCN SDS Giảm TC dấu hiệu huyết học quan trọng hội chứng TAR CAMT Thiếu máu bất sản dấu hiệu huyết học cuối FA, DC, SDS CAMT, DBA, SCN TAR thường giảm đơn dòng tế bào máu [3], [4] Hơn 25% bệnh nhi khoảng 10% người trưởng thành trẻ tuổi có biểu thiếu máu bất sản nguyên nhân di truyền [4] Căn vào khảo sát hồ sơ 3956 bệnh nhân STX di truyền 14 tuổi nhận vào Trung tâm Bệnh máu trẻ em Thiên Tân – Trung Quốc từ tháng 6/2003 đến tháng 10/ 2014, kết cho thấy 293 bệnh nhân chẩn đốn STX di truyền, có 132 trường hợp DBA, 85 FA, 57 SCN, 12 DC 4SDS Kết nghiên cứu cho thấy tỉ lệ STX di truyền 7,4%, thấp so với y văn báo cáo [3] Có lẽ tỷ lệ đáng kể bệnh nhân STX di truyền khởi đầu giảm đơn dòng cytopenia khơng có dị tật bẩm sinh, bỏ qua chẩn đốn bệnh nhân Trong nhiều trường hợp, chẩn đoán nhầm với bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) thiếu máu bất sản liệu pháp ức chế miễn dịch tăng cường Hơn nữa, số ca mắc bệnh báo cáo so với tỷ lệ mắc bệnh thực tế hạn chế phương pháp phát thiếu hiểu biết bệnh bệnh viện địa phương Bằng chứng xác định chẩn đoán cuối kết phân tích đột biến gen liên quan với hội chứng Gần đây, việc ứng dụng kết hợp phương pháp phát gen đích (targeted capture) giải trình tự gen (next generation sequencing - NGS) cung cấp phương pháp chẩn đốn xác hiệu cho STX di truyền Các gen đột biến xác định nhiều rối loạn di truyền điển số trường hợp mà khởi đầu chẩn đoán thiếu máu bất sản mắc phải [4] 2.4 Một số hội chứng STX di truyền 2.4.1 Thiếu máu Fanconi (FA) ● Nguyên nhân, dịch tễ học, bệnh sinh: FA rối loạn thường gặp thể STX di truyền Từ năm 1927, Guido Fanconi- bác sỹ nhi khoa Thụy Sĩ người mơ tả hình thái suy tủy có tính chất gia đình với trường hợp anh em gia đình có biểu suy tủy bất thường hình thể [6] Đến hai nghìn trường hợp mô tả, nhiều nghiên cứu bệnh thực dẫn tới hiểu biết sáng tỏ bệnh FA gặp tất chủng tộc giới Đây bệnh di truyền gặp với tỉ lệ ước tính khoảng 3/ triệu dân Tỉ lệ người mang gen bệnh cộng đồng châu Âu Mĩ khoảng 1/300, tỉ lệ 1/89 người Do Thái 1/83 châu Phi Nhóm chủng tộc người Di gan Tây Ban Nha nhóm có lỉ lệ mang gen cao giới khoảng từ 1/64 - 1/70 Tỷ lệ nam/nữ 1,2: 99% trường hợp bệnh liên quan đến di truyền nhiễm sắc thể thường [7] Bệnh liên quan với di truyền lặn nhiễm sắc thể thường chủ yếu di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X gặp Hiện nhà khoa học phát khoảng 16 gen đóng vai trò nguyên nhân gây bệnh: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ Trong đó, gen mã hóa protein FA-A nằm nhiễm sắc thể 16q24.3 xuất 60-65% trường hợp bệnh nhân Gen mã hóa FA-C FA-G phân nhóm phổ biến với tỉ lệ khoảng 10% loại Gen FANCB nằm nhiễm sắc thể X, khoảng 1% trường hợp FA có liên kết giới tính, gen khác nằm nhiều nhiễm sắc thể thường khác Thiếu hụt sản phẩm gen ảnh hưởng đến đường FA (FA pathway) dẫn đến bất thường kiểu hình tế bào FA là: tăng đứt gãy nhiễm sắc thể tự phát, nhạy cảm với tác nhân liên kết chéo AND diepoxybutane (DEB) mitomycin C (MMC), giai đoạn G2 chu kì tế bào kéo dài, nhạy cảm với oxygen, tăng trình chết theo chương trình tế bào tủy qua trung gian Fas tăng tốc độ làm ngắn telomere [6], [7] ● Đặc điểm lâm sàng: FA có tính chất gia đình, biểu đối nghịch anh em ruột bệnh nhân, chí trường hợp sinh đơi trứng Bệnh biểu dạng: (1) bất thường hình thể có biểu huyết học bình thường; (2) bình thường hình thể có biểu huyết học bất thường (chiếm khoảng 1/3 số trường hợp); (3) bất thường hình thể huyết học (chiếm đa số trường hợp) biểu kinh điển Fanconi [8] Biểu lâm sàng FA gồm hai nhóm triệu chứng chính: thiếu hụt tế bào máu dị tật/bất thường hình thể: - Biểu thiếu hụt tế bào máu xảy sớm sau sinh, xuất muộn tuổi thành niên trưởng thành Tuổi bắt đầu có biểu huyết học coi tuổi phát bệnh thường phát – 10 tuổi (trung vị tuổi) Có khoảng 9% trường hợp chẩn đoán giai đoạn trưởng thành, có trường hợp phát bệnh tuổi 49 Nói chung, bệnh chẩn đoán khoảng 50 năm đầu đời Tỉ lệ tích lũy (cumulative incidence) STX tuổi 50 90% [4], [9] Các triệu chứng thiếu hụt tế bào máu xuất tùy theo dòng tế bào máu tủy bị tổn thương Lúc đầu có biểu xuất huyết giảm TC, sau hàng tháng đến hàng năm biểu suy tủy rõ Khi biểu suy tủy rõ bệnh nhân có thiếu máu nặng, khó hồi phục truyền máu, xuất huyết giảm TC sốt nhiễm khuẩn giảm BCTT Chảy máu nặng nhiễm trùng nguyên nhân dẫn đến tử vong FA Trong phân tích gần tổ chức FA giới, thời gian sống trung bình FA 24 năm - Các dị tật/bất thường hình thể đặc trưng có giá trị để chẩn đoán STX di truyền, với tần số xuất mô tả Bảng Dị tật xương hay gặp nhất, đặc biệt chi khơng có ngón cái, ngón thiểu sản ba đốt, khơng có giảm sản xương quay, bất thường bàn chân, trật khớp háng bẩm sinh, vẹo cột sống; bất thường da tăng hắc tố da thân, cổ, vùng nếp gấp; giảm sắc tố da đốm bạch tạng riêng rẽ hay kết hợp với mảng sắc tố màu nâu (café au lait); lùn thân ngắn (nội tiết tố tăng trưởng suy tuyến giáp); giảm sản phận sinh dục; chậm phát triển tinh thần; mặt “Fanconi” gồm đầu bé, cằm mặt nhỏ, mắt nhỏ, nếp gấp quạt mắt; có dị dạng tai; lác mắt, sụp mi mắt, giật nhãn cầu; câm điếc; di tật tiêu hóa khơng có hậu mơn, hẹp tá tràng, rò khí – thực quản; dị tật thận - tiết niệu thận móng ngựa; dị tật tim [6], [7], [8] Theo Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ nghiên cứu STX di truyền cho thấy bệnh nhân FA thường có hội chứng “VACTERL-H” có biểu [10]: Vertebral anomalies: Dị tật cột sống Anal atresia: Hẹp hậu môn Congenital heart disease: Bệnh tim bẩm sinh Tracheo - esophageal fistula: Dò khí – thực quản Esophageal atresia: Teo thực quản Renal anomalies: Dị tật thận Limb abnormalies: Dị tật tay (dị tật xương quay ngón cái) Hydrocephalus: Não úng thủy Trẻ trai thường bị dị tật biểu huyết học sớm trẻ gái [11] Tuy nhiên, có khoảng 1/3 trường hợp khơng có dị tật bẩm sinh/ bất thường hình thể (Bảng 2), điều làm cho chẩn đốn dựa vào lâm sàng đơn độc trở nên khó khăn không tin cậy 10 Bảng 2: Tần số xuất dị tật/ bất thường hình thể thiếu máu Fanconi [7] STT Bất thường Tỷ lệ (%) Xương 71 Sắc tố da (bớt màu café, tăng/giảm sắc tố da) 64 Tầm vóc ngắn 63 Mắt 38 Thận đường tiết niệu 34 Sinh dục 20 Chậm phát triển tâm thần 16 Tim bẩm sinh 13 Tai 11 10 Hệ thống thần kinh trung ương 11 Không có bất thường 30 - Trẻ bị thiếu máu Fanconi anh chị em trẻ thường kết hợp tăng nguy AML, MDS u đặc Trong số trường hợp, biểu ác tính dấu hiệu khởi đầu để phát FA, chẩn đoán FA cần xem xét bệnh nhân AML, MDS ung thư khởi phát trẻ tuổi Có đến phần ba trường hợp bệnh nhân FA có biểu ung thư phát ác tính trước chẩn đoán FA xác định, chưa kể trường hợp FA bị bỏ sót chẩn đốn bệnh nhân chết ung thư trình điều trị ung thư [4] Bạch cầu cấp hay gặp dòng tủy thể M4 (myelomonocyte) dòng đơn nhân to M5 (monocytic) [12] Nhiều bệnh nhân có biểu chuyển đoạn hay đứt đoạn phần hay hoàn toàn nhiễm sắc thể Bệnh nhân FA với monosomy trisomies/tetrasomies phần 3q đươc cho có tiên lượng xấu dễ tiến triển thành AML [13] Tỉ lệ tích lũy biểu ác tính huyết học tuổi 50 40% [4] Các u đặc thường xuất FA carcinom tế bào vảy da (squamous cell carcinoma) đầu cổ, lưỡi, thực quản, dày, âm hộ; carcinom tế bào gan, 32 truyền máu Trung Ương 1991-1993, bệnh STX chiếm khoảng 21,08% bệnh máu quan tạo máu 3.3 Đặc điểm STX mắc phải STX mắc phải (acquired bone marrow failure syndromes –ABMFS) chiếm khoảng 80% hội chứng STX nói chung Đến nay, hiểu biết bệnh sinh STX mắc phải hạn chế Người ta khó xác định chế giảm sản tế bào máu cho bệnh nhân Tuy nhiên, số thực nghiệm, ba giả thuyết gây bệnh STX đưa là: (1) Suy giảm tế bào gốc tạo máu; (2) Thay đổi vi môi trường sinh máu; (3) Cơ chế qua miễn dịch trung gian tế bào Các chế đơn độc hay phối hợp với gây suy tủy, nguyên gây bệnh Ngoài ra, số đột biến di truyền gây thu ngắn telomere đề cập gần yếu tố nguy chế bệnh sinh suy tủy mắc phải Vấn đề chuyển biến cụm tế bào clone liên quan đến STX quan tâm nghiên cứu Bệnh sinh STX mắc phải trở lên phức tạp có mối liên hệ sinh lý bệnh học với STX di truyền, MDS, bạch cầu cấp bệnh tự miễn [39] Lâm sàng xét nghiệm thiếu máu bất sản mắc phải: [1], [2], [8] ● Triệu chứng lâm sàng: Thiếu máu bất sản mắc phải chưa rõ nguyên nhân hay có nguyên nhân có triệu chứng giảm toàn tế bào máu sau: - Hội chứng thiếu máu: bệnh nhân mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, da xanh, niêm mạc nhợt, nhịp tim nhanh, hồi hộp đánh trống ngực, nặng suy tim Thiếu máu xảy từ từ ngày nặng khó hồi phục truyền máu Mức độ thiếu máu nặng mức độ xuất huyết có - Hội chứng xuất huyết: Biểu xuất huyết giảm TC, vị trí xuất huyết da, niêm mạc (chảy máu mũi, chảy máu chân răng…), tiết niệu (tiểu máu), tiêu hóa (nơn máu, ngồi máu), xuất huyết não… - Hội chứng nhiễm trùng: Do giảm BCTT, bệnh nhân thường bị nhiễm trùng, nhiễm nấm 33 - Các quan tạo máu tủy gan, lách, hạch thường khơng có biểu phì đại - Khơng có dị dạng thể - Khai thác tiền sử dùng thuốc, tiếp xúc hóa chất, tia xạ, tiền sử nhiễm trùng (nếu STX nguyên nhân trên) ● Xét nghiệm máu - Số lượng HC Hb giảm, thiếu máu bình sắc, HCL giảm mạnh - Số lượng BC giảm, BCTT giảm có giảm nặng < 0,2 G/l Cơng thức BC đảo ngược - Số lượng TC giảm < 100 G/l, có 10 G/l - Hình thái tế bào máu khơng có biến đổi đáng kể, khơng có tế bào bất thường máu ● Xét nghiệm tủy đồ Số lượng tế bào tủy giảm nặng, khơng có có TBGSM dòng tế bào ngun tủy bào, nguyên HC, nguyên mẫu TC Số lượng giảm nặng tương tự máu ngoại vi, hình thái tế bào khơng có biến đổi đặc biệt ● Sinh thiết tủy: Đây xét nghiệm định chẩn đoán Đặc điểm tủy tủy nghèo khơng có tế bào nguồn sinh máu Tổ chức tạo máu bị tổ chức mỡ lấn át, thâm nhiễm lympho bào kèm xơ hóa Hình 1A: Tiêu tủy xương bình Hình 1B: Tiêu tủy xương 34 thường ● Một số xét nghiệm tìm nguyên nhân bệnh nhân STX - Nghiệm pháp DBE tăng đứt gẫy nhiễm sắc thể để loại trừ thiếu máu Fanconi - Nghiệm pháp nước đường, nghiệm pháp Ham, Flow cytometry (CD 59) có điều kiện để loại trừ đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm - Chức gan để xem xét viêm gan - Chức thận để tìm nguyên nhân bệnh thận, suy thận - Virus: viêm gan A, B C, EBV, CMV, Parvo virus B19 - Xét ngiệm đánh giá bệnh tự miễn: kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA, bổ thể tan máu CH50, nghiệm pháp Coombs - CD3, CD4 CD8 3.4 Một số hội chứng STX mắc phải 3.4.1 Suy dòng HC giảm nguyên HC tạm thời (transient erythroblastopenia) [1], [2], [8] Giảm nguyên HC tạm thời thiếu máu mắc phải, có đặc điểm nguyên HC giảm cấp tính trẻ mà trước bình thường huyết học Bệnh mô tả lần Gasser năm 1949 Giảm nguyên HC tạm thời trẻ em cần phân biệt với bất sản HC đơn bẩm sinh hay thiếu máu Diamond-Blackfan Nguyên nhân bệnh phần lớn không rõ (giảm nguyên HC tạm thời không rõ nguyên nhân), số xuất sau dùng thuốc, nhiễm trùng, suy dinh dưỡng, thiếu máu tan máu mạn tính (giảm nguyên HC tạm thời thứ phát) ► Giảm nguyên HC tạm thời không rõ nguyên nhân Trong giảm nguyên HC tạm thời thấy có số biểu sau: - Trước xảy thiếu máu giảm nguyên HC tạm thời, bệnh nhân thường có tiền sử nhiễm virus 1-2 tháng trước, nghi ngờ nhiều parvovirus - EPO huyết cao, song trì thiếu máu - CFU-E BFU-E tăng - Chất ức chế sinh HC huyết thanh: IgG ức chế tế bào tiền thân HC phát 60% bệnh nhân bị giảm nguyên HC tạm thời 35 - Tế bào đơn nhân ức chế sinh HC phát thấy 25% bệnh nhân Dựa phát trên, người ta cho có virus tác động vào CFU-E Virus bị loại trừ thể chủ sản sinh IgG Chính IgG có tác động: mặt kháng virus, mặt khác lại kháng tế bào tiền thân HC Mặt khác người ta thấy giảm nguyên HC tạm thời hồi phục với thời gian thể sinh kháng thể kháng genotype hay tế bào lympho ức chế Đó sở sinh lý bệnh giảm nguyên HC tạm thời Lâm sàng: Bệnh thường xảy trẻ nhỏ từ tháng- tuổi, đa số tuổi ,cả trai gái mắc bệnh tương đương Bệnh xảy từ từ tăng dần, biểu da xanh nhợt, tim đập nhanh Ngồi khám thực thể khơng thấy biểu bệnh lý khác Bệnh thoái lui sau số tuần đến vài tháng Xét nghiệm - Hb giảm từ nhẹ đến thấp, thiếu máu đẳng sắc - HC lưới giảm, 0% - Số lượng BC TC nói chung bình thường Tuy nhiên có khoảng 10% số bệnh nhân giảm BCTT ( < 1G/l), 5% số bệnh nhân có giảm TC (< 100 G/l) - Tủy xương: khơng có tế bào tiền thân HC, trừ số tiền nguyên HC bình thường (pronormoblasts) Điều trị: Tiên lượng nói chung tốt, bệnh hồi phục tự phát vòng 1-2 tháng, 80% số BN hồi phục vòng tháng Bệnh tái phát, song Điều trị truyền KHC trường hợp thiếu máu nặng, có ảnh hưởng tới tim ► Giảm nguyên HC tạm thời thứ phát xảy sau: - Dùng thuốc: chloramphenicol, penicillin, phenobacbital, diphenyl-hydantoin - Nhiễm khuẩn: quai bị, EBV, parvovirus B19, viêm phổi khơng điển hình nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn - Suy dinh dưỡng: Kwashiorkor bệnh thiếu dinh dưỡng khác - Thiếu máu tan máu mạn tính bệnh HC hình cầu di truyền, bệnh thiếu máu HC hình liềm, beta- thalassemia, thiếu máu tan máu bẩm sinh hay mắc phải khác 36 Trong trường hợp ngồi biểu thiếu máu, bệnh nhi có triệu chứng bệnh hoặ khai thác tiền sử dùng thuốc 3.4.2 Thiếu máu bất sản mắc phải có nguyên nhân: [5], [38], [40], [41], [42] 3.4.2.1 Bất sản tủy thuốc: Có nhiều loại thuốc gây STX nguyên nhân dùng chroramphenicol hay gặp - Chloramphenicol nitrobenzen, giới thiệu vào năm 1948 sử dụng vào năm 50, 60 kỷ trước Nguy STX người điều trị chloramphenicol 1/200.000 dân, cao 10-50 lần người dân bình thường Cơ chế gây STX trực tiếp chloramphenicol khó nhận biết, thường xác nhận qua sản phẩm độc trung gian Với liều điều trị thơng thường thuốc làm giảm trình tạo HC cách ức chế trình sinh tổng hợp protein ti lạp thể, đặc biệt enzyme quan trọng trình tổng hợp hem Liên quan liều lượng thuốc STX chưa làm rõ Trên thực nghiệm thấy tổng liều 40g gây tử vong - Thuốc phòng chống sốt rét: Quinacrin (Atbrine) dùng cho binh lính Mỹ chiến trường Nam Thái Bình Dương châu Á từ năm 1943-1944 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh binh lính Mỹ vùng cao: 7-28 người/1 triệu dân/năm - Thuốc chống ung thư busulfan, cyclophosphamid, vincristin, mercaptopurin, methotrexat… thường gây suy tủy cấp tính tiên lượng trước Cơ chế thường tác dụng thuốc lên hệ thống mã, dịch mã, tổng hợp protein tế bào làm giảm trình phân bào STX loại thường phụ thuộc liều, thời gian điều trị khả hồi phục tế bào gốc tạo máu - Thuốc chống viêm phi steroid gây STX: Phenylbutazone thường hay gây giảm dòng STX tồn bộ, Anh tần xuất 1-6/10 6/ bệnh nhân dùng thuốc Một nghiên cứu khác cho thấy nguy cao thuốc chống viêm khơng steroide có khả gây STX với tỷ lệ: Indomethacin 10,1/10 6/ người dùng thuốc; Diclofenac 6,8/ 106/ người dùng thuốc Cũng giống chloramphenicol, 37 thuốc chống viêm gây độc giảm độ thải thuốc làm cho thuốc có nồng độ cao máu - Một số thuốc chống lao, điều trị đái tháo đường, động kinh… 3.4.2.2 Bất sản tủy hóa chất - Benzen chất có liên quan đến STX rõ nét Ở Trung Quốc, tỷ lệ STX cơng nhân ngành đóng giầy, ngành mà benzen sử dụng rộng rãi cao gấp lần so với nước Benzen thấm qua da, niêm mạc vào thể tích tụ vào tủy xương, benzen chất chuyển hóa trung gian gắn vào DNA, gây đứt đoạn DNA ức chế trình tổng hợp DNA Các tế bào máu tủy xương bắt đầu trưởng thành bị ảnh hưởng nhiều tế bào non, CFU-GM, CFU-E, CFU-S bị ức chế sau vài ngày Benzen gây ảnh hưởng đến tế bào đệm hệ miễn dịch, làm giảm số lượng biến đổi chức tế bào lympho Benzen có khả gây STX gây bệnh ác tính hệ tạo máu - Thuốc trừ sâu DDT liên quan tới STX Một vài chất diệt côn trùng hữu khác làm giảm số lượng tế bào máu tế bào tủy xương in vitro - TNT, loại chất nổ sử dụng chiến tranh, số công nhân tải đạn chiến tranh giới lần I II bị nhiễm TNT qua da hô hấp chết STX 3.4.2.3 Bất sản tủy phóng xạ Nhiễm xạ liên tục với liều lượng lớn nguyên nhân gây nên STX Tia phóng xạ xuyên qua thể tạo gốc tự tế bào peroxydase làm AND bị phá hủy Các tế bào có tỉ lệ phân bào cao bị ảnh hưởng nặng nề Đặc biệt tia γ gây độc tia α β Theo nghiên cứu, với liều 4,5 Gy gây nên STX Giảm ba dòng tế bào máu thường xảy 2-4 tuần sau chiếu xạ, tổn thương tế bào gốc tạo máu Tuy nhiên, tủy có khả phục hồi tốt nhiều tế bào gốc tạo máu giai đoạn nghỉ khơng hoạt động, bị ảnh hưởng tia phóng xạ Các tế bào gốc thoát khỏi ảnh hưởng tia xạ thường sau sinh máu bình thường Các tế bào đệm thường chịu ảnh hưởng tia xạ (có thể chịu đến 40 Gy), bị ảnh hưởng thường gây STX muộn Nhiễm tia 38 phóng xạ mạn tính gây ảnh hưởng đến sinh máu, thể chịu tổng liều 40-50 Gy Tuy nhiên, trường hợp STX xảy 3.4.2.4 Bất sản tủy virus Gần đây, người ta chứng minh vai trò virus có khả gây nên STX chế chung gây độc tế bào thay đổi hệ miễn dịch vật chủ như: - Parvovirus: Thuộc họ Parvoviridae virus có DNA gây bệnh chủ yếu cho động vật Parvovirus gây bệnh người B19 gây giảm dòng HC STX tồn Trên lâm sàng, trẻ nhiễm Parvovirus B19 có ban đỏ mặt, chi Bệnh dễ lây, người lớn bị nhiễm virus thường có đau khớp Xét nghiệm đặc hiệu nhiễm Parvovirus B19 kiểm tra IgM xuất sau tuần Chẩn đoán xác định dựa vào xác định gen virus máu ngoại vi hỗn dịch tủy xương phương pháp PCR Bệnh sinh nhiễm Parvovirus: (1) B19 xâm nhập vào HC làm cho HC thay đổi kích thích thể sinh nhiều kháng thể, tạo nên phức hợp miễn dịch lắng đọng da khớp, gây phản ứng dị ứng (2) B19 xâm nhập vào HC, nhân lên nhiều làm vỡ HC gây suy tủy thống qua: giảm HC, giảm HC lưới, khơng thấy tế bào đầu dòng HC, thường hồi phục sau vài tuần vài tháng đề cập phần giảm nguyên HC tạm thời 3.4.1 trình bày (3) Nhiễm B19 dai dẳng làm HC bị co nhỏ, Ig bị giảm, gây giảm dòng HC mạn tính (chronic pure red cell) bất sản dòng HC Tính dai dẳng nhiễm virus có lẽ bệnh nhân có phản ứng miễn dịch trung hòa virus yếu Parvovirus gây phù bào thai, nhiễm trùng tử cung tử vong thiếu máu nặng - Virus viêm gan: Thiếu máu bất sản xảy sau đợt cấp viêm gan, 2-5% trường hợp STX có tiền sử viêm gan trước Phần lớn bệnh nhân nam 90% bệnh nhân tử vong vòng năm sau chẩn đoán STX viêm gan thường dự định ghép tế bào gốc sớm, nhiên viêm gan thường gây tắc tĩnh mạch gan nên gây biến chứng tử vong sau ghép bệnh nhân STX sau viêm gan liên quan đến tình trạng thay đổi tính phản ứng miễn dịch thể, 39 bao gồm giảm số lượng lympho T nồng độ Ig Trên thực nghiệm, virus viêm gan gây hoạt hóa tế bào T độc T hỗ trợ để giải phóng cytokin có tác dụng ức chế trình tạo máu tủy xương - Epstein-Barr Virus: EBV thuộc họ Herpesviridae virus có DNA, kích thước lớn Nhiễm EBV cấp gây bệnh tăng bạch cầu đơn nhân, tế bào T độc hoạt hóa ức chế tạo máu Baransski 1988 kĩ thuật miễn dịch sinh học phân tử chứng minh EBV có mặt tế bào tủy bệnh nhân STX Tế bào hệ tạo máu có lẽ tế bào đích EBV Mặc dù tế bào lympho B tế bào đích chủ yếu, EBV tìm thấy tế bào lympho T - Cytomegalovirus: CMV loại virus thường gặp đời sống giống EBV Thải ghép sau ghép tủy xương coi có liên quan đến nhiễm CMV CMV xâm nhập vào nguyên bào sợi mô thể có tế bào tủy xương, chế gây STX CMV Cũng EBV, CMV làm thay đổi tỷ lệ tế bào Th/Ts làm ảnh hưởng chức lympho T - Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải: Một số virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired immune deficieny syndrome – AIDS) thuộc họ Retrovirus gây STX Bằng thực nghiệm, tác giả chứng minh tế bào lympho T tiêu diệt tế bào có nguồn gốc từ BFU-E gây STX Nhiễm HIV làm thay đổi tế bào máu tủy xương nhiều mức độ khác Ở bệnh nhân này, STX ức chế virus sử dụng nhiều loại thuốc ngăn chặn nhân đôi virus 3.4.2.5 Bất sản tủy nhiễm trùng Một số nhiễm trùng nặng gây STX cấp Lao, suy thận gây nên STX thứ phát 40 3.4.2.6 Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria – PNH) Đái huyết sắc tố niệu ban đêm bệnh tan huyết mắc phải màng hồng cầu nhạy với bổ thể Bệnh xếp vào tan máu ngày người ta tìm thấy tổn thương tế bào gốc có biến chứng STX xuất 5-10% bệnh nhân Một số tác giả lại cho PNH tiến triển STX Cơ sở bệnh sinh PNH tổn thương màng tế bào gốc, khiếm khuyết gen tổng hợp enzyme xúc tác việc gắn glucoprotein với phosphatidyl inositol lên bề mặt TBGTM, làm thiếu hụt phosphatidyl inositol – glucoprotein bề mặt tế bào, gây vỡ tế bào, ảnh hưởng đến phát triển tăng sinh tế bào, cuối dẫn đến STX 3.4.2.7 Do thai nghén Thường gặp phụ nữ mang thai tháng thứ tháng đẻ, thường bệnh nhân lặp lại lần mang thai sau Khi bắt đầu có thai bệnh nhân có biểu STX, sau tủy lại phục hồi sau đẻ Cơ chế gây bệnh chưa rõ ràng, người ta cho estrogen nguyên nhân gây STX thai nghén Điều chứng minh thực nghiệm chuột: Khi tiêm estrogen cho chuột thấy giảm CFU – S tủy lách chúng Phương pháp điều trị bao gồm lựa chọn phá thai sớm, chăm sóc hỗ trợ, điều trị ƯCMD ghép tủy sau sinh 3.4.2.8 Một số nguyên nhân khác - Do bệnh ác tính quan tạo máu tủy lơxêmi, kahler ung thư di tủy xương… Sự phát triển tế bào ung thư chèn ép sinh máu bình thường - Suy tủy người có tuyến giáp to, sau cắt bướu giáp hết suy tủy - Thiếu máu bất sản xảy bệnh nhân xơ cứng bì, có xơ hóa tổ chức da mô, với tăng BC ưa acid, γ globulin máu lắng - Giảm globulin miễn dịch: Đôi STX xảy bệnh nhân giảm globulin miễn dịch bệnh nhân u tuyến ức, cường tuyến ức ung thư tuyến ức 41 3.4.3 Suy tủy xương chưa rõ nguyên nhân: [5], [38] STXCRNN chiếm đa số trường hợp thiếu máu bất sản mắc phải (6570%) Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh lý 70%, theo Besa E.C, tỷ lệ 50%, Đài Loan, tỷ lệ bệnh nhân STXCRNN 87,8% Ở Việt Nam, theo Đào Văn Chinh (1985) 88,8%, trung tâm Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ STXCRNN 86,7% (1993) Theo Nguyễn Thị Minh An (1994) viện Huyết học Truyền máu Trung Ương.có 97,5% bệnh nhân STXCRNN Tuy chưa rõ nguyên nhân chế bệnh sinh tổn thương tế bào gốc, bất thường vi môi trường tạo máu ức chế tạo máu miễn dịch, giả thuyết đặt với STX mắc phải nói chung TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Công Khanh (2008) Bệnh tủy xương Huyết học lâm sàng Nhi khoa, xuất lần 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 165-202 Lanzkowsky Phillip MB (2005) Bone marrow failure Manual of Pediatric Hematology and Oncology, fourth edition, Elsevier Academic Press, California, 94-135 Zhu X (2015) Current insights into the diagnosis and treatment of inherited bone marrow failure syndromes in China Stem Cell Investig; 2:15 Alter BP (2007) Diagnosis, Genetics, and Management of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 29-39 Young N S (1995) Pathogenesis and pathophygiology of aplastic anemia Hematology, basic principles and practice, second edition, Churchill Livingstone Inc, 299-322 Delicou S., Bellia M., Kanellopoulou T et al (2014) Inherited bone marrow failure syndromes with pancytopaenia European medical journal, 1-6 Fanconi Anemia Research Fund, Inc (2014) Fanconi Anemia:Guidelines for Diagnosis and Management, fourth Edition, SciScripter, Oregon Bùi Văn Viên (2015) Suy tủy, Bài giảng Nhi Khoa (sách đào tạo sau đại học), Nhà xuất Y học, Hà Nội, 166 – 185 Kutler DI, Singh B, Satagopan J, et al (2003) A 20-year perspective on the 10 International Fanconi Anemia Registry (IFAR) Blood, (101), 1249-1256 Solomon B D (2011) VACTERL/VATER Association Orphanet J Rare 11 Dis, 6, 56 Taniguchi T, D’Andrea A.D (2006) The molecular pathogenesis of Fanconi 12 anemia: recent progress Blood 107, 4223-4233 Dokal I S (2005) Chapter 12: Inherited aplastic anaemia/bone marrow failure syndromes, Postgraduate Haematology, Fifth edition, Blackwell Publishing 13 Ltd, Slovenia, 176-189 Tonnies H, Huber S, Kuhl J-S, et al (2003) Clonal chromosome aberrations in bone marrow cells of Fanconi anemia patients: gains of the chromosomal 14 segment 3q26q29 as an adverse risk factor Blood, 101, 3872-3874 Rosenberg PS, Huang Z-G, Alter BP (2004) Individualized risks of first adverse events in patients with Fanconi anemia Blood, 104, 350-355 15 Rosenberg PS, Socie G, Alter BP et al (2005) Risk of head and neck squamous cell cancer and death in patients with Fanconi anemia who did and 16 did not receive transplants Blood, 105, 67-73 Alter BP, Joenje H, Oostra AB et al (2005) Fanconi anemia: adult head and neck cancer and hematopoietic mosaicism Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 17 131, 635-639 Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, et al (2003) Mutations in SBDS are 18 associated with Shwachman-Diamond syndrome Nat Genet, 33, 97-101 Rothbaum R, Perrault J, Vlachos A, et al (2002) Shwachman Diamond 19 syndrome: report from an international conference J Pediatr, 141, 266-270 Ip WF, Dupuis A, Ellis L, et al (2002) Serum pancreatic enzymes define the pancreatic phenotype in patients with Shwachman-Diamond syndrome J 20 Pediatr, 141, 259-265 Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al (2006) The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital 21 neutropenia receiving long-term G-CSF therapy Blood, 107, 4628-4635 Sakaguchi H., Nakanishi K., Kojima S (2012) Inherited bone marrow 22 failure syndromes in 2012 Int J Hematol, 97, 20–29 Vulliamy TJ, Marrone A, Knight SW et al (2006) Mutations in dyskeratosis congenita: their impact on telomere length and the diversity of 23 clinical presentation Blood, 107, 2680–2685 Dokal I (2000) Dyskeratosis congenita in all its forms Br J Haematol, 110, 24 768–779 Walne AJ, Dokal I (2009) Advances in the understanding of dyskeratosis 25 congenita Br J Haematol, 145, 164–172 Chirnomas SD., Kupfer GM (2013) The Inherited Bone Marrow Failure 26 Syndromes Pediatr Clin North Am, 60(6) Wickramasinghe SN, Wood WG (2005) Advances in the understanding of the 27 congenital dyserythropoietic anaemias British journal of haematology,131(4), 431–446 Iolascon A, Esposito MR, Russo R (2012) Clinical aspects and pathogenesis of congenital dyserythropoietic anemias: from morphology to molecular approach Haematologica, 97(12), 1786–1794 28 Heimpel H , Schwarz K , Ebnöther M et al (2006) Congenital dyserythropoietic anemia type I (CDA I): molecular genetics, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation Blood, 107(1), 29 334-340 Heimpel H., Anselstetter V., Chrobak L (2003) Congenital dyserythropoietic anemia type II: epidemiology, clinical appearance, and 30 prognosis based on long-term observation Blood, 102(13), 4576-4581 Shimamura A., Alter B P (2010) Pathophysiology and management of 31 inherited bone marrow failure syndromes Blood Rev, 24(3), 101-122 Dale D C., Bolyard A A., Schwinzer B G et al (2006) The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year Follow-up Report Support 32 Cancer Ther, 3, 220–231 Welte K., Zeidler C (2009) Severe congenital neutropenia Hematol Oncol 33 Clin North Am, 23, 307–320 Dale D C., Person R.E., Bolyard A A et al (2000) Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia Blood, 96, 34 2317–2322 Germeshausen M., Ballmaier M., Welte K (2006) MPL mutations in 23 patients suffering from congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: the 35 type of mutation predicts the course of the disease Hum Mutat, 27, 296-301 Geddis A E (2009) Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia and 36 thrombocytopenia with absent radii Hematol Oncol Clin North Am, 23, 321–331 Klopocki E Schulze H., Strauss G et al (2007) Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion 37 in thrombocytopenia-absent radius syndrome Am J Hum Genet,80, 232-240 Võ Quốc Hoàn, Nguyễn Thị Hương Mai (2012) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bước đầu nhận xét kết điều trị bệnh nhân suy tủy chưa rõ nguyên nhân năm bệnh viện Nhi Trung Ương, Khóa luận tốt 38 nghiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Lan (2001) Kết nghiên cứu điều trị suy tủy xương chưa rõ nguyên nhân phương pháp cắt lách, Luận án tiến sĩ chuyên ngành huyết học, Bộ Y tế - Trường Đại học Y Hà Nội 39 Young N S., Calado R T., Scheinberg P (2006) Current concepts in pathophysiology and treatment of aplastic anemia, 108 (15), 2509-2519 40 AlKhouri N., Ericson S G (1999) Aplastic Anemia: Review of Etiology and 41 Treatment, Hospital Physician, 46-52 Marsh J C W., Ball S E., Cavenagh J et al (2009) Guidelines for diagnosis and management of aplastic anaemia British journal of hematology, 42 147: 43-70 Gordon-Smith E C., Marsh J C W (2005) Acquired aplastic anaemia, other acquired bone marrow failure disorders and dyserythropoiesis, Postgraduate Haematology, Fifth edition, Blackwell Publishing Ltd, Slovenia, 190-206 ... nguyên nhân gây bệnh: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCO, FANCP, FANCQ Trong đó, gen mã h a protein FA -A nằm nhiễm sắc thể 16q24.3... Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia); thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA- Diamond-Blackfan Anemia), giảm BCTT nặng bẩm sinh (SCN- Severe Congenital Neutropenia), giảm tiểu cầu khuyết xương quay... Nguyễn Thị Lan (2001), Võ Thị Kim Hoa (2012)…, nghiên cứu tập trung lâm sàng, huyết học, chẩn đoán số vấn đề điều trị STX ch a rõ nguyên nhân Nghiên cứu STX trẻ em ít, có nghiên cứu Lê Thị Thư