Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (e cadherin) trên bệnh nhân ung thư dạ dày lan tỏa di truyền

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG ĐỘT BIẾN GEN CDH1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY LAN TỎA DI TRUYỀN TỔNG QUAN TÀI LIỆU HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG ĐỘT BIẾN GEN CDH1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY LAN TỎA DI TRUYỀN Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung Cho đề tài: Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E-cadherin) bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền Chuyên ngành: Hóa sinh Mã số: 62720112 TỔNG QUAN TÀI LIỆU HÀ NỘI - 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt ĐB SHPT TLTK UTDD Tiếng Anh EC EMT FDGC HDGC H.P IGCLC NGS WES WGS Đột biến Sinh học phân tử Tài liệu tham khảo Ung thư dày Tiểu phần ngoại bào Q trình chuyển đổi biểu mơ – trung mơ Ung thư dày lan tỏa gia đình Ung thư dày lan tỏa di truyền Trực khuẩn Helicobacter Pylori International Gastric Cancer Linkage Consortium - Hiệp hội liên kết Ung thư dày giới Next Generation Sequencing – Giải trình tự gen hệ Whole Exome Sequencing – Phương pháp Giải mã toàn exon Whole Genome Sequencing – Phương pháp Giải mã toàn hệ gen MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Theo GLOBOCAN 2018, ung thư dày (UTDD) loại ung thư phổ biến thứ giới với 1.033.000 trường hợp mắc năm [1] Hàn Quốc nơi có tỷ lệ mắc cao Tại Việt Nam, 14,5% trường hợp mắc ung thư UTDD Đây nguyên nhân gây tử vong thứ hai giới (sau ung thư gan phổi) [2] Dù có tiến chẩn đốn điều trị UTDD bệnh lý quan trọng cần tập trung nghiên cứu Có nhiều giả thiết nguyên nhân dẫn đến UTDD trực khuẩn Helicobacter Pylori (gặp 90% trường hợp) yếu tố nguy quan trọng [3] Các yếu tố nguy khác kể đến tiền sử bệnh lý dày, đồ ăn hun khói, hút thuốc lá…[4, 5] Khoảng 10% ung thư biểu mơ dày có biểu yếu tố gia đình, nhiên – 3% gây hội chứng ung thư dày di truyền Bao gồm: ung thư dày lan tỏa di truyền (HDGC), polyp tuyến gia đình, ung thư đại trực tràng khơng polyp di truyền, hội chứng polyp người trẻ tuổi HDGC chẩn đoán theo hướng dẫn đồng thuận Hiệp hội liên kết Ung thư dày giới (International Gastric Cancer Linkage Consortium IGCLC) [6] Đến nay, đột biến quan trọng xác định bệnh HDGC đột biến gen CDH1, phát 30-40% số trường hợp Đột biến dòng mầm CDH1 phát Guilford thơng qua phân tích đột biến gia đình người Maori (New Zealand) mắc UTDD lan tỏa khởi phát sớm [7] Gen quy định tổng hợp E – cadherin, protein đóng vai trò quan trọng việc bám dính liên kết tế bào Khi xảy đột biến gen CDH1, mức độ biểu E-cadherin giảm đi, từ giảm độ liên kết tế bào,dẫn đến di tế bào ung thư Việc xác định đột biến gen CDH1 xác định gia đình có nguy cao mắc hội chứng HDGC quan trọng việc quản lý, theo dõi, tiên lượng điều trị dự phòng HDGC Tuy vấn đề thời có ý nghĩa lớn, nhiên Việt Nam, HDGC nhìn chung chưa quan tâm mức lâm sàng Những cá nhân gia đình có nguy cao mắc HDGC thường khơng quan tâm chẩn đốn tư vấn đầy đủ Ngồi ra, chưa có nhiều nghiên cứu UTDD di truyền đột biến gen CDH1 Những điều khiến định làm tiểu luận “Đột biến gen CDH1 bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền” để giúp người có góc nhìn đầy đủ vấn đề sau phục vụ cho đề tài “Nghiên cứu đột biến gen CDH1 bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền” SƠ LƯỢC VỀ UNG THƯ DẠ DÀY 1.1 Dịch tễ học ung thư dày Theo GLOBOCAN 2018, UTDD đứng hàng thứ số loại ung thư phổ biến, với khoảng 1.033.000 ca mắc năm giới (chiếm 5,7%) Theo ước tính, năm có 783.000 người tử vong UTDD, đứng thứ tất loại ung thư [1] Hàn Quốc nước có tỷ lệ mắc cao Ngược lại, Bắc Mĩ, châu Phi Bắc Âu nơi có tỷ lệ mắc thấp [8] Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam giới cao gấp lần nữ giới, cụ thể nam giới 15,7/100.000 nữ giới 7,0/100.000 [1] Việt Nam nằm khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao Theo Đoàn Hữu Nghị, tỷ lệ mắc UTDD nam giới 19,3/100.000 người số nữ giới 9,1/100.000 người [9] UTDD nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai giới [2] 1.2 Các yếu tố nguy ung thư dày Có nhiều yếu tố gây tăng nguy mắc UTDD Có thể chia yếu tố nguy thành nhóm: mơi trường biến đổi di truyền 1.2.1 Môi trường, lối sống Các yếu tố môi trường, lối sống chứng minh liên quan tới UTDD lượng muối tiêu thụ, thức ăn nhiều nitrate loại cá, thịt chế biến sẵn, loại thức ăn xơng khói, hút thuốc [10-12] Ngược lại, ăn nhiều rau xanh, trái cây, vitamin C làm giảm nguy mắc UTDD Những chứng nhấn mạnh tầm quan trọng chế độ ăn uống UTDD 1.2.2 Trực khuẩn Helicobacter Pylori (H.P) Trực khuẩn H.P yếu tố nguy quan trọng gây UTDD, gặp 90% bệnh nhân UTDD [3] Bất thường H.P gây tổn thương niêm mạc, viêm niêm mạc dày sau dị sản, loạn sản ung thư Tuy nhiên, có điều thú vị châu Phi, tỷ lệ UTDD tương đối thấp tỷ lệ nhiễm H.P lại cao [13] Nghiên cứu sau tìm đồng 10 nhiễm giun sán H.P, hệ miễn dịch thay đổi cách đáp ứng từ tế bào T helper sang T helper dạng gây tổn thương hơn, góp phần giải thích cho tượng [14] Hút thuốc làm tăng tác dụng gây ung thư vi khuẩn H.P [15] 1.2.3 Yếu tố di truyền Hiện nay, tỷ lệ mắc UTDD bệnh nhân lớn tuổi có xu hướng giảm dần Tuy tỷ lệ mắc bệnh người trẻ hay ung thư dày có tiền sử gia đình giữ mức ổn định Các nhà khoa học xác định yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng UTDD với khoảng 10% số bệnh nhân [16] Nhiều gen gây UTDD phát Trong gen thường gặp bệnh nhân UTDD CDH1, chiếm 25-30% bệnh nhân UTDD có tính chất di truyền [17] 1.3 Triệu chứng ung thư dày Các triệu chứng bệnh UTDD giai đoạn sớm thường khơng có khơng đặc hiệu, nhầm lẫn với triệu chứng bệnh lành tính khác Các triệu chứng hay gặp giai đoạn sớm UTDD đau bụng vùng thượng vị, ợ hơi, khó tiêu, chán ăn, buồn nơn nơn Các triệu chứng tồn thân gặp giảm cân khơng rõ ngun nhân, mệt mỏi, có khơng có thiếu máu Khi bệnh giai đoạn muộn xuất triệu chứng, biến chứng suy kiệt, hẹp mơn vị, xuất huyết tiêu hóa, thủng dày hay biểu di hạch thượng đòn trái, cổ chướng 1.4 Chẩn đốn ung thư dày Nội soi kết hợp bấm sinh thiết vùng tổn thương nghi ngờ làm mô bệnh học coi tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư dày, đồng thời tránh bỏ sót ung thư sớm Các bất thường phát nội soi viêm, vết lt, hình ảnh tổn thương ung thư ổ xuất huyết… Chẩn đoán giai đoạn UTDD dựa chủ yếu vào cắt lớp vi tính siêu âm nội soi Việc xác định xâm nhập ung thư vào thành dày lan 47 2440-6C>G 2494G>A (V832M) chr16:del 6742429867425126 (828 bp) Intron 15 Exon 16 ĐB vị trí nối ĐB sai nghĩa-Gây bệnh [100] Exon 16 Mất đoạn lớn [73] Điểm yếu chung nghiên cứu bệnh số lượng bệnh nhân ít, gây khó khăn thu thập mẫu tiến hành nghiên cứu có giá trị độ tin cậy cao Phần lớn công bố áp dụng phương pháp PCR truyền thống direct sequencing nhằm tìm bất thường gen CDH1 Việc áp dụng phương pháp NGS nhằm tìm đột biến gen áp dụng chi phí cao Tuy tương lai, phương pháp tân tiến cần áp dụng nhằm tìm bất thường nâng cao hiểu biết bệnh 3.9 Nghiên cứu đột biến gen CDH1 Việt Nam Tại Việt Nam chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu vấn đề Theo tìm hiểu tác giả, có đề tài “Nghiên cứu đột biến số vùng trọng điểm mức độ methyl hóa gen CDH1 bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền” tác giả Ngô Diệu Hoa nghiên cứu bệnh Nghiên cứu thực 16 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán HDGC hội IGCLC, đánh giá đột biến gen CDH1 tập trung exon 15 đánh giá độ methyl hóa vùng promoter CDH1 Theo kết nghiên cứu xác định bệnh nhân (chiếm 6,25%) có đột biến gen CDH1 exon 09 đột biến chưa công bố 48 KẾT LUẬN Ung thư dày ung thư phổ biến thứ giới, với 923000 trường hợp mắc 723000 trường hợp tử vong năm Tuy tỷ lệ mắc UTDD giảm dần, vấn đề quan tâm hàng đầu Trong UTDD yếu tố di truyền, cụ thể UTDD lan tỏa di truyền (HDGC) ý nhiều tính chất phức tạp Tuổi khởi phát bệnh trung bình 38 tuổi (dao động từ 14-69 tuổi) với nguy mắc UTDD tích lũy 70% nam 56% nữ đến 80 tuổi Những bệnh nhân có UTDD cần đánh giá theo hướng dẫn đồng thuận năm 1999 2010 tổ chức IGCLC để sàng lọc Sau đó, đối tượng đáp ứng tiêu chuẩn đánh giá nhằm phát đột biến gen CDH1 kĩ thuật sinh học phân tử, chủ yếu phương pháp PCR thơng thường kết hợp giải trình tự gen MLPA Thơng thường, khoảng 30-35% đối tượng tìm thấy đột biến gen CDH1 Với trường hợp lại, nghiên cứu chưa tìm đột biến gây bệnh Một số phương pháp pyrosequencing, next generation sequencing… nghiên cứu áp dụng để trả lời cho câu hỏi UTDD lan tỏa di truyền bệnh tương đối Hiện tại, chưa có nghiên cứu đánh giá điều trị riêng cho bệnh nhân chẩn đoán UTDD lan tỏa di truyền có khơng có đột biến gen CDH1 Nhìn chung, với UTDD lan tỏa hiệu điều trị thấp dù áp dụng điều trị phẫu thuật kèm hóa chất bổ trợ Cắt dày tồn phương pháp khuyến cáo nhằm dự phòng khả mắc ung thư dày tương lai Tuy số điều chưa thống nghiên cứu xác định phải áp dụng điều trị dự phòng thực mà khơng cần kết nội soi Kết điều trị tích cực với nguy tử vong 1% Nhưng bệnh 49 nhân gặp biến chứng sau phẫu thuật đau bụng sau ăn, đầy bụng, khó tiêu, không dung nạp lactose, , chứng hôi miệng, hấp thu chất béorối loạn tiêu hóa Tư vấn di truyền hoạt động cần thiết cho bệnh nhân với gia đìnhcủa bệnh nhân Các gia đình có người bị đột biến gen CDH1 cần phân tích phả hệ ba hệ làm mơ bệnh học để chẩn đốn ung thư dày lan tỏa Trong buổi tư vấn, vấn đề cần tập trung, là: hiểu nguy mắc ung thư, vấn đề thực tiễn (bảo hiểm, cơng việc…), vấn đề gia đình (giao tiếp, trách nhiệm), vấn đề với (lo lắng nguy mắc con…), chung sống với ung thư vấn đề tâm lý (trầm cảm, lo âu, tức giận, cảm giác mát…) [6] Tóm lại, có nhiều bước tiến phát hiện, dự phòng điều trị bệnh HDGC nói chung CDH1 nói riêng, nhiều vấn đề thiết yếu cần nghiên cứu để hoàn thiện hiểu biết vấn đề TÀI LIỆU THAM KHẢO Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA: A Cancer Journal for Clinicians 0(0) Ngoan le, T., N.T Lua, and L.T Hang, Cancer mortality pattern in Viet Nam Asian Pac J Cancer Prev, 2007 8(4): p 535-8 Plummer, M., et al., Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori Int J Cancer, 2015 136(2): p 487-90 Singh, S., et al., Physical activity is associated with reduced risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis Cancer Prev Res (Phila), 2014 7(1): p 12-22 Freedman, N.D., et al., A prospective study of tobacco, alcohol, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes Am J Epidemiol, 2007 165(12): p 1424-33 van der Post, R.S., et al., Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers J Med Genet, 2015 52(6): p 361-74 Kaurah, P., et al., Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer JAMA, 2007 297(21): p 2360-72 Ferlay, J., et al., Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer, 2015 136(5): p E359-86 Đoàn Hữu Nghị, T.N.T., Trịnh Quang Diện, Bùi Ánh Tuyết, Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học UTDD sớm bệnh viện K giai đoạn 2002 2004 Chuyên đề ung bướu học-Hội thảo phòng chống ung thư thành phố Hồ Chí Minh lần thứ 7, 2005: p 205-209 10 Wang, X.Q., P.D Terry, and H Yan, Review of salt consumption and stomach cancer risk: Epidemiological and biological evidence World J Gastroenterol, 2009 15(18): p 2204-13 11 Lee, S.A., et al., Effect of diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer J Epidemiol, 2003 13(3): p 162-8 12 Tredaniel, J., et al., Tobacco smoking and gastric cancer: review and meta-analysis Int J Cancer, 1997 72(4): p 565-73 13 Leung, W.K., Ng, E.K.W., Sung, J.J.Y., Tumors of the Stomach Textbook of gastroenterology, 2009: p 1026-1053 14 Holcombe, C., Helicobacter pylori: the African enigma Gut, 1992 33(4): p 429-31 15 Gonzalez, C.A and L Lopez-Carrillo, Helicobacter pylori, nutrition and smoking interactions: their impact in gastric carcinogenesis Scand J Gastroenterol, 2010 45(1): p 6-14 16 La Vecchia, C., et al., Family history and the risk of stomach and colorectal cancer Cancer, 1992 70(1): p 50-5 17 Stone, J., et al., Low frequency of germline E-cadherin mutations in familial and nonfamilial gastric cancer Br J Cancer, 1999 79(11-12): p 1935-7 18 Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver 3) Gastric Cancer, 2011 14(2): p 113-23 19 Okines, A., et al., Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol, 2010 21 Suppl 5: p v50-4 20 Miceli, R., et al., Adjuvant chemotherapy for gastric cancer: current evidence and future challenges World J Gastroenterol, 2014 20(16): p 4516-25 21 Van Cutsem, E., et al., Gastric cancer Lancet, 2016 388(10060): p 26542664 22 Oliveira, C., et al., Genetic screening for familial gastric cancer Hered Cancer Clin Pract, 2004 2(2): p 51-64 23 Oliveira, C., R Seruca, and F Carneiro, Genetics, pathology, and clinics of familial gastric cancer Int J Surg Pathol, 2006 14(1): p 21-33 24 Oliveira, C., R Seruca, and F Carneiro, Hereditary gastric cancer Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2009 23(2): p 147-57 25 Guilford, P., et al., E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer Nature, 1998 392(6674): p 402-5 26 Lynch, H.T., et al., Gastric cancer: new genetic developments J Surg Oncol, 2005 90(3): p 114-33; discussion 133 27 Majewski, I.J., et al., An alpha-E-catenin (CTNNA1) mutation in hereditary diffuse gastric cancer J Pathol, 2013 229(4): p 621-9 28 Charlton, A., et al., Hereditary diffuse gastric cancer: predominance of multiple foci of signet ring cell carcinoma in distal stomach and transitional zone Gut, 2004 53(6): p 814-20 29 van der Post, R.S., et al., Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers J Med Genet, 2015 52(6): p 361-74 30 Fitzgerald, R.C., et al., Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research J Med Genet, 2010 47(7): p 436-44 31 Fitzgerald, R.C., et al., Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research J Med Genet, 2010 47(7): p 436-44 32 Cisco, R.M., J.M Ford, and J.A Norton, Hereditary diffuse gastric cancer: implications of genetic testing for screening and prophylactic surgery Cancer, 2008 113(7 Suppl): p 1850-6 33 Blair, V., et al., Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 4(3): p 262-75 34 Richards, F.M., et al., Germline E-cadherin gene (CDH1) mutations predispose to familial gastric cancer and colorectal cancer Hum Mol Genet, 1999 8(4): p 607-10 35 Takeichi, M., The cadherins: cell-cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis Development, 1988 102(4): p 639-55 36 Takeichi, M., Cadherins: a molecular family important in selective cell-cell adhesion Annu Rev Biochem, 1990 59: p 237-52 37 Shapiro, L and W.I Weis, Structure and Biochemistry of Cadherins and Catenins Cold Spring Harb Perspect Biol, 2009 1(3) 38 Barth, A.I., I.S Nathke, and W.J Nelson, Cadherins, catenins and APC protein: interplay between cytoskeletal complexes and signaling pathways Curr Opin Cell Biol, 1997 9(5): p 683-90 39 Carneiro, F., et al., Molecular pathology of familial gastric cancer, with an emphasis on hereditary diffuse gastric cancer J Clin Pathol, 2008 61(1): p 25-30 40 Grunwald, G.B., The structural and functional analysis of cadherin calcium-dependent cell adhesion molecules Curr Opin Cell Biol, 1993 5(5): p 797-805 41 Pecina-Slaus, N., Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and malignant cells Cancer Cell Int, 2003 3(1): p 17 42 Liu, X and K.M Chu, E-cadherin and gastric cancer: cause, consequence, and applications Biomed Res Int, 2014 2014: p 637308 43 van Roy, F and G Berx, The cell-cell adhesion molecule E-cadherin Cell Mol Life Sci, 2008 65(23): p 3756-88 44 Peifer, M and P Polakis, Wnt signaling in oncogenesis and embryogenesis a look outside the nucleus Science, 2000 287(5458): p 1606-9 45 Yang, J and R.A Weinberg, Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis Dev Cell, 2008 14(6): p 818-29 46 Aceto, N., et al., Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis Cell, 2014 158(5): p 11101122 47 Sahai, E and C.J Marshall, RHO-GTPases and cancer Nat Rev Cancer, 2002 2(2): p 133-42 48 Suriano, G., et al., E-cadherin germline missense mutations and cell phenotype: evidence for the independence of cell invasion on the motile capabilities of the cells Hum Mol Genet, 2003 12(22): p 3007-16 49 Noren, N.K., et al., Cadherin engagement regulates Rho family GTPases J Biol Chem, 2001 276(36): p 33305-8 50 Rajnicek, A.M., L.E Foubister, and C.D McCaig, Growth cone steering by a physiological electric field requires dynamic microtubules, microfilaments and Rac-mediated filopodial asymmetry Journal of Cell Science, 2006 119(9): p 1736-1745 51 Li, D., W Lo, and U Rudloff, Merging perspectives: genotype-directed molecular therapy for hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) and Ecadherin-EGFR crosstalk Clin Transl Med, 2018 7(1): p 52 Polakis, P., Wnt signaling and cancer Genes Dev, 2000 14(15): p 1837-51 53 Nusse, R and H.E Varmus, Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome Cell, 1982 31(1): p 99-109 54 Bhanot, P., et al., A new member of the frizzled family from Drosophila functions as a Wingless receptor Nature, 1996 382(6588): p 225-30 55 Rubinfeld, B., et al., Association of the APC gene product with betacatenin Science, 1993 262(5140): p 1731-4 56 Zhang, H., et al., Germline mutations in hereditary diffuse gastric cancer Chin J Cancer Res, 2018 30(1): p 122-30 57 Molinaro, V., et al., Complementary molecular approaches reveal heterogeneous CDH1 germline defects in Italian patients with hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) syndrome Genes Chromosomes Cancer, 2014 53(5): p 432-45 58 Richards, S., et al., Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology Genet Med, 2015 17(5): p 405-24 59 Kaurah P, H.D., Hereditary Diffuse Gastric Cancer GeneReviews® [Internet] 2002 Nov [Updated 2018 Mar 22]: Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018 60 Bacani, J.T., et al., CDH1/E-cadherin germline mutations in earlyonset gastric cancer J Med Genet, 2006 43(11): p 867-72 61 Lajus, T.B and R.M Sales, CDH1 germ-line missense mutation identified by multigene sequencing in a family with no history of diffuse gastric cancer Gene, 2015 568(2): p 215-9 62 Hansford, S., et al., Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond JAMA Oncol, 2015 1(1): p 23-32 63 Kaurah, P., et al., Founder and recurrent cdh1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer JAMA, 2007 297(21): p 23602372 64 Verma, R and P.C Sharma, Next generation sequencing-based emerging trends in molecular biology of gastric cancer Am J Cancer Res, 2018 8(2): p 207-25 65 Barber, M., et al., Mechanisms and sequelae of E-cadherin silencing in hereditary diffuse gastric cancer J Pathol, 2008 216(3): p 295-306 66 Pikor, L.A., et al., DNA Extraction from Paraffin Embedded Material for Genetic and Epigenetic Analyses J Vis Exp, 2011(49) 67 Clark, D.P and N.J Pazdernik, Chapter e6 - Polymerase Chain Reaction, in Molecular Biology (Second Edition), D.P Clark and N.J Pazdernik, Editors 2013, Academic Press: Boston p e55-e61 68 Suriano, G., et al., Characterization of a recurrent germ line mutation of the E-cadherin gene: implications for genetic testing and clinical management Clin Cancer Res, 2005 11(15): p 5401-9 69 Oliveira, C., et al., Role of pathology in the identification of hereditary diffuse gastric cancer: report of a Portuguese family Virchows Arch, 2005 446(2): p 181-4 70 Keller, G., et al., Germline mutations of the E-cadherin(CDH1) and TP53 genes, rather than of RUNX3 and HPP1, contribute to genetic predisposition in German gastric cancer patients J Med Genet, 2004 41(6): p e89 71 Garziera, M., Identification and Characterization of CDH1 Germline Variants in Sporadic Gastric Cancer Patients and in Individuals at Risk of Gastric Cancer 2013 8(10) 72 Gomes, A and B Korf, Chapter - Genetic Testing Techniques, in Pediatric Cancer Genetics, N.H Robin and M.B Farmer, Editors 2018, Elsevier p 47-64 73 Oliveira, C., et al., Germline CDH1 deletions in hereditary diffuse gastric cancer families Hum Mol Genet, 2009 18(9): p 1545-55 74 Majewski, I.J., et al., An alpha-E-catenin (CTNNA1) mutation in hereditary diffuse gastric cancer J Pathol, 2013 229(4): p 621-9 75 Fewings, E., et al., Germline pathogenic variants in PALB2 and other cancer-predisposing genes in families with hereditary diffuse gastric cancer without CDH1 mutation: a whole-exome sequencing study Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018 3(7): p 489-98 76 Yamada, H., et al., Germline alterations in the CDH1 gene in familial gastric cancer in the Japanese population Cancer Science, 2011 102(10): p 1782-1788 77 Berger, S.L., et al., An operational definition of epigenetics Genes Dev, 2009 23(7): p 781-3 78 Sandoval, J and M Esteller, Cancer epigenomics: beyond genomics Curr Opin Genet Dev, 2012 22(1): p 50-5 79 Ellis, L., P.W Atadja, and R.W Johnstone, Epigenetics in cancer: targeting chromatin modifications Mol Cancer Ther, 2009 8(6): p 140920 80 Oliveira, C., et al., Quantification of epigenetic and genetic 2nd hits in CDH1 during hereditary diffuse gastric cancer syndrome progression Gastroenterology, 2009 136(7): p 2137-48 81 Wu, P.Y., et al., Germline promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in gastric cancer World J Gastroenterol, 2012 18(1): p 70-8 82 Shendure, J and H Ji, Next-generation DNA sequencing Nat Biotechnol, 2008 26(10): p 1135-45 83 Vogelaar, I.P., et al., Unraveling genetic predisposition to familial or early onset gastric cancer using germline whole-exome sequencing European Journal Of Human Genetics, 2017 25: p 1246 84 Johnston, J.J., et al., Secondary Variants in Individuals Undergoing Exome Sequencing: Screening of 572 Individuals Identifies HighPenetrance Mutations in Cancer-Susceptibility Genes The American Journal of Human Genetics, 2012 91(1): p 97-108 85 Tan, R., et al., An evaluation of copy number variation detection tools from whole-exome sequencing data Hum Mutat, 2014 35(7): p 899907 86 Volk, A., et al., Whole-Exome Sequencing in the Clinic: Lessons from Six Consecutive Cases from the Clinician's Perspective Mol Syndromol, 2015 6(1): p 23-31 87 Reed, K., et al., Comparison of bisulfite sequencing PCR with pyrosequencing for measuring differences in DNA methylation Anal Biochem, 2010 397(1): p 96-106 88 Avizienyte, E., et al., E-cadherin is not frequently mutated in hereditary gastric cancer J Med Genet, 2001 38(1): p 49-52 89 Corso, G., et al., E-cadherin genetic screening and clinico-pathologic characteristics of early onset gastric cancer Eur J Cancer, 2011 47(4): p 631-9 90 Guilford, P., B Humar, and V Blair, Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice Gastric Cancer, 2010 13(1): p 1-10 91 Schrader, K.A., et al., Germline mutations in CDH1 are infrequent in women with early-onset or familial lobular breast cancers J Med Genet, 2011 48(1): p 64-8 92 Chen, Q.H., et al., Novel CDH1 germline mutations identified in Chinese gastric cancer patients World J Gastroenterol, 2013 19(6): p 909-16 93 Oliveira, C., et al., Screening E-cadherin in gastric cancer families reveals germline mutations only in hereditary diffuse gastric cancer kindred Hum Mutat, 2002 19(5): p 510-7 94 Moran, C.J., M Joyce, and O.J McAnena, CDH1 associated gastric cancer: a report of a family and review of the literature Eur J Surg Oncol, 2005 31(3): p 259-64 95 More, H., et al., Identification of seven novel germline mutations in the human E-cadherin (CDH1) gene Hum Mutat, 2007 28(2): p 203 96 Humar, B., et al., Novel germline CDH1 mutations in hereditary diffuse gastric cancer families Hum Mutat, 2002 19(5): p 518-25 97 Kluijt, I., et al., CDH1-related hereditary diffuse gastric cancer syndrome: clinical variations and implications for counseling Int J Cancer, 2012 131(2): p 367-76 98 Guilford, P.J., et al., E-cadherin germline mutations define an inherited cancer syndrome dominated by diffuse gastric cancer Hum Mutat, 1999 14(3): p 249-55 99 Shinmura, K., et al., Familial gastric cancer: clinicopathological characteristics, RER phenotype and germline p53 and E-cadherin mutations Carcinogenesis, 1999 20(6): p 1127-31 100 Suriano, G., et al., A model to infer the pathogenic significance of CDH1 germline missense variants J Mol Med (Berl), 2006 84(12): p 1023-31 101 Dussaulx-Garin, L., et al., A new mutation of E-cadherin gene in familial gastric linitis plastica cancer with extra-digestive dissemination Eur J Gastroenterol Hepatol, 2001 13(6): p 711-5 102 Xie, Z.M., et al., Germline mutations of the E-cadherin gene in families with inherited invasive lobular breast carcinoma but no diffuse gastric cancer Cancer, 2011 117(14): p 3112-7 103 Benusiglio, P.R., et al., CDH1 germline mutations and the hereditary diffuse gastric and lobular breast cancer syndrome: a multicentre study J Med Genet, 2013 50(7): p 486-9 104 Mateus, A.R., et al., E-cadherin mutations and cell motility: a genotypephenotype correlation Exp Cell Res, 2009 315(8): p 1393-402 105 Brooks-Wilson, A.R., et al., Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria J Med Genet, 2004 41(7): p 508-17 106 Masciari, S., et al., Germline E-cadherin mutations in familial lobular breast cancer J Med Genet, 2007 44(11): p 726-31 107 Frebourg, T., et al., Cleft lip/palate and CDH1/E-cadherin mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer J Med Genet, 2006 43(2): p 138-42 108 Suriano, G., et al., Identification of CDH1 germline missense mutations associated with functional inactivation of the E-cadherin protein in young gastric cancer probands Hum Mol Genet, 2003 12(5): p 575-82 109 Simoes-Correia, J., et al., E-cadherin destabilization accounts for the pathogenicity of missense mutations in hereditary diffuse gastric cancer PLoS One, 2012 7(3): p e33783 110 Kim, S., et al., Searching for E-cadherin gene mutations in early onset diffuse gastric cancer and hereditary diffuse gastric cancer in Korean patients Fam Cancer, 2013 12(3): p 503-7 111 Yoon, K.A., et al., Germline mutations of E-cadherin gene in Korean familial gastric cancer patients J Hum Genet, 1999 44(3): p 177-80 112 Ikonen, T., et al., Association of E-cadherin germ-line alterations with prostate cancer Clin Cancer Res, 2001 7(11): p 3465-71 113 Garziera, M., et al., A novel CDH1 germline missense mutation in a sporadic gastric cancer patient in north-east of Italy Clin Exp Med, 2013 13(2): p 149-57 114 Pharoah, P.D., P Guilford, and C Caldas, Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families Gastroenterology, 2001 121(6): p 1348-53 115 Matsukuma, K.E., et al., Hereditary diffuse gastric cancer due to a previously undescribed CDH1 splice site mutation Hum Pathol, 2010 41(8): p 1200-3 116 Tsukanov AC, S.I., Kashnikov VN, Frolov SA, Liubchenko LN, Shubin VP, Karpukhin AV, Muzaffarova TA, Pospekhova NI, Molecular genetics study of hereditary predisposition to diffuse gastric cancer in Russian patients Vopr Onkol 2013;59(5):580-4 117 Roviello, F., et al., Hereditary diffuse gastric cancer and E-cadherin: description of the first germline mutation in an Italian family Eur J Surg Oncol, 2007 33(4): p 448-51 118 Wang, Y., et al., Ile-Leu substitution (I415L) in germline E-cadherin gene (CDH1) in Japanese familial gastric cancer Jpn J Clin Oncol, 2003 33(1): p 17-20 119 Mayrbaeurl, B., et al., Germline mutation of the E-cadherin gene in three sibling cases with advanced gastric cancer: clinical consequences for the other family members Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010 22(3): p 306-10 120 Sugimoto, S., et al., Early-onset diffuse gastric cancer associated with a de novo large genomic deletion of CDH1 gene Gastric Cancer, 2014 17(4): p 745-9 ... ĐỘT BIẾN GEN CDH1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY LAN TỎA DI TRUYỀN Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung Cho đề tài: Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E- cadherin) bệnh nhân ung thư dày. .. luận Đột biến gen CDH1 bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền để giúp người có góc nhìn đầy đủ vấn đề sau phục vụ cho đề tài Nghiên cứu đột biến gen CDH1 bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền ... NGS WES WGS Đột biến Sinh học phân tử Tài liệu tham khảo Ung thư dày Tiểu phần ngoại bào Q trình chuyển đổi biểu mơ – trung mơ Ung thư dày lan tỏa gia đình Ung thư dày lan tỏa di truyền Trực