CHẨN ĐOÁN TRƯỚC LÀM TỔ MỘT SỐ BỆNH DI TRUYỀN LIÊN KẾT NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH BẰNG KỸ THUẬT MICROSATELLTE

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI THỊ MINH PHƯỢNG CHÈN ĐOáN TRƯớC LàM Tổ MộT Số BệNH DI TRUYềN LIÊN KÕT NHIƠM S¾C THĨ GIíI TÝNH B»NG Kü THT MICROSATELLTE LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI THỊ MINH PHƯỢNG CHÈN ĐOáN TRƯớC LàM Tổ MộT Số BệNH DI TRUYềN LIÊN KÕT NHIƠM S¾C THĨ GIíI TÝNH B»NG Kü THT MICROSATELLTE Chun ngành: Hóa sinh Mã sớ: 62720112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Tạ Thành Văn PGS.TS Trần Vân Khánh HÀ NỘI - 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi Bùi Thị Minh Phượng, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Hóa sinh, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Tạ Thành Văn Thầy PGS.TS Trần Vân Khánh Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết này./ Hà Nội, ngày 18 tháng 12 năm 2018 NGƯỜI VIẾT CAM ĐOAN Bùi Thị Minh Phượng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT PGD Preimplantation Genetic Diagnosis IVF In Vitro Fertilization ICSI Intracytoplasmic Sperm Injection DMD Duchenne Muscular Dystrophy BMD Becker Muscular Dystrophy BVSKTE Bảo vệ sức khoẻ trẻ em MLPA Multiplex Ligation Probe Amplification FISH Fluorescent In Situ Hybridization PCR Polymerase Chain Reaction RT – RCR Reverse Transcription PCR NST X Nhiễm sắc thể X NST Y Nhiễm sắc thể Y DNA Deoxyribo Nucleic Acid RNA Ribo Nucleic Acid CK Creatine Kinase KB Kilo Base STR Short Tandem Repeat MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG BỆNH HEMOPHILIA A 1.1.1 Định nghĩa .4 1.1.2 Lịch sử nghiên cứu 1.1.3 Dịch tễ bệnh học 1.1.4 Đặc điểm lâm sàng chẩn đoán bệnh Hemophilia A 1.2 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ CƠ SỞ PHÂN TỬ HEMOPHILIA A 1.2.1 Cơ chế di truyền bệnh Hemophillia A .7 1.2.2 Cơ sở phân tử học bệnh hemophilia A 1.3 NGƯỜI LÀNH MANG GEN BỆNH HEMOPHILIA A 13 1.3.1 Đặc điêm chung người mang gen bệnh 13 1.3.2 Cơ chế di truyền người mang gen bệnh hemophillia A 14 1.3.3 Triệu chứng người mang gen 15 1.3.4 Các phương pháp phát người lành mang gen bệnh .16 1.4 PHƯƠNG PHÁP THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM VÀ QUY TRÌNH CHẨN ĐỐN GEN TRƯỚC CHUYỂN PHÔI 20 1.4.1 Phương pháp thụ tinh ống nghiệm .20 1.4.2 Quy trình chẩn đốn gen trước chuyển phơi 22 1.4.3 Các phương pháp kỹ thuật sinh học phân tử áp dụng việc sàng lọc phôi 27 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI VỀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC LÀM TỔ 39 1.5.1 Tình hình nghiên cứu giới Việt Nam 39 1.5.2 Tình hình nghiên cứu chẩn đốn trước làm tổ số bệnh lý di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính hemophillia A 43 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .47 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .47 2.2 DỤNG CỤ, TRANG THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT NGHIÊN CỨU 48 2.2.1 Dụng cụ trang thiết bị .48 2.2.2 Hoá chất 50 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .54 2.3.1 Sơ đồ nghiên cứu 54 2.3.2 Nội dung nghiên cứu .55 2.3.3 Địa điểm nghiên cứu 55 2.3.4 Quy trình kỹ thuật sử dụng nghiên cứu .55 2.3.5 Quy trình chẩn đốn trước làm tổ 56 2.4 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU TRONG Y HỌC .62 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH MARKER DỊ HỢP TỬ GEN F8 TRÊN BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI LÀNH MANG GEN BỆNH BẰNG KỸ THUẬT MICROSATELLITE DNA 63 3.1.1 Xác định marker đồng hợp tử dị hợp tử 63 3.1.2 Phân bố tần số alen 65 3.2 KẾT QUẢ PHÁT HIỆN NGƯỜI LÀNH MANG GEN F8 BỊ ĐỘT BIẾN BẰNG KỸ THUẬT MICROSATELLITEDNA .69 3.2.1 Kết phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật microsatellite DNA gia đình HA 09 .69 3.2.2 Kết phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật microsatellite DNA gia đình HA16 thành viên gia đình bệnh nhân .73 3.2.3 Kết phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật microsatellite DNA gia đình HA30 thành viên gia đình bệnh nhân 77 3.2.4 Kết phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật microsatellite DNA gia đình HA37 81 3.2.5 Kết phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật microsatellite DNA gia đình HA50 83 3.2.6 Kết phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật microsatellite DNA gia đình HA60 85 3.3 KẾT QUẢ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC LÀM TỔ BỆNH HEMOPHILIA BẰNG KỸ THUẬT MICROSATTELITE DNA 87 3.3.1 Kết kích thích buồng trứng thực ICSI 87 3.3.2 Kết chẩn đốn tiền làm tổ gia đình hemophillia A .90 3.3.3 Kết chẩn đoán tiền làm tổ kỹ thuật microsatellite DNA gia đình hemophilia A HA 28 98 3.3.4 Kết chẩn đoán tiền làm tổ kỹ thuật microsatellite DNA gia đình hemophilia A HA 26 107 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 110 4.1 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH MARKER DỊ HỢP TỬ GEN F8 TRÊN BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI LÀNH MANG GEN BỆNH BẰNG KỸ THUẬT MICROSATELLITE DNA .112 4.2 KẾT QUẢ PHÁT HIỆN NGƯỜI LÀNH MANG GEN BỆNH HEMOPHILLIA A 116 4.2.1 Kết phát người lành mang gen bệnh Hemophillia A kỹ thuật Microsatellite-DNA .116 4.2.2 Tỷ lệ phát người lành mang gen bệnh 126 4.3 KẾT QUẢ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC LÀM TỔ 129 KẾT LUẬN 139 CÁC DANH MỤC CÔNG TRINH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Trình tự mồi khuếch đại STRs sử dụng nghiên cứu 59 Bảng 2.2: Thành phần hóa chất sử dụng cho điện di mao quản 61 Bảng 3.1: Phân bố tần suất alen locus STR nhiễm sắc thể X 65 Bảng 3.2: So sánh kết phát người lành mang gen bệnh phương pháp .86 Bảng 3.3: Tỷ lệ phát người lành mang gen bệnh kỹ thuật Microsatellite-DNA 87 Bảng 3.4: Kết đánh giá tỷ lệ phôi phát triển sau thụ tinh 87 Bảng 3.5: Kết sinh thiết phôi chẩn đốn gen đánh giá phát triển phơi sau sinh thiết ngày 88 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tần suất alen marker FXS 1108 66 Biểu đồ 3.2: Tần suất alen marker DXS 9897 .66 Biểu đồ 3.3: Tần suất alen marker F8int22 67 Biểu đồ 3.4: Tần suất alen marker DXS9901 67 Biểu đồ 3.5: Kết đồng hợp tử đồng hợp tử STR 68 142 Với kết nghiên cứu cho thấy người mang gen bệnh hồn tồn có khả sinh đứa hoàn toàn khỏe mạnh, điều trước không làm Người phụ nữ người lành mang gen bệnh thực chẩn đốn trước làm tổ, phơi thai bình thường kiểu gen kiểu hình hồn tồn n tâm cấy vào buồng tử cung, phơi thai có bất thường kiểu gen đình khơng cấy phôi vào buồng tử cung Vấn đề đặt có nên cấy vào buồng tử cung phơi nữ phơi có kiểu gen trạng thái dị hợp tử Nếu phôi cấy vào buồng tử cung đứa trẻ sau đời người lành mang gen bệnh, truyền cho hệ sau 50% gen bệnh, tỷ lệ mang gen bệnh ngày nhân lên, nhiên hiệ với phát triển kỹ thuật sinh học phân tử với đứa trẻ có khả sinh đứa trẻ hồn tồn bình thường việc chẩn đoán trước sinh chẩn đoán trước làm tổ Như với phát triển đất nước, kỹ thuật sinh học phân tử ngày phát triển, từ việc phát đột biến gen trực tiếp bệnh nhân, đến việc chấn đoán sớm thai phụ tuần thai thứ 15 làm ảnh hưởng đến chất lượng, tâm sinh lý người phụ nữ, ngày kỹ thuật microsatelite đời giải hạn chế nững phương pháp việc sinh đứa trẻ khỏa mạnh gia đình có người mắc bệnh hemophillia A điều khơng khó khăn Những phơi thai phôi lành mang gen bệnh, sau lớn lên chắn phaiir tư vấn di truyền chẩn đoán trước sinh, chẩn đoán trước làm tổ Hiện bệnh lý di truyền thách thức lớn đới với ngành y học nước nhà nói riêng, ngành y học giới nói chung Các bệnh lý di truyền chiếm 20% trường hợp tỷ lệ tử vong giai đoạn sơ sinh bệnh lý di truyền thời kỳ nhũ nhi, trẻ nhỏ [111] Hầu hết bệnh nhân hemophillia A tử vong sớng dằn vặt bệnh tật, với chiến lược giảm người sinh mắc bệnh hemophillia A việc làm cần thiết để mang đến sống 143 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu đưa sớ kết luận sau: Tỷ lệ marker dị hợp tử phát đột biến gen F8 Tỷ lệ dị hợp tử STR DXS9901 DXS 9897 chiếm tỷ lệ cao : 55,8% Tỷ lệ dị hợp tử STR FXS1108 : 46,9%, F8in22 :34,4% Tính đa hình STR cao tỷ lệ dị hợp tử cao Phát người lành mang gen F8 bị đột biến Trong 35 gia đình có bị bệnh hemophilia A chẩn đoán lâm sàng: - 35/35 người mẹ mang gen F8 đột biến trạng thái dị hợp tử, chiếm tỷ lệ 100% - 36/44 thành viên nữ (gồm bà ngoại, bác, dì, chị, em gái …) mang gen bệnh trạng thái dị hợp tử, chiếm tỷ lệ 81,8%; 8/44 thành viên nữ không mang gen bệnh, chiếm tỷ lệ 18,2% Chẩn đoán trước sinh bệnh hemophilia A 12/28 thai phụ người lành mang gen bệnh thực chẩn đoán trước làm tổ - Tổng số phôi xét nghiệm gen 75 phôi, sớ phơi bất thường gen chiếm 34,7%, sớ phơi bình thường chiếm 65,3%, sớ phơi sau ngày sinh thiết phát triển thành phôi nang 46,7% - 9/12 bệnh nhân có phơi bình thường sau phân tích gen Trong sớ bệnh nhân có phơi chuyển, 2/9 bệnh nhân có thai lâm sàng tiếp tục theo dõi trình phát triển thai nghén CÁC DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Bùi Thị Minh Phượng, Trần Quốc Đạt, Bùi Thị Thu Hương, cộng (2017) Xác định người lành mang gen thành viên nữ gia đình bệnh nhân Hemophillia A kỹ thuật Microsatellite DNA, Y học Việt Nam, tập 458, tháng số đặc biệt, tr 169-175 Bùi Thị Minh Phượng, Trần Huy Thịnh, Nguyễn Viết Tiến, cộng (2018) Áp dụng kỹ thuật Microsatellite DNA chẩn đoán trước làm tổ bệnh Hemophillia A, Y học Việt nam, tập 470, tháng 9,, số chuyên đề, tr 100-108 TÀI LIỆU THAM KHẢO Kamini Rao (2010) Nobel Prize for scientist Professor Robert G Edwards J Hum Reprod Sci, (3), 120 PRESS RELEASE 2010-10-04 (2010) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2010 to Robert G Edwards for the development of in vitro fertilization Nobel Prize Wang J, Sauer MV (2006) In vitro fertilization (IVF): a review of decades of clinical innovation and technological advancement Therapeutics and Clinical Risk Management, (4), 355-364 Munne.S (2006) Chromosome abnormalities and their relationship to morphology and development of human embryos Reproductive BioMedicine Online, 12 (2), 234-253 Munne, S & Cohen, J (1998) Chromosome abnormalities in human embryos Hum Reprod, 4, 842-855 C Rubio, C Simon, F Vidal,et al (2003) Chromosomal abnormalities and embryo development in recurrent miscarriage couples Hum Reprod, 18, 182–188 Munne S (2006) Chromosome abnormalities and their relationship to morphology and development of human embryos Reprod Biomed Online, 12, 234–253 Mersereau JE, Pergament E, Zhang X, Milad MP (2008) Preimplantation genetic screening to improve in vitro fertilization pregnancy rates: a prospective randomized controlled trial Fertil Steril, 90, 1287–1288 Munne S, Fischer J, Warner A,et al.(2006) Preimplantation genetic diagnosis significantly reduces pregnancy loss in infertile couples: a multicenter study Fertil Steril, 85, 326–332 10 Lau E.C, Janson M.M, Ball C.B,et.al (2012) Preimplantation Genetic Testing:Current Status and Future Prospects In Vitro Fertilization, 137154 11 Moutou C, Gardes N, Viville S (2003) Duplex PCR for preimplantation genetic diagnosis (PGD) of spinal muscular atrophy Prenat Diagn, 23, 685–689 12 Korzebor.A, Peykar.P.D, Meshkani.m,et al (2013) Heterozygosity assessment of five STR loci located at 5q13 region for preimplantation genetic diagnosis of spinal muscular atrophy Mol Biol Rep, 40, 67–72 13 Malmgren.H, White.I, Johansson.S,et.al (2006) PGD for dystrophin gene deletions using fluorescence in situ hybridization Molecular Human Reproduction, 12 (5), 353–356 14 Laurie A.D, Hill A.M, Harraway, et al (2010) Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8, 783–789 15 Harton G, Tsipouras P, Sisson M, et al (1996) Preimplantation genetic testing for Marfan syndrome Mol Hum Reprod, 2, 713–715 16 Oldenburg, J., Ananyeva, N M & Saenko, E L (2004) “Molecular basis of haemophilia A” Haemophilia, 10, 133–139 17 Graw J, Brackmann H H, Oldenburg J, et al (2005) Haemophillia A: from mutation anylisis to new therapies nature, 6, 488 -501 18 Peake I.R, Lillicrap D.P, Boulyjenkov V,et al (1993) Hemophilia: strategies for carrier detection and prenatal diagnosis Bulletin of the World Health Organization, 71, 429-458 19 Goodeve AC, Peake I (2003) “The molecular basis of hemophilia A: genotype-phenotype relationships and inhibitor development Semin Thromb Hemost, 29 (1), 23-30 20 Dương Hải.(2014) 6.000 người Việt mắc bệnh “hoàng gia”, http://suckhoedoisong.vn>, xem 15/6/2014., 21 Phạm Quang Vinh (2006) Bệnh học Hemophillia A, Bài giảng huyết học-truyền máu, Bài giảng Huyết học- truyền máu (Sau đại học), NXB Y học, 270-279 22 Salviato R, Belvini.D, Radossi P et al (2007) F8 gene mutation profile and ITT response in a cohort of Italian haemophilia A patients with inhibitors Haemophilia, 13, 361 -372 23 Hassan Mansouritorghabeh, MSc (2015) Clinical and Laboratory Approaches to Hemophilia A Iran J Med Sci, 40 (3), 194 -205 24 Chen YC, Hu SH, Cheng SN,et al (2010) Genetic analysis of haemophilia A in Taiwan Haemophilia, 16, 538–544 25 Nguồn https://lilyapp.me/health/article 60-benh-nhan-mau-kho-dongchua-duoc-dieu-trị., 26 Ngô Thị Hường (2012) Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh Hemophilia hiệu sử dụng Hemofil M điều trị Hemophilia A Luận văn Thạc sỹ y học, 27 Franchini.M, Tagliaferri.A, Mannucci.P (2007) The management of hemophilia in elderly patients Clinical Interventions in Aging, (3), 361-368 28 Gigarel N, Frydman N, Burlet P,et al (2004) Single cell co amplification of polymorphic markers for the indirect preimplantation genetic diagnosis of hemophilia A, X-linked adrenoleukodystrophy, Xlinked hydrocephalus and incontinentia pigmenti loci on Xq28 Hum Genet, 114, 298–305 29 Hoffman E.P., Brown R.H, Kunkel LM (1987) Dystrophin: The protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus Cell, 51, 914-928 30 Shima M, Ware J, Yoshioka A,et al (1989) An arginine to cysteine amino acid substitution at a critical thrombin cleavage site in a dysfunctional factor VIII molecule Blood, 74, 1612-1617 31 Jaquemin M, Lavend’home R, Benhida A, et al (2000) A novel cause of mild/moderate hemophilia A:mutation scattered in the factor VIII C1 domain reduce factor VIII binding to von Willebrand factor Blood, 96, 958-965 32 Bagnall RD, Giannelli F, Green PM (2006) Int22h-related inversions causing hemophilia A: a novel insight into their origin and a new more discriminant PCR test for their detection J Thromb Haemost, 4, 591–598 33 Franchini M, Mannucci PM (2009) Multiple gene interaction and modulation of hemostatic balance Clin Chem Lab Med, 47 (2), 1455– 1460 34 Shrestha S, Dong S, Zuhua L,et al (2016) Evaluation of factor VIII polymorphic short tandem repeat markers in linkage analysis for carrier diagnosis of hemophilia A BIOMEDICAL REPORTS, 5, 228 -232 35 W F O Hemophilia (2012) Carriers and women with hemophilia Carriers and women with hemophilia WFH 50 years of advancing treatment for all, 36 Nguyễn Thị Mai, Nguyễn Anh Trí (2015) Người mang gen Hemophillia Hội rối loạn đông máu Việt nam, 1-9 37 S J L e al (2005) Carriers of Hemophilia What you need to know J Natl Cancer Inst Monogr, 87-90 38 S R Oldenburg.J, Grimm.T,et.al (1993) Direct and Indirect Estimation of the Sex Ratio of Mutation Frequencies in Hemophilia A Am J Hum Genet, 53, 1229-1238 40 N T Mai (2018) Nghiên cứu phát bệnh nhân người mang gen bệnh hemophillia dựa phân tích phả hệ Luận án tiến sĩ y học, 41 Steptoe PC, Edwards RG (1978) Birth after the reimplantation of a human embryo Lancet, (8085), 366 42 Hamilton BE, Ventura SJ (2006) Fertility and abortion rates in the United States, 1960-2002 Int J Androl, 29, 34-45, 29, 34-45 43 Robert Schoen and Romo V.C (2005) Timing effects on first marriage: twentieth-century experience in England and Wales and the USA Popul Stud (Camb), 59, 135-146 44 Nagy ZP (2000) Sperm centriole disfunction and sperm immotility Mol Cell Endocrinol,, 166, 59-62 45 Ziebe S, Petersen K, Lindenberg S (1997) Embryo morphology or cleavage stage: how to select the best embryos for transfer after in-vitro fertilization Hum Reprod, 12 (7), 1545–1549 46 Jones G.M, Cram D.S , Song B,et al (2008) Novel strategy with potential to identify developmentally competent IVF blastocysts Human Reproduction, 23, 1748–1759 47 Callahan TL, Hall JE, Ettner SL,et al (1994) The economic impact of multiple-gestation pregnancies and the contribution of assistedreproduction techniques to their incidence N Engl J Med, 331, 244-249 48 Wenstrom KD, Syrop CH, Hammitt DG, Van Voorhis BJ (1993) Increased risk of monozygotic twinning associated with assisted reproduction Fertil Steril, 60, 49 Braude P, Pickering S, Flinte F, Ogilvie CM (2002) Preimplantation genetic diagnosis NATURE REVIEWS, 3, 941-955 50 Baruch S, Kaufman D J, Hudso K L (2008) Preimplantation genetic screening: a survey of in vitro fertilization clinics Genetics IN Medicine, 10 (9), 685–690 51 Harton G.L, Harper J.C Coonen E, et al (2010) ESHRE PGD consortium best practice guidelines for fluorescence in situ hybridization-based PGD Human Reproduction,, (0), 1-8 52 Handyside AH, Hardy K, Winston RM (1990) Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification Nature, 344, 768–770 53 Handyside AH, Jonh G.L,Tarin JJ,et al (1992) Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation diagnostic testing for cystic fibrosis N Engl J Med, 327, 905–509 54 Griffin DK, Handyside AH, Harper JC, (1994) Clinical experience with preimplantation diagnosis of sex by dual fluorescent in situ hybridization J Assist Reprod Genet, 11, 132–143 55 Harper JC, Delhanty JD (1996) Detection of chromosomal abnormalities in human preimplantation embryos using FISH J Assist Reprod Genet, 13, 137–139 56 Dr Rechitsky S, et al (2002) Preimplantation genetic diagnosis for cancer predisposition Reprod Biomed Online, 5, 148-155 57 Van de Velde, Vos AD, Sermon K,et al (2000) Embryo implantation after biopsy of one or two cells from cleavage-stage embryos with a view to preimplantation genetic diagnosis Prenat Diag,, 20, 1030–1037 58 De Vos A, Van Steirteghem A (2001) Aspects of biopsy procedures prior to preimplantation genetic diagnosis Prenat Diagn, 21, 767–780 59 Chen HS, Chen SU, Ma GC, et al (2017) Preimplantation genetic diagnosis and screening: Current status and future challenges Journal of the Formosan Medical Association, 1-7 60 Mertzanidou A, Wilton L, Cheng J, et al (2013) Microarray analysis reveals abnormal chromosomal complements in over 70% of 14 normally developing human embryos Human Reproduction, 28, 256–264 61 Fragouli E, Alfarawati S, Daphnis D.D, et al (2011) Cytogenetic analysis of human blastocysts with the use of FISH, CGH and aCGH: scientific data and technical evaluation Human Reproduction, 26, 480–490 62 Vassena R, Boue S, Gonzalez-Roca E, et al (2011) Waves of early transcriptional activation and pluripotency program initiation during human preimplantation development Development, 38, 3699–3709 63 Fragouli E, Lenzi M, Ross R , et al (2008) Comprehensive molecular cytogenetic analysis of the human blastocyst stage Human Reproduction, 23, 2596–2608 64 Veiga A, Sandalinas M, Benkhalifa M,et al (1997) Laser blastocyst biopsy for preimplantation diagnosis in the human Zygote, 5, 351–354 65 Sermon (2002) Current concepts in preimplantation genetic diagnosis (PGD): a molecular biologist's view Hum Reprod, 8, 1–10 66 Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A (2006) Strategies and clinical outcome of 250 cycles of Preimplantation Genetic Diagnosis for single gene disorders Hum Reprod, 21 (3), 670–684 67 Woodson A.H, Muse K.I,Lin H, et al (2014) Breast Cancer, BRCA Mutations, and Attitudes Regarding Pregnancy and Preimplantation Genetic Diagnosis TheOncologist, 19, 797–804 68 Mullis K, Faloona F, Scharf S,et al 1986) Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 51 (1), 263–273 69 Wells D, Sherlock JK (1998) Strategies for preimplantation genetic diagnosis of single gene disorders by DNA amplification Prenat Diagn, 18, 1389–1401 70 Dreesen JC, Jacobs LJ, Bras M, et.al (2000) Multiplex PCR of polymorphic markers flanking the CFTR gene, a general approach for preimplantation genetic diagnosis of cystic fibrosis Mol Hum Reprod, (5), 391–396 71 Ray PF, Vekemans M, Munnich A (2001) Single cell multiplex PCR amplification of five dystrophin gene exons combined with gender determination Mol Hum Reprod, (5), 489–494 72 Griffin D K, Handyside AH, Harper JC, et al (1994) Clinical experience with preimplantation diagnosis of sex by dual fluorescent in situ hybridization J Assist Reprod Genet, 11, 132–143 73 Harton GL, Coonen E, et al (2001) ESHRE PGD consortium best practice guidelines for fluorescence in situ hybridization-based PGD Hum Reprod, 26 (1), 25–32 74 Malmgren.H, White.I, Johansson.S,et.al (2006) PGD for dystrophin gene deletions using fluorescence in situ hybridization Molecular Human Reproduction, 12 (5), 353-356 75 Colls P, Escudero T, Cekleniak N, et al (2007) Increased efficiency of preimplantation genetic diagnosis for infertility using ‘‘no result rescue" Fertility and Sterility, 88, 53–61 76 Findlay I, Quirke P, Hall J & Rutherford A (1996) Fluorescent PCR: a new technique for PGD of sex and single-gene defects J Assist Reprod Genet, 13, 96–103 77 Sermon K, De Vos A, Velde HV,et al (1998) Fluorescent PCR and automated fragment analysis for the clinical application of preimplantation genetic diagnosis of myotonic dystrophy (Steinert's disease) Mol Hum Reprod.4,791–796 78 Miah G , Mohd Y, Rafii,et al (2013) A Review of Microsatellite Markers and Their Applications in Rice Breeding Programs to Improve Blast Disease Resistance Int J Mol Sci., 14, 22499-22528 79 Raquel M Fernández, Ana Peciña,et.al (2015) Experience of Preimplantation Genetic Diagnosis for Hemophilia at the University Hospital Virgen Del Rocío in Spain: Technical and Clinical Overview BioMed Research International, 1-9 80 Trần Vân Khánh, Trần Quốc Đạt, Phạm Lê Anh Tuấn cs (2016) Chẩn đoán tiền làm tổ bệnh hemophillia A kỹ thuật microssatelite Tạp chí nghiên cứu y học, 100 (2), 10-17 81 Rubio C, Rodrigo L, Mir P, et.al (2013) Use of array comparative genomic hybridization (array-CGH) for embryo assessment: clinical results Fertility and Sterility, 1-5 82 Miller DT, A dam MP,Aradhya S (2010) Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies Am J Hum Genet, 86, 749–764 83 Voelkerding KV, Lyon E (2010) Digital Fetal Aneuploidy Diagnosis by Next-Generation Sequencing Clinical Chemistry ,56 (3), 336–338 84 Yuan Y, Jiang F, Hua S, et al (2013) Feasibility Study of Semiconductor Sequencing for Noninvasive Prenatal Detection of Fetal Aneuploidy Clinical Chemistry ,59 (5), 846–849 85 Lim JH, Park SY, Ryu HM (2013) Non-invasive prenatal diagnosis of fetal trisomy 21 using cell-free fetal DNA in maternal blood Obstet Gynecol Sci, 56 (2), 58-66 86 Dagan Wells, Ph.D (2014) Next-generation sequencing: the dawn of a new era for preimplantation genetic diagnostics Oxford, United Kingdom, 101 (5), 1250-1251 87 Fiorentino F, Biricik A, Nuccitelli A,et al (2014) Application of nextgeneration sequencing technology for comprehensive aneuploidy screening of blastocysts in clinical preimplantation genetic screening cycles Human Reproduction, 29 (12), 2802–2813 88 Fiorentino F, Biricik A, Bono S,et al (2014) Development and validation of a next-generation sequencing–based protocol for 24-chromosome aneuploidy screening of embryos Fertility and Sterility, 1-10 89 Hussey ND, Donggui H, Froiland DA,et al (1999) Analysis of five Duchenne muscular dystrophy exons and gender determination using conventional duplex polymerase chain reaction on single cells Mol Hum Reprod, (11), 1089-1094 90 Laurie A.D, Hill A.M, Harraway, et al (2010) Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8, 783–789 91 Korzebor.A, Peykar.P.D, Meshkani.m,et al (2013) Heterozygosity assessment of five STR loci located at 5q13 region for preimplantation genetic diagnosis of spinal muscular atrophy Mol Biol Rep, 40, 67–72 92 Saha A, Nayak S, mani K.R,et al (2011) A set of five microsatellite markers linked to F8 gene can detect haemophilia A carriers across India Haemophilia, 17, e928 - e935 93 Shrestha.S, Dong.S, Li.Z.(2016) Evaluation of factor VIII polymorphic short tandem repea markers in linkage analysis for carrier diagnosis of hemophilia A BIOMEDICAL REPORTS, 5, 228 - 232 94 Slaoui M, Repesse Y, Ferrandis M ,et al (2007) Factor VIII (FVIII) gene mutations in 120 patients with hemophilia A: detection of 26 novel mutations and correlation with FVIII inhibitor development Thrombosis and Haemostasis, 5, 1469–1476 95 Ding.L.Q, Lu.Y.L,_Dai J,et al (2012) Characterisation and validation of a novel panel of the six short tandem repeats for genetic counselling in Chinese haemophilia A pedigrees Haemophilia, 1-5 96 Bùi Thị Thu Hương (2014) Nghiên cứu xác định người lành mang gen bệnh ứng dụng chẩn đoán trước sinh bệnh hemophillia A Luận án tiến sĩ y học 97 Nguyễn Thị Mai (2018) Nghiên cứu phát Hemophilia dựa vào phả hệ gia đình bệnh nhân chẩn đoán viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Luận án tiến sĩ y học 98 Goodeve A.C (1998) Advances in carrier detection in haemophilia Haemophilia, 4(4), 358-364 99 Shetty S, Ghosh K, Bhide A, et al.(2001) Carrier detection and prenatal ldiagnosis in families with hemophilia Natl Med J India, 14,81–83 100 Machado FB, Medina-Acosta E (2009) High-resolution combined linkage physical map of short tandem repeat loci on human chromosome band Xq28 for indirect haemophilia A carrier detection Haemophilia, 15(11), 297-308 101 Harraway J.R, Smith M.P, George.P.M (2006) A highly informative, multiplexed assay for the indirect detection of hemophilia A using five-linked microsatellites Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4, 587 - 590 102 Massaro J.D, Wiezel C.E.V, Muniz Y.C.n, et.al (2011) Analysis of five polymorphic DNA markers for indirect genetic diagnosis of haemophilia A in the Brazilian population Haemophilia, 17, 936 - 943 103 Bộ trưởng Bộ Y tế (2016) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh Hemophilia A Quyết định số 4984/QD-BYT, Hà nội, ngày 17 tháng 19 năm 2016 104 Josephson N (2013) The hemophilias and their clinical management Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 261-267 105 World Federation of Hemophilia (2012) Carriers and women with hemophilia.WFH 50 years of advancing treatment for all 106 Gill Swallow (2013) Guideline for the Obstetric Management of Carriers of Haemophilia A and B, NHS Nottingham University Hospitals Cookie Disclaime 107 Trần Thị Liên Trần Thị Thanh Hương (2014) Di truyền đơn gen, Di truyền y học Nhà xuất giáo dục, 146-149 108 Leuer M, Oldenburg J, Lavergne JM (2001) Somatic mosaicism in hemophilia A: a fairly common event Am J Hum Genet, Epub 2001 Jun 14, 69(61), 75-87 109 Stuart Lavery (2008) Preimplantation genetic diagnosis of haemophilia British Journal of Haematology, 144, 303 - 307 110 Laurie A.D, Hill A.M, Harraway, et al (2010) Preimplantation genetic diagnosis for hemophilia A using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches J Thromb Haemost 8,783 -789 111 Kulkarni R, Soucie JM, Lusher J, et al (2009) Haemophilia Treatment Center Network Investigators; Sites of initial bleeding episodes, mode of delivery and age of diagnosis in babies with haemophilia diagnosed before the age of years a report from The Centers for Disease, TÀI LIỆU THAM KHẢO K Ra o (2010) Nobel Prize for scientist Professor Robert G Edwards J Hum Reprod Sci,, (3), 120 P R 2010-10-04 (2010) The Nobel Prize in Physi ol ogy or Medicine 2010 to Robert G Edwards for the devel opm ent of in vitro fertilizati on Nobel Prize S M Wang J (2006) In vitro fertilization (IVF): a review of decades of clinical inn ovati on and technol ogical advancem ent Therapeutics and Clinical Risk Management, (4), 355-364 Munne s (2006) Chrom osom e abnorm alities and their relationship to m orphol ogy and devel opm ent of human em bryos Reproductive BioMedicine Online, 12 (2), 234-253 S C Munne, J (1998) Chrom osom e abnorm alities in human em bryos Hum Reprod, 4, 842-855 C S C Rubi o, F Vidal,et al (2003) Chr om osomal abnormalities and em bryo devel opm ent in recurrent miscarriage couples Hum Reprod, 18, 182–188 M S (2006) Chrom osom e abnormalities and their relati on ship to m orphology and developm ent of human em bryos Reprod Biomed Online, 12, 234–253 P E Mersereau JE, Zhang X, Milad M P (2008) Preim plantation genetic screening to improve in vitro fertilizati on pregnancy rates: a prospective random ized controlled trial Fertil Steril, 90, 1287–1288 F J Munne S, Warner A,et.al (2006) Preimplantati on genetic diagnosis significantly reduces pregnancy loss in infertile couples: a multicenter study Fertil Steril, 85, 326–332 10 J M M Lau E.C, Ball C.B,et.al (2012) Preim plantation Genetic Testing:Current Status and Future Prospect s In Vitro Fertilization, 137-154 11 G N Moutou C, Viville S (2003) Duplex PCR for preimplantati on geneti c diagnosis (PGD) of spinal muscular atrophy Prenat Diagn, 23, 685–689 12 P P Korzebo A, Meshkani M , et.al (2013) Heterozygosity assessm ent of five STR l oci located at 5q13 regi on for preim plantation genetic diagn osi s of spinal muscular atrophy Mol Biol Rep, 40, 67–72 13 W I Malmgren H, Johansson S, et.al (2006) PGD for dystrophin gene deletion s using flu orescence in situ hybridizati on Molecular Human Reproduction, 12 (5), 353–356 14 H A M Laurie A.D, Harraway J.R, et.al (2010) Preimplantati on genetic diagnosi s for hem ophilia A using indirect linkage analysi s and direct gen otyping approaches Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8, 783–789 15 T P Harton G, Si sson M et al (1996) Preim plantation genetic testing for Marfan syndrom e Mol Hum Reprod, 2, 713–715 16 J Oldenburg, Ananyeva, N M & Saenko, E L (2004) “Molecular basi s of haem ophilia A” Haemophilia, 10, 133–139 17 B H H Graw J, Oldenburg J, et.al (2005) Haem ophillia A: fr om mutation anyli sis t o new therapies nature, 6, 488 -501 18 L D P .Peake I.R, Boulyjenkov V,et.al (1993) Hem ophilia: strategi es for carrier detecti on and prenatal diagnosi s Bulletin of the World Health Organization, 71, 429-458 19 P I Goodeve AC (2003) “The m olecular basi s of hem ophilia A: gen otype-phenotype relationships and inhibit or developm ent Semin Thromb Hemost, 29 (1), 23-30 20 D Hải (2014) 6.000 người Việt mắc bệnh “hoàng gia”,