cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN BỘ MÔN SINH LÝ BỆNH  CHUYÊN ĐỀ VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG BỆNH SINH HỌC CỦA VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Học viên: Vũ Quỳnh Trang Lớp : Bác sĩ nội trú Nội K11 Thái Nguyên, 2019 MỤC LỤC AKA CCP DDK GM – CSF IL IL-1Ra MCSF MMPs OPG RANK RANKL RF TACE TCZ Th Treg VKDT Kháng thể kháng chất sừng Citrullinated peptide Dickkopf yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt – đại thực bào Interleukin receptor antagonist macrophage colony-stimulating factor matrix metalloproteinases osteoprotegerin Receptor activator of nuclear factorκB Receptor activator of nuclear factorκB ligand Rheumatoid factor Yếu tố dạng thấp TNF-α-Conversing enzyme Tocilizumab T helper regulatory T-cell Viêm khớp dạng thấp ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc trưng tình trạng viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp vào buổi sáng có mặt yếu tố dạng thấp huyết thanh, bệnh có biểu khớp viêm mạch, viêm phổi, viêm tim… gây tàn phế nặng nề dẫn đến tử vong sớm 3 Bệnh gặp quốc gia giới, chiếm 1% dân số Ở nước châu Âu tỷ lệ chiếm 0.5 – 1%, châu Á 0.17 – 0.3% Tại Việt Nam theo thống kê năm 2000 0.28% tỉnh miền Bắc Theo thống kê khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1991 – 2000 bệnh chiến 21.94% tổng số bệnh nhân khoa, lứa tuổi hay gặp 36 – 65 tuổi Do bệnh gây ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế xã hội nước - Viêm khớp dạng thấp bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ thống Đây bệnh lý phức tạp có liên quan đến nhiều loại tế bào như: đại thực bào, lympho T, lympho B, tế bào có tua Ngồi ra, có vai trò tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch, tế bào lympho T sau tiếp xúc với kháng nguyên, tập trung nhiều khớp bị ảnh hưởng giải phóng cytokin Các cytokine đóng vai trò quan trọng thúc đẩy xuyên suốt trình bệnh sinh bệnh Việc phân tích vai trò cytokine chế bệnh sinh bệnh giúp xác định liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phù hợp, ức chế chọn lọc viêm khớp tiến triển để lại chế bảo vệ cho thể Vì hơm em làm chun đề: “Vai trò cytokine bệnh sinh học viêm khớp dạng thấp” với mục tiêu sau: - Trình bày vai trò cytokine chế bệnh sinh bệnh VKDT - Liệu pháp điều trị dựa vào cytokine I ĐẠI CƯƠNG Khái niệm - Viêm khớp dạng thấp bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ thống, khơng rõ ngun nhân, đặc trưng tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng Vì bệnh hệ thống nên có nhiều biểu khớp như: mệt mỏi, hạt da, hội chứng Sjogren, viêm phổi, viêm màng tim, bệnh thần kinh ngoại vị, viêm mạch bất thường huyết học [1, 11] Triệu chứng bệnh 2.1 Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng bệnh diễn biến mạn tính có đợt cấp tính xen kẽ Trong đợt cấp triệu chứng khớp thường rầm rộ kèm theo biểu khớp sốt, biểu nội tạng - Triệu chứng hệ vận động: + Các biểu lâm sàng khớp kết trình viêm khớp, gân túi dịch Bệnh thường gặp khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân bên Các khớp sưng đau nóng đỏ, đau với tính chất kiểu viêm, thường có triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài + Khi bệnh giai đoạn muộn khớp biến dạng với hình thù như: bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay người thợ thùa khuyết… khiến bệnh nhân nhanh chóng trở thành người tàn phế [1, 11] - Triệu chứng hệ vận động: + Những triệu chứng xuất giai đoạn bệnh, đơi có trước triệu chứng khớp + Bao gồm: Hạt da với tính chất chắc, khơng di động, khơng đau, khơng vỡ; Viêm mao mạch dạng hồng ban gan tay chân, hoại tử tiểu động mạch quanh móng; viêm màng ngồi tim, bệnh lý tim mạch; thiếu máu mạn tính…[1] 2.2 Triệu chứng cận lâm sàng - Hội chứng viêm sinh học: biểu xuất protein trình viêm + Đo tốc độ máu lắng: mức độ thay đổi phụ thuộc vào trình viêm khớp + Tăng protein viêm: CRP, fibrinogen, fibrin + Hội chứng thiếu máu: q trình viêm mạn tính, thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ, sắt huyết giảm ferritin tăng, bệnh nhân không đáp ứng điều trị với bổ sung sắt mà tình hình cải thiện điều trị viêm khớp [1] - Các xét nghiệm miễn dịch: + Yếu tố dạng thấp RF: dương tính tỷ giá từ 1/32 trở lên, RF thường dạng IgM nồng độ 14UI/ml coi dương tính + Các kháng thể tự miễn: bệnh lý tự miễn dịch nên phát hiên kháng tự miễn dịch huyết bệnh nhân như: APF kháng thể kháng yếu tố cạnh tranh, AKA kháng thể kháng chất sừng kỹ thuật định lượng khó Hiện dùng anti CCP kháng thể anti citrullinated peptide, có giá trị xuất sớm, trí trước có viêm khớp có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp có hủy hoại khớp [1, 3] - Chẩn đốn hình ảnh: nhờ phát triển khoa chun ngành chẩn đốn hình ảnh nên có nhiều phương pháp đánh giá tổn thương khớp viêm khớp dạng thấp như: xquang quy ước, siêu âm, cộng hưởng từ… với biểu đặc trưng bao gồm + Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp hậu trình viêm bao hoạt dịch cấp + Mất chất khống đầu xương cạnh khớp: vận động xung huyết vùng xương, có vai trò cytokine + Tổn thương bao mòn xương: tổn thương đặc hiệu cho VKDT tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR Nguyên nhân bào mòn xương màng hoạt dịch tăng sinh, phì đại rối phát triển sau xâm lấn sâu vào đầu xương phần sụn gây nên + Ngồi biểu khác: Hẹp khe khớp, viêm màng hoạt dịch… [3] II VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG VKDT Viêm khớp dạng thấp bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ thống phá vỡ chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến đáp ứng miễn dịch bất thường với kháng nguyên tự thân Đây bệnh lý có chế bệnh sinh phức tạp liên quan đến nhiều loại tế bào như: Đại thực bào, lympho T, lympho B, tế bào tua Sự hình thành tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thể đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh Vai trò tự kháng thể Quá trình phá vỡ chế tự dung nạp miễn dịch giai đoạn tiềm lâm sàng sớm phát bệnh VKDT, điều thể việc tìm thấy tự kháng thể RF (Rheumatoid factor) anti-CCP (anticyclic citrullinated peptide) huyết bệnh nhân VKDT chưa có biểu lâm sàng Sự xuất tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp miễn dịch tham gia chế bệnh sinh bệnh thông qua cố định bổ thể, kích thích sản xuất chemokine tiền viêm chất hóa ứng động khuếch đại chế đáp ứng viêm màng hoạt dịch [3] Vai trò tế bào lympho T - Tế bào lympho T tự phản ứng đóng vai trò quan trọng đáp ứng viêm mạn tính Tế bào lympho T tự phản ứng quần thể tế bào lympho T vượt qua trình chọn lọc âm tính tuyến ức đáp ứng với kháng nguyên tự thân - Tế bào lympho TCD4: sau hoạt hóa kích thích đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi, sản xuất chất trung gian hóa học tiền viêm proteinase dẫn đến viêm màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp bào mòn xương Các tế bào lympho TCD4+ hoạt hóa tế bào lympho B thành tương bào sản xuất tự kháng thể, khuếch đại trình viêm [3] - Các tế bào lympho TCD4+ hỗ trợ (T helper – Th) biệt hóa thành tiểu quần thể tế bào tùy theo có mặt cytokine: + Th1: bao gồm IL-2, interferon – gama có số lượng nhỏ VKDT, tăng cao miễn dịch đáp ứng qua trung gian tế bào Th1 bệnh lao màng phổi + Th2: IL-4, IL-13 có vai trò quan trọng chuyển lớp kháng thể bệnh dị ứng, cytokine mặt có mặt với nồng độ thấp màng hoạt dịch => Trước Th1, Th2 coi đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh VKDT, khơng đề cập đến nhiều + Th17: tiết cytokine tiền viêm bao gồm IL-17, IL-22, IL-21, IL26, IL-6, TNF-α, yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt – đại thực bào (GM – CSF) => Đây coi bước tiến cách mạng nhận thức chế bệnh sinh bệnh VKDT + Treg (regulatory T-cell) đóng vai trò trung tâm trì cân miễn dịch trình dung nạp miễn dịch chúng tế bào ức chế đáp ứng tự miễn dịch bảo vệ thể tránh tổn thương mô - Lympho B tìm thấy có số lượng lớn VKDT, chúng tạo globulin miễn dịch tự kháng thể yếu tố thấp khớp, kháng thể anticollagen, hình thành phức hợp miễn dịch kích hoạt viêm cục tương tự IL1 TNFα [15, 16] Hình 1: Q trình biệt hóa tế bào lympho TCD4+ Vai trò cytokine Các tế bào đại thực bào nguồn gốc sản xuất cytokine tiền viêm khớp, cytokine đại thực bào màng hoạt dịch sản xuất bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12,IL-15, IL-18, IL-23, nguyên bào sợi màng hoạt dịch tiết cytokine tiền viêm bao gồm TNFα, IL-1, IL-6 Trong đó, TNFα cytokine quan trọng chế bệnh sinh bệnh Nguyên bào sợi màng hoạt dịch tiết enzyme tiêu chất sụn khớp MMPs protein khác có khả phá hủy sụn khớp Hệ thống RANK/ RANKL/ OPG đóng vai trò quan trọng điều hòa q trình biệt hóa từ ngun hủy cốt bào thành hủy cốt bào hoạt động, tế bào tiết cathepsin phá hủy chất xương q trình phân giải mơ liên kết Ngược lại, đường tín hiệu Wnt protein Dickkopf (DDK) có vai trò q trình điều tiết từ tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào Các cytokine IL-1, IL-6, IL-17, TNF-α tăng cường trình diện RANKL khớp thúc đẩy trình biệt từ tiền hủy cốt bào thành hủy cốt bào, tăng cường trình hủy xương Mặt khác TNFα tăng cường trình diện DDK khớp nên ức chế trình biệt hóa từ tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào, ức chế q trình tạo xương 9 => Điều trị VKDT kháng thể đơn dòng denosumab kháng RANKL ức chế q trình bào mòn xương Các cytokine tương tác chặt chẽ cộng hưởng với dẫn đến tổn thương chỗ gây viêm mạn tính màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp gây ảnh hưởng tồn thân thúc đẩy sản xuất chất phản ứng pha cấp, thiếu máu mạn tính, bệnh tim thiếu máu cục bộ, lỗng xương, mệt mỏi, stress, rối loạn trầm cảm 3.1 Vai trò cytokine q trình viêm mạn tính màng hoạt dịch Tổn thương giải phẫu bệnh trình viêm mạn tính màng hoạt dịch bao gồm q trình: hình thành tân mạch, thâm nhiễm tế bào viêm tăng sản tế bào màng hoạt dịch dẫn đến hình thành màng máu (pannus) Quá trình hình thành tân mạch máu liên quan đến hình thành trì tình trạng viêm màng hoạt dịch, tân mạch cung cấp yếu tố tăng trưởng, nuôi dưỡng tế bào màng hoạt dịch hỗ trợ hiệu trình thâm nhiễm tế bào viêm màng hoạt dịch, yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu VEGF đóng vai trò quan trọng kích thích hình thành tân mạch máu Hình 2: Vai trò cytokine chế bệnh sinh VKDT 10 * Vai trò IL-1 TNFα - IL-1 TNF đóng vai trò quan trọng trao đổi nhiều tế bào viêm khớp dạng thấp, cytokine điều chỉnh để làm tăng biểu CAMs lên tế bào nội mơ, huy động tế bào máu từ tuần hồn vào màng hoạt dịch, kích thích sản xuất chemokine cung cấp tín hiệu quan trọng cho q trình xâm nhập tế bào Cytokine kích thích màng hoạt dịch sụn khớp giải phóng MMPs protein khác làm suy yếu sụn khớp, biểu gen gây viêm gồm cyclooxygenase nitric oxidase synthetase dẫn đến tăng sản xuất chất gây viêm khác Prostaglandin E2, oxit nitric Chúng kích hoạt biệt hóa ngun bào xương cách kích thích tế bào T tạo RANKL kích hoạt hủy xương dẫn đến mòn xương màng xương Ngồi IL-1 kích thích sản xuất TNF ngược lại, chúng tác động lẫn nhau, nhiên có riêng TNF khơng gây nên bệnh lý VKDT [14] - IL-1 bao gồm có IL-α,IL-β ảnh hưởng sinh học tạo IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) chất ức chế nội sinh ngăn chặn tác dụng cytokine Bệnh nhân VKDT có nồng độ IL-1 tăng cao huyết tương, dịch bao hoạt dịch tăng gấp 20 lần so với bệnh khớp khác tỷ lệ IL-1Ra lại thấp nhiều Tác dụng IL-1 là: Tăng cytokine nguyên bào sợi hoạt dịch, chemokine, giải phóng MMP PG; tăng cytokine monocyte; kích hoạt tế bào hủy xương; làm bộc lộ phân tử kết dính tế bào nội mơ; thúc đẩy bệnh lý tim mạch [5, 7] - TNFα sản xuất tế bào đại thực bào hoạt hóa, tế bào lympho số tế bào khác + Có dạng TNFα : • Dạng xuyên màn: Lúc đầu TNFα sản xuất dạng xuyên màng polypeptid type II có 223 amino acid, dạng có hoạt tính sinh lý thơng qua 11 tác động lên receptor TNFα receptor type chủ yếu • receptor type Dạng hòa tan: Sau dạng xuyên màng phân cắt enzyme metalloproteinase, TNF-α-Conversing enzyme (TACE) tạo thành dạng hòa tan có 157 amino acid dạng có hoạt tính sinh lý thơng qua tác động lên receptor TNFα receptor type chủ yếu receptor type + Tác dụng TNFα • Thúc đẩy diện phân tử bám dính bề mặt tế bào nội mạc, hóa ứng động tế bào bạch cẩu vào màng hoạt dịch, hoạt hóa ngun bào sợi, kích thích hình thành tân mạch điểu khiển đường nhạy cảm • đau nên đóng vai trò chủ chốt q trình viêm màng hoạt dịch Theo phân tích nghiên cứu Feldmann đánh giá vai trò kháng thể đơn dòng kháng TNFα, thấy cho thêm kháng thể đơn dòng kháng TNFα vào mơi trường ni cấy tế bào có nguồn gốc từ màng hoạt dịch VKDT, ức chế q trình sản xuất IL-1 cytokine tiền viêm khác Cho thấy, TNFα có vai trò chế bệnh sinh bệnh [4, 6] * Vai trò IL-6 - IL-6 polypeptide gồm 185 amino acid Cấu trúc IL-6 gồm nhánh hình xốy ốc nối với vòng nhánh hình xốy ốc nhỏ IL-6 phát lần đầu vào năm 1986 với tên gọi yếu tố hoạt hóa tế bào lympho B IL-6 vài loại tế bào sản xuất, tế bào lympho B, tế bào lympho T, tế bào monocyte, nguyên bào sợi, tế bào keratin, tế bào nội mạc mạch máu, tế bào trung bào trung mô, tế bào mỡ vài loại tế bào u - IL-6 cytokine đa chức có vai trò điều tiết hệ miễn dịch, q trình tạo máu, chuyển hóa xương, trình viêm đáp ứng pha cấp - IL-6 thể tác dụng thông qua hai phân tử IL-6R (IL-6 receptor) gp130 Khi IL-6 gắn với IL-6R màng tế bào, dẫn đến phản ứng trùng 12 ngưng hai phân tử gp130, tạo thành phức hợp IL-6/IL-6R/gp130 hoạt hóa JAKs (Janus kinases) nội bào - IL-6 liên quan với ba trình bệnh lý chỗ VKDT viêm màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp bào mòn xương Phức hợp IL-6/sIL-6R (solute IL-6 receptor - thụ cảm thể IL-6 hòa tan) tăng cường trình sản xuất VEGF từ tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch bệnh nhân VKDT, ngược lại IL-6 TNF-α khơng có tác dụng [8, 10] => Kháng thể đơn dòng kháng IL-6R (tocilizumab -TCZ) ức chế trình sản xuất VEGF kích thích phức hợp IL-6/sIL-6R khơng phải trình sản xuất VEGF tự phát - Đồng thời, người ta thấy phức hợp IL-6/sIL-6R khởi động trình hình thành tân mạch hệ thống đồng ni cấy tế bào nội mạc mạch máu, có nguồn gốc từ dây rốn người, với tế bào màng hoạt dịch bệnh nhân VKDT Tuy nhiên, trình hình thành tân mạch bị ức chế hồn tồn kháng thể kháng VEGF (anti-VEGF antibody) Điều cho thấy VEGF đóng vai trò định q trình hình thành mạch máu khởi động IL-6 - Ngồi ra, IL-6 làm trầm trọng thêm tình trạng viêm màng hoạt dịch, khuếch đại q trình thâm nhiễm tế bào viêm màng hoạt dịch Để thực vai trò này, IL-6 tăng cường q trình sản xuất chemokine MCP-1 IL-8 từ tế bào nội mạc, tế bào mono, tế bào nguyên bào sợi, đồng thời kích thích q trình sản xuất phân tử bám dính (Intercellular Adhesion Molecule-1 - ICAM-1) từ tế bào nội mạc, làm tăng kết dính tế bào mono với tế bào nội mạc Quá trình di chuyển tế bào viêm vào màng hoạt dịch giảm xuống ức chế trình hình thành tân mạch, mạch máu đường ống để tế bào viêm di chuyển đến màng hoạt dịch [8, 10] 13 => Thực tế thấy rằng, điều trị TCZ làm giảm đáng kể tình trạng sưng khớp thâm nhiễm tế bào viêm vào khớp khỉ bị viêm khớp collagen (collagen-induced arthritis - CIA), mà TCZ tiêm sau khởi phát viêm khớp TCZ kháng thể đơn dòng kháng IL-6 nên làm giảm tác dụng sinh lý kích thích hình thành tân mạch, di chuyển tế bào viêm vào màng hoạt dịch IL-6 - IL-6 có vai trò kích thích q trình tăng sinh, phì đại màng hoạt dịch khớp viêm Người ta thấy có mối quan hệ hai chiều IL-6 nguyên bào sợi màng hoạt dịch, tế bào đóng vai trò chủ chốt dẫn đến tình trạng tăng sinh màng hoạt dịch Các nguyên bào sợi màng hoạt dịch sản xuất số lượng lớn IL-6 có mặt cytokine tiền viêm IL-1, TNFα, IL-17, ngược lại IL-6 tăng cường trình tăng sinh nguyên bào sợi màng hoạt dịch có diện IL-6 [11] * Vai trò IL-17 - IL-17 nhóm cytokine gồm sáu thành viên, từ IL-17A đến IL17F Trong IL-17A, lúc đầu gọi CTLA8, sau IL-17, gần IL-17A, thành phần phát thành viên đại diện cho nhóm IL-17A có cấu trúc glycoprotein hai tiểu phân giống gồm 155 amino acid, liên kết với cầu nối disulfide IL-17A, IL-17F sản xuất chủ yếu tế bào Th17 (T helper 17) điều hòa IL-23 IL-17 đóng vai trò quan trọng bệnh lý viêm, bệnh lý tự miễn dịch, ung thư - Cytokine IL-17 có vai trò quan trọng chế bệnh sinh VKDT IL-17A (còn gọi IL-17) phát lần đầu vào năm 1993 nhóm tế bào lympho T chuột hoạt hóa, có tên gọi CTLA-8 Một bước tiến quan trọng năm 2005, Harrington L.E cs IL-17A tổng hợp tiểu quần thể tế bào Th, Th17, tế bào hoàn toàn khác với tiểu quần thể Th1 Th2 14 IL-17A IL-17F cộng hưởng tác dụng với cytokine tiền viêm khác, IL-1, IL-6 TNF-α, điều tiết hoạt động chức tế bào màng hoạt dịch có nguồn gốc từ nguyên bào sợi, tế bào nội mạc mạch máu, để chúng sản xuất collagenase cytokine tiền viêm, sau chất thúc đẩy trình viêm màng hoạt dịch phá hủy khớp [3, 16] - Nghiên cứu thực nghiệm gợi ý IL-17A đóng vai trò quan trọng trình viêm màng hoạt dịch phá hủy khớp bệnh VKDT Kết nghiên cứu thực nghiệm viêm khớp collagen chuột, cho thấy IL-17A tiết nhiều thúc đẩy xuất mức độ trầm trọng trình viêm màng hoạt dịch, hình ảnh X quang khớp gối khớp cổ chân chứng minh IL-17A thúc đẩy trình hủy xương Ngược lại, ức chế IL-17A nội sinh protein liên kết với thụ cảm thể hòa tan IL-17A ngăn chặn trình viêm màng hoạt dịch phá hủy khớp [3] 3.2 Vai trò IL-6, IL-17 TNF-α q trình phá hủy khớp Quá trình phá hủy khớp bệnh nhân VKDT gồm hai q trình bào mòn xương phá hủy sụn khớp, hai trình điều tiết tế bào lympho T, tế bào lympho B, cytokine tiền viêm quan trọng TNF-α, IL-1, IL-6 IL-17; liên quan chặt chẽ với q trình viêm mạn tính màng hoạt dịch 3.3 Vai trò TNF-α, IL-6 IL-17 q trình bào mòn xương Q trình hoạt hóa hủy cốt bào kích thích cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng liên quan chặt chẽ với tình trạng bào mòn xương, tế bào tìm thấy màng máu màng hoạt dịch viêm mạn tính, vị trí màng hoạt dịch bám vào xương hệ thống RANK (Receptor activator of nuclear factor-κB)/RANKL (Receptor activator of nuclear factor-κB ligand)/OPG (osteoprotegerin), đóng vai trò quan trọng việc hình thành hoạt động chức hủy cốt bào, RANK thụ cảm thể bề mặt tiền hủy cốt bào, RANKL phối tử 15 RANK, OPG thụ cảm thể mồi RANKL Các tế bào stromal, nguyên bào sợi màng hoạt dịch, tế bào lympho T sản xuất RANKL Khi RANKL gắn với RANK bề mặt tiền hủy cốt bào, RANKL kích thích q trình biệt hóa tiền hủy cốt bào trình hủy xương OPG điều tiết hoạt tính RANKL, thụ cảm thể mồi RANKL nên chấm dứt trình hình thành hủy cốt bào - Các cytokine TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17 tăng cường trình diện RANKL khớp, thúc đẩy q trình biệt hóa tiền hủy cốt bào thành hủy cốt bào Trong đó, IL-17 cytokine có nguồn gốc từ tế bào Th17, yếu tố kích thích hình thành hủy cốt bào in vitro, IL-17 không tác động trực tiếp mà thơng qua vai trò IL-1, IL-6 TNF-α Lubberts E cs (2003) thấy IL-17 chất điều tiết quan trọng trình sản xuất RANKL, dẫn đến cân RANKL OPG, kích thích q trình biệt hóa tiền hủy cốt bào xương bệnh khớp viêm VKDT Bên cạnh đó, IL-17 coi tác nhân cảm ứng chủ yếu TNF-α, IL-1 Cả hai cytokine có vai trò huy q trình viêm khớp trình phá hủy sụn xương TNF-α IL-1 thúc đẩy trình sản xuất RANKL trình hình thành hủy cốt bào, trực tiếp điều tiết trình hình thành hủy cốt bào thông qua thụ cảm thể TNF-α 1, thúc đẩy diện RANK bề mặt tế bào tiền hủy cốt bào Hơn nữa, TNF dường ảnh hưởng tới trình phân bố tế bào tiền hủy cốt bào thể thúc đẩy trình di chuyển chúng từ tủy xương máu ngoại vi, quan lympho thứ phát (secondary lymphatic organ) vị trí có q trình viêm màng hoạt dịch [13, 14] - IL-6 cytokine tiền viêm khác có vai trò quan trọng mối liên quan trình viêm trình hủy xương Bên cạnh chức thúc đẩy sản xuất RANKL khớp, IL-6 tham gia vào chế bào mòn xương có chức khác, là: IL-6 với yếu tố kích thích 16 tạo cụm đại thực bào (macrophage colony-stimulating factor - MCSF), hỗ trợ trình hình thành tiền hủy cốt bào từ tế bào đơn nhân máu ngoại vi thông qua chế phụ thuộc RANKL Mặt khác, IL-6 kết hợp với sIL6R (soluble IL-6 receptor) trực tiếp thúc đẩy q trình biệt hóa tiền hủy cốt bào thành hủy cốt bào, thông qua việc kích thích nguyên bào sợi màng hoạt dịch bệnh nhân VKDT sản xuất RANKL - Cùng với trình xương, giảm tạo xương đóng vai trò quan trọng chu chuyển xương vị trí xảy trình viêm Các chứng gần cho thấy trình viêm ức chế tạo xương đường tín hiệu Wingless/Integrated proteins (Wnt) kích thích q trình biệt hóa từ tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào hoạt động, tăng cường trình tạo xương TNF-α đóng vai trò chìa khóa ức chế trình tạo xương thúc đẩy sản xuất dickkopf-1 (DKK-1), chất ức chế quan trọng trình biệt hóa tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào Do vậy, TNF ức chế trình tạo xương thơng qua vai trò DKK-1 [8, 14] Tóm lại, cân chu chuyển xương với đặc điểm tăng cường hủy xương giảm tạo xương chế quan trọng dẫn đến bào mòn xương khớp viêm bệnh VKDT Các cytokine IL-1, IL-6, IL-17 TNF-α có vai trò quan trọng thúc đẩy q trình này, IL-17 khơng tác động trực tiếp mà thơng qua vai trò cảm ứng cytokine IL-1, IL-6 TNF-α TNF-α vừa thúc đẩy hủy xương đồng thời ức chế tạo xương 3.4 Vai trò TNF-α, IL-6 IL-17 trình phá hủy sụn khớp - Quá trình phá hủy sụn khớp xảy đồng thời với q trình viêm màng hoạt bào mòn xương, thơng qua vai trò matrix metalloproteinases (MMPs), enzyme đóng vai trò định trình phá hủy chất sụn khớp - Các cytokine tiền viêm TNF-α, IL-1 IL-17 kích thích tế bào màng hoạt dịch có nguồn gốc từ nguyên bào sợi sản xuất proteinase 17 matrix metalloproteinases (MMPs) vào dịch khớp Bên cạnh đó, IL-6 cộng hưởng tác dụng với IL-1, IL-17 TNF-α, kích thích tế bào màng hoạt dịch tế bào sụn sản xuất MMP-1, MMP-3 MMP-13 Bên cạnh vai trò hoạt hóa q trình sản xuất MMPs, MMP-1, MMP-3 MMP-13 từ tế bào sụn khớp tế bào màng hoạt dịch, IL-6 kích thích trình sản xuất chất ức chế MMP nội sinh (tissue inhibitor of MMP TIMP) Do vậy, IL-6 đóng vai trò tối quan trọng chu chuyển chất sụn khớp [16] - IL-17, đặc biệt IL-17A, tế bào lympho Th17 màng hoạt dịch tiết, vừa có vai trò trực tiếp q trình sản xuất MMP, đồng thời cộng hưởng tác dụng với IL-1, IL-6 TNF-α để hoạt hóa tế bào màng hoạt dịch sản xuất MMPs IL-17 có vai trò quan trọng phá hủy chất sụn khớp Một nghiên cứu khác cho thấy IL-17 có vai trò quan trọng q trình phá hủy sụn khớp bệnh nhân VKDT Nghiên cứu mô cấy ghép từ xương màng hoạt dịch bệnh nhân VKDT, cho thấy IL-17A thúc đẩy trình thoái giáng collagen hủy xương, đồng thời ngăn chặn trình tạo xương tổng hợp collagen Khi ức chế IL-17A khống chế trình bệnh lý [15, 16] 3.5.Vai trò cytokine khác Ngồi cytokine nhiều cytokine khác tham gia vào chế bệnh sinh bệnh như: IL-15, IL-12,, IL-18, IL-21 cytokine gia đình IL-1, IL-32, IL-35… - IL-15: Nó thực nhiều chức với IL-2, tiết từ đại thực bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch Có tác dụng tăng sinh tế bào T, hoạt hóa tế bào B, bảo vệ tế bào T khỏi tình trạng apotosis, kích hoạt tập hợp tế bào TCD4 màng hoạt dịch gây sản xuất TNFα, đặc biệt tế bào T sản xuất IL-17 gây VKDT [9, 16] 18 - IL-12, IL-18: việc sản xuất IL-1 TNF-α bị ảnh hưởng cytokine khác có IL-12 IL-18 Chúng gây tác dụng cách mặt gây trì sản xuất IL-1 TNF-α mặt khác kích hoạt miễn dịch Th1, sản xuất monikine VKDT - IL-32: IL-32 cytokine mô tả gần sản xuất tế bào lympho T, tế bào giết người tự nhiên, tế bào biểu mô bạch cầu đơn nhân máu IL-32 gây cytokine chemokine tiền viêm khác TNFα, IL-1β, IL-6 IL-8 cách kích hoạt protein kinase hoạt hóa NF-κB p38 Ngồi ra, IL-32 khả sản xuất tăng gấp 10 lần cytokine IL-1β IL-6 tạo muramyl dipeptide miền oligome hóa thơng qua caspase-1 chế phụ thuộc Một thực nghiệm nghiên cứu tiêm trực tiếp IL-32 vào khớp gây viêm chỗ khớp Do đó, IL-32 vừa có tác dụng gây viêm chỗ vừa có khả khuếch đại tình trạng viêm [5, 12] - Cytokine gia đình IL-1: IL-33, IL-36, IL-37… phát cytokine tăng cao VKDT nhiên mức độ gây bệnh chưa làm sáng tỏ thực nghiệm tiến hành đông vật hứa hẹn việc hiểu rõ chế bệnh sinh bệnh III ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG Các cytokine đóng vai trò quan trọng bệnh tự miễn Liệu pháp dược sinh học đại dựa hiểu biết chế hoạt động cytokine nhằm phát triển protein tái tổ hợp có hoạt tính ức chế hoạt động cytokine Thuốc ức chế TNF TNF-α cytokine tiền viêm, đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh, biểu tiết dịch ngoại bào dạng tự tác động lên tế bào đích thơng qua tương tác với thụ thể TNFR bề mặt tế bào Để ức chế hoạt động TNF-α, số loại dược sinh học phát 19 triển hoạt động theo chế bắt giữ TNF-α tự ngăn chặn không cho TNF-α tương tác với thụ thể tế bào đích Hiện có loại thuốc ức chế TNF-α định dung điều trị bệnh tự miễn Bảng 1: Các thuốc ức chế TNF Thuốc Cấu trúc Phối tử Infliximab Kháng thể đơn dòng dạng khảm TNF-α Etanercept TNFR2-Fc IgG1 TNF/LTα Adalimumab Kháng thể đơn dòng người TNF-α Golimumab Kháng thể đơn dòng người TNF-α Certolimumab pegol Fab’ kháng thể người PEG hóa TNF-α Trong Infliximab, Adalimumab, Golimumab kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho TNF Certolizumab pegol vùng tương tác kháng nguyên (Fab’) kháng thể đơn dòng kháng TNF, protein PEG hóa để tăng thời gian tồn thể Etanercept protein lai có chứa vùng ngoại bào (vùng tương tác với TNF-α) thụ thể TNFR2 vùng bảo tồn IgG1 Các protein tương tác bắt giữ TNF-α tự nên ngăn chặn hoạt động gây viêm cytokine [2, 5] Ức chế IL-1 IL-1 họ cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi đáp ứng viêm Trong viêm khớp dạng thấp, IL-1 hoạt hóa monocyte/macrophage làm tế bào hoạt động mạnh tiết nhiều chất gây viêm, IL-1 thúc đẩy tăng sinh fibroblast làm tạo nên màng viêm mơ hạt, hoạt hóa tế bào sụn (chondrocyte) hủy cốt bào gây thối hóa sụn xương Do ức chế hoạt động IL-1 quan trọng điều trị viêm thấp khớp IL-1 kích hoạt tế bào đích thơng qua tương tác với thụ thể IL-1R đồng thụ thể IL-1RAcP tạo nên phức hợp thụ thể, từ truyền tín hiệu vào bên tế bào Anakinra có chất IL-1RA (receptor antagonist) tái tổ hợp IL- 1RA có cấu trúc tương tự IL-1, thành viên họ IL-1, protein khơng hoạt hóa tế bào đích tương tác với thụ thể IL-1R IL1RAcP Ngược lại, IL-1RA tương tác với thụ thể IL-1R lại ngăn khơng cho 20 IL-1 kích thích tế bào đích nên protein có hoạt tính điều hòa âm - ức chế hoạt động gây viêm IL-1 [2, 11] Ức chế IL-6 IL-6 cytokine có phổ hoạt động rộng đóng vai trò quan trọng sinh lý bệnh lý IL-6 với TGFβ hoạt góa tế bào Th17 làm gia tăng mật độ tế bào bạch cầu hạt trung tính IL-6 ức chế hoạt động tế bào T điều hòa nên làm kiềm hãm đáp ứng miễn dịch IL-6 hoạt hóa tế bào T CD4 từ kích hoạt tế bào B tạo kháng thể IL-6 hoạt hóa fibroblast hủy cốt bào gây thối hóa sụn xương IL-6 kích hoạt neutrophile macrophage gây nên hủy họa mô vị trí viêm IL-6 tác động kích thích tế bào gan tiết nhiều loại protein đáp ứng pha cấp Tóm lại, IL-6 có nhiều hoạt động quan trọng phòng vệ thể cytokine hoạt động bất thường gây nhiều dạng bệnh tự miễn IL-6 liên quan đến bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, viêm thấp khớp thiếu niên, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống… Hiện có số loại thuốc dược sinh học phát triển để ức chế IL-6 ứng dụng điều trị bệnh tự miễn Nhiều thuốc số cá giai đoạn thử nghiệm lâm sàng phase II Bảng 2: Các thuốc ức chế IL-6 Thuốc Cấu trúc Phối tử Tocilizumab Kháng thể đơn dòng người IL-6R Olokizumab Kháng thể đơn dòng người IL-6 Sarilumab Kháng thể đơn dòng người IL-6R Sirukumab Kháng thể đơn dòng người IL-6R sgp130Fc sgp130-Fc IgG1 sIL-6R IL-6 tác động kích thích tế bào đích cách tương tác với thụ thể IL 6R đồng thụ thể protein gp130 bề mặt tế bào từ khởi phát đường truyền tín hiệu vào tế bào Hơn nữa, IL-6 tương tác tạo phức với IL-6R dạng tự do, phức hợp sau tương tác với gp130 bề mặt tế bào hoạt hóa tế bào Cơ chế giúp cho IL-6 kích 21 thích tế bào không biểu IL-6R Trong thuốc ức chế IL-6, Tocilizumab, Sarilumab, Sirukumab kháng thể đơn dòng người có lực với IL-6R Olokizumab kháng thể đơn dòng người có lực với IL-6 Các kháng thể tương tác bắt IL-6 tự tương tác khóa IL-6R từ ngăn chặn IL-6 tác động kích thích tế bào đích sgp130Fc protein lai có chứa vùng ngoại bào đồng thụ thể IL-6 gp130 kết hợp với vùng bảo tồn IgG1 Protein sgp130Fc tương tác với phức hợp IL-6 – IL-6R dạng tự do, từ ngăn khơng cho phức hợp kích thích tế bào khơng có biểu IL-6R [2, 11] Liệu pháp dược sinh học ức chế hoạt động tế bào lympho T B Lympho T B đóng vai trò chủ đạo miễn dịch thể dịch miễn dịch tế bào Hoạt động lympho T B điều kiện bất thường nguyên nhân gây nên bệnh tự miễn Do đó, lympho T B mục tiêu nhắm đến để điều trị bệnh tự miễn Hiện có loại thuốc dược sinh học ức chế lympho T B ứng dụng trị liệu Bảng 3: Các thuốc ức chế hoạt động tế bào lympho B, T Thuốc Cấu trúc Phối tử Rituximab Kháng thể đơn dòng dạng khảm CD20 B cell Ofatumumab Kháng thể đơn dòng dạng khảm CD20 B cell Abatacept CTLA-4 – Fc IgG1 CD80/86 APC Trong Rituximab, Ofatumumab kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho protein CD20 CD22 bề mặt tế bào B Các kháng thể gây chết tế bào B theo chế: - Đánh dấu tế bào B huy động macrophage, tế bào giết tự nhiên đến để phá hủy tế bào B; - Hoạt hóa bổ thể bề mặt tế bào B làm tế bào bị phân giải; - Hoặc kháng thể gắn lên CD20 CD22 trực tiếp cảm ứng apoptosis gây chết tế bào Thuốc ức chế hoạt động tế bào T Abatacept Đây một protein lai có chứa vùng ngoại bào protein CTLA4 vùng bảo tồn IgG1 22 CTLA4 có lực với phân tử đồng kích thích CD80 – CD86 bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên Dendritic cell Khi Abatacept đưa vào thể, tương tác với CD80-86 bề mặt tế bào trình diện kháng ngun, ngăn khơng cho CD80-86 tương tác với CD28 bề mặt tế bào T bất hoạt q trình kích thích tế bào T tế bào trình diện kháng nguyên Bằng chế Abatacept ức chế q trình hoạt hóa tế bào T [2, 10] Như vậy, thấy thuốc dược sinh học liệu pháp điều trị bệnh tự miễn có hiệu điều trị tốt với tác dụng phụ Các thuốc tác động vào nhiều giai đoạn khác đường gây viêm thối hóa mơ Để ức chế hoạt hóa tế bào T tế bào Dendritic cell, Abatacept sử dụng Ức chế hoạt động tế bào B, nhà lâm sàng định Rituximab kháng thể đặc hiệu CD20 – CD22 khác Cuối thuốc dược sinh học ức chế cytokine gây viêm TNF, IL-1, IL-6, IL-17 sử dụng để ức chế hiệu đáp ứng viêm ngăn chặn q trình thối hóa mơ Hình 3: Các thuốc dược sinh học điều trị tự miễn 23 KẾT LUẬN Viêm khớp dạng thấp bệnh tự miễn dịch hệ thống với biểu khớp toàn thân Cơ chế bệnh sinh bệnh phức tạp, phải kể đến vai trò cytokine thúc đẩy xuyên suốt trình bệnh - Các cytokine IL-1, TNF-α, IL-6, IL-17 cytokine chế bệnh sinh bệnh, gây bệnh thơng qua chế gây viêm mạn tính màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp làm bào mòn xương - Việc hiểu biết cytokine giúp cho việc điều trị phương pháp nhắm trúng đích ức chế hoạt động cytokine đem lại hiệu cao trình điều trị VKDT 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Ngọc Lan,2016, Bệnh học xương khớp nội khoa p -33 Nguyễn Đăng Quân,2015, XU HƯỚNG ỨNG DỤNG LIỆU PHÁP DƯỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN Nguyễn Huy Thông,2018, Luận văn: Nghiên cứu nồng độ IL-6, Il-17, TNF-alpha bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Selim Nalbant and Ahmet Merih Birlik,2017, Cytokines in Rheumatoid Arthritis (RA) Edyta Brzustewicz,2015, The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis – Practical and potential application of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy 25 Edyta Brzustewicz and Ewa Bryl,2015, The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis–Practical and potential application of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy Cytokine 76(2): p 527-536 J Kay and L Calabrese,2004, The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis M.D Ernest H.S Choy, and Gabriel S Panayi, M.D., Sc.D.,2001, Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis Daniel E Furst,2014, Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets 10 Qiang Guo, et al.,2018, Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies Bone research 11 Behzad Heidari,2011, Rheumatoid Arthritis: Early diagnosis and treatment outcomes Caspian journal of internal medicine 2(1): p 161 12 Leo A B Joosten,2015, IL-32, a proinflammatory cytokine in rheumatoid arthritis 13 Erik Lubberts and Wim B van den Berg,2013, Cytokines in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis and Collagen-Induced Arthritis, in Madame Curie Bioscience Database [Internet], Landes Bioscience 14 Marc Feldmann, and Fionula M Brennan, and Ravinder N Maini,1996, ROLE OF CYTOKINES IN RHEUMATOID ARTHRITIS Annual Review of Immunology 14(1): p 397-440 15 Iain B McInnes and Georg Schett,2007, Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Nature Reviews Immunology 7(6): p 429 16 Selim Nalbant and Ahmet Merih Birlik, 2017, Cytokines in rheumatoid arthritis (RA) IntechOpen Rijeka, Croatia  ... cytokine bệnh sinh học viêm khớp dạng thấp với mục tiêu sau: - Trình bày vai trò cytokine chế bệnh sinh bệnh VKDT - Liệu pháp điều trị dựa vào cytokine I ĐẠI CƯƠNG Khái niệm - Viêm khớp dạng thấp bệnh. .. tố dạng thấp TNF-α-Conversing enzyme Tocilizumab T helper regulatory T-cell Viêm khớp dạng thấp ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc trưng tình trạng viêm nhiều khớp. .. quan đến bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, viêm thấp khớp thiếu niên, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống… Hiện có số loại thuốc dược sinh học phát triển để ức chế IL-6 ứng dụng điều trị bệnh tự