Ứng dụng các phương pháp phân tích để đánh giá sinh khả dụng của ketonarol trong viên nén

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRUỒNG ĐẠI HỌC DUỢC HÀ NỘI DS Trần Túc Mã ỨNG DỤNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHâ N TÍCH Đ Ể ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA KETOCONAZOL TRONG VIÊN NÉN (LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC s ĩ Dược HỌC, CHUYÊN NGÀNH : KIEM n g h iệ m - ĐỘC CHAT MÃ SỐ : 30205 NGƯỜI HUỚNG DẪN : PGS PHẠM GIA HUỆ Th.s NGUYỄN THỊ KIÊU ANH HÀ NỘI 1999 L Ờ I C Ả M ƠN Trong trình thực đề tài “ứng dụng phương pháp phân tích để đánh giá sinh khả dụng Ketoconazol viên nén“ Chứnơ tơi nhận giúp đỡ q báu thầy cô giáo cán bộ mơn hố phân tích, mơn dược lý, phòng đào tạo sau đại học - Trường Đại học dược Hà nội, Ban lãnh đạo phòng kiểm tra chất lượng Công ty dược Traphaco Nhân đây, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư Phạm Gia Huệ, Thạc sĩ Nguyễn Thị Kiều Anh, người hết lòng giúp đõ' hướng dẫn tơi hồn thành cơng trình Tơi xin chân thành cảm ơn DSCK II Nguyễn Thị Tuyết - Giám đốc công ty, DSCK I Vũ Thị Thuận - Phó giám đốc công ty dược Traphaco tạo điều kiện thời gian kinh phí cho tơi hồn thành đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới tất thầy cô giáo cán mơn, phòng ban nhà trường giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập vừa qua Hà nội,ngày 15 tháng 12 năm 1999 DS Trần Túc Mã MỤC LỤC Trang Phân I : Đặt vấn đ ề Phân : Tống q u a n 2.1 T quan k e to c o n a z o l Phán : Phan 2.2 Tổng quan sinh khả dụng phương pháp đánh giá 10 2.3 Tổng quan sắc ký lỏng hiệu nâng cao 21 Máy móc dụng cụ,hoá chất phương pháp nghiên cứu 25 3.1 Máy móc - dụng c ụ 25 3.2 Hoá chất 26 3.3 Súc vật thí n g h i ệ m 26 3.4 Phương pháp nghiên cứu : Thực nghiệm kết 26 29 4.1 Thử độ hoà tan 29 4.2 Xây dựng phươngpháp định lượng Ketoconazol huyết tư n g 41 4.? 4.4 4.5 Phán : Thử sinh dụng inv iv o 45 So sánh sinh dụng ketoconazol hai loại viên 54 Bàn l u ậ n 55 Két luận đề nghị Tài liệu tham kháo 57 59 N H Ũ N G TỪ V IẾ T T Ắ T AUC: Diện tích đường cong (Area Under Curve ) Cmax: Nồng độ thuốc tối đa huyết tương HPLC: Sắc ký lỏng hiệu cao k: Hằng số tốc độ thải trừ S: Độ lệch chuẩn RSD: Độ lệch chuẩn tương đối SKD: Sinh khả dụng Tmax: Thời gian cân thiết để thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương Tl/2: Thời gian bán thải thuốc TĐSH: Tương đương sinh học Phần ĐẶT VẤN ĐỂ Chất lưọng tác dụng thuốc vấn đề mà từ trước tới nhà quán lý, nhà sản xuất kinh doanh dược phẩm, sở khám chữa bệnh người sử dụng quan tâm.Đặc biêt điều kiện nay, mà mặt hàng thuốc ngoại tràn lan thị trường(chiếm tới gần 40% tổng số mặt hàng thuốc phép lưu hành, phục vụ 80% nhu cầu dược phẩm nước) Các sán phẩm thuốc nội bị thu hẹp thị phần cách đáng lo ngại, chì đáp ứng 20% nhu cầu xã hội[7] Để củng cố lòng tin nhân dân vào thuốc sản xuất nước, với việc nâng cao chất lượng thuốc, công tác đánh giá chất lượng thuốc cần phải trọng Những năm trước đây, việc đánh giá chất lượng thuốc dựa sơ tiêu chí lý hoá vi sinh vật Cụ thể với viên nén(Dạng bào chế sử dụng nhiều nay) Dược điển Việt nam có qui định định tính, định lượng, độ khối lượng độ rã Nếu chi dựa tiêu chí chưa đủ để đánh giá chất lượng tác dung thuốc Thuốc đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm khơng đạt hiệu q điều trị mong muốn, thuốc khơng hấp thu tốt vào máu đến đích để phát huy tác dụng Những nghiên cứu gần cho thấy nhiều thuốc có hàm lượng nhau, có tương đương bào chế tác dụng lại không giống Một yêu tố quan trọng ảnh hưởng tới tác dụng thuốc sinh khả dụng thuốc Việc đánh giá sinh khả dụng thuốc sản xuất nước vấn đề thời nóng bỏng Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài 'ứng (lụng phương pháp phân tích đê đánh giá sinh khả dụng Ketoconaxol viên nén” nhằm mục đích góp phần đánh giá chất lượng tác dụng loại thuốc sản xuất nước để góp phần đưa dược phẩm nước thay dần sản phẩm ngoại nhập định hướng phát triển ngành dược Việt nam Nội dung để tài gồm phần: - Thử độ hoà tan cách xác định mức độ tốc độ giải phóng hoạt chất m thử độ hồ tan Định lượng hàm lượng hoạt chất giải phóng băng phương pháp hấp thụ tử ngoại - Xây dụng phương pháp định lượng nồng độ Ketoconazol huyết tương súc vật thí nghiệm phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao - Đánh giá sinh khả dụng Ketoconazol in vivo cách định lượng nồng độ thuốc hấp thu vào máu thỏ theo thời gian - So sánh sinh khả dụng Ketoconazol viên nén Ketoconazol Công ty dược Traphaco sán xuất viên nén Nizoral hãng Janssen sán phẩm ngoại nhập tiếng thị trường Phán : TỔNG QUAN 2.1 l qman vé Ketoconazol 2.1.1 'lín h chất: Theo tài liệu [37],[23].[19] Ketoconazol có cơng thức: Cơng thức phân tứ C ,6H^C1,N_04 Tên khoa học: Piperazine, ỉ-acetvỉ-4-[4[2-(2,4-dicỉorophenyỉ)-2-(ỉHiniidazol-1 -v/'methylì-1,3-dioxolan-4-ỵlI methoxy]phenyl]-,cis Tính chất:[20].[19]: Ketoconazol bột kết tinh trắng, thực tế không tan nước, tan 54 phán ethanol, tan phần cloroform, tan phần methanol, tan tronơ ether Hấp thụ tứ nsoại môi trường acid 269nm (A 1! = 26 ) môi trường kiềm 287nm (A 1ị = 29 ) mơi trường methanol 244nm Góc quay cực dung dịch 4% methanol 20°c từ -1° đến +1° Điếm chảy 148 - 152°c 2.1.2 Hấp thu, phân bố, thải trừ [15],[16],[25]: Sự hấp thu theo đường uống thay đổi theo thể Môi trường acid cần thiết cho hòa tan Ketoconazol Sinh khả dụng giảm rõ rệt bệnh nhân dùng thuốc kháng thụ thể H2- Histamin Cimetidine, Ranitidine Famotidine Đồng thời thức ăn làm giảm hấp thu, nhiên thức ăn không ảnh hưởng tới nồng độ tối đa huyết tương Sau dùng liều 200, 400, 800mg, nồng độ tối đa xấp xỉ 4, 20 ug/ml Thời gian bán thái phụ thuộc vào liều Vói liều 800mg thời gian bán thải kéo dài tới 7-8 g iờ Trong máu 99% Ketoconazol liên kết với protein, chủ yếu albumin, 1% dạng tự người chức gan giảm khơng ảnh hưởng tới nồng độ Ketoconazol máu Nồng độ thuốc âm đạo xấp xỉ nồng độ thuốc huyết tương Nồng độ Ketoconazol dịch não tuỷ bệnh nhân viêm màng não nấm gây thấp 1% so với nồng độ huyết tương Ketoconazol bị thải trừ qua phân nước tiểu chủ yếu dạng khơng hoạt tính chí phần nhỏ nước tiểu dạng chưa chuyên hoá 2.1.3 Tưong tác thuốc [25],[16]: Các chất gây cảm ứng enzym microsom gan Rifampicin, phenytoin làm tăng thải trừ Ketoconazol làm nồng độ Ketoconazol máu giám xuống lại 50% Dùng đồng thời Ketoconazol với cyclosporin A làm tăng nồng độ cyclosporin A huyết tương hai thuốc chuyển hoá enzym microsom P450-CYP 3A4 Ketoconazol làm tăng nồng độ Terfenadin Astemizole làm giảm chuyển hoá gan, gây giám dẫn truyền tim làm tăng nguy rối loạn nhịp tâm thất, trường hợp nặng gây chết người Cũng có số tài liệu cho rằng, Ketoconazol làm tăng tác dụng thuốc chông đông như: Warfarin chưa có đủ sở khoa học để kết luận 2.1.4 Tác dụng không mong m*ốn[15],[16],[25]: Tác dụng thường gặp Ketoconazol phụ thuộc vào liều lượng thường gặp buồn nôn, chán ăn, nôn mửa Tác dụng gặp 20% số bệnh nhân dùng liều 400mg/ngày Đế giảm tác dụng khơng mong muốn nên dùng thuốc bữa ăn trước ngủ hay chia nhỏ liều Phản ứng dị ứng phát ban xảy khoảng 4% ngứa không phát ban xảy 2% số bệnh nhân dùng Ketoconazol Cũng có trường họp rụng tóc số lượng Do ức chế hệ thống enzym cvtochrome P450, Ketoconazol gây rối loạn nội tiết, có khoảng 10% phụ nữ bị rối loạn kinh nguyệt, số phụ nữ bị viêm phần phụ liều 400mg/ngày, gây to vú có hồi phục nam giới, giảm tinh trùng giảm khả sinh lý liều 200 - 400mg/ngày, xuất tình trạng giảm testosterone thống qua Mức testosterone trở lại bình thường vòng 24 sau uống Trong liệu trình điều trị dài ngày, liều 200mg/ngày, mức testosterone thường khác khơng đáng kể so sánh với nhóm chứng liều tương tự gây giảm thoáng qua ACTH, dẫn đến tăng phán úng cortisone huyết tương gây ức chế sản xuất androgen phụ nữ có hội chứng “polycistic” liều 800 - 1200mg/ngày, Ketoconazol dùns để làm giảm nồng độ coitison bệnh nhân bị chứng cushing, liều làm nặng thêm bệnh nhân bị carcinoma Tăng huyết áp ứ dịch kèm theo tăng nồng độ deoxy corticosteron, corticosteron 11 deoxy cortison số tác giả báo cáo Ketoconazol làm tăng nhẹ hoạt tính aminotrasferaze huyết tương, tưọng xảy - 10% bệnh nhân nên tránh dùng liều cao nhũng bệnh nhân bỏng nặng bệnh nhânlcãng thẳng Thuốc gây viêm gan gặp, gặp thường nặng, gây chết người Viêm gan xảy sau vài ngày điều trị kéo dài sau nhiều tháng Những triệu chúng chán ăn, mệt mỏi buồn nơn, nơn mửa, kèm theo khơng kèm theo đau bụng Cũng gặp viêm gan A, viêm gan ứ mật hai Vì cần thường xuyên kiểm tra chức nărig gan * Ketoconazol gây tật dính ngón chuột thí nghiệm khơng dùng cho phụ nữ có thai 2.1.5 Chỉ định Hề* dùng [3],[25],[15] : Ketoconazol dùng trường họp nấm da, tóc, móng, niêm mạc, âm đạo chứng lang ben đường tiêu hố nấm tồn thân chủng: Candida, coccidiodes, blastomyces, histoplasma, cloromomyces Ngồi dùng để phòng bệnh nấm bệnh nhân suy giám miễn dịch nấm ký sinh Thường dùng dạng viên 200mg kem bơi ngồi da 2% Hántĩ 11: Nồng độ hoạt chất uống viên Ketoconazol theo thời gian (|ig/ml) Thời gian (nhút) Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ 10 Thỏ 11 Thỏ 12 0 0 0 0 0 0 30 0,09 1,93 0,29 1,05 0,08 0,73 0,20 0,22 0,92 5,65 1,78 2,03 60 1,74 8,48 5,17 8,12 3,25 3,67 1,97 0,30 7,87 12,07 8,17 5,73 90 7,93 10,92 8,22 18,31 3,46 8,12 8,08 1,72 12,39 18,29 12,83 9,24 120 13,76 13,36 10,53 18,55 7,88 12,96 13,84 7,40 13,58 19,50 16,74 12,00 135 15,16 12,58 12,12 17,08 10,51 15,29 17,83 8,48 13,90 17,60 19,02 14,64 150 14,77 12,50 13,79 13,05 12,62 17,98 17,88 10,52 13,27 16,62 21,49 16,23 180 13,98 11,55 13,36 10,90 12,28 16,04 14,92 13.53 10,93 12,76 17,12 16,69 240 11,84 10,60 8,61 9,23 11,58 13,00 13,35 11,82 5,89 10,72 12.40 14,29 300 9,88 5,88 6,54 6,94 8,80 10,52 9,88 11,03 5,51 8,35 9,30 11,41 360 6,78 5,22 3,59 5,00 6,47 6,42 7,38 7,22 4,42 6,56 8,22 8,52 420 3,35 3,93 2,87 2,812 3,45 4,06 3,44 5,06 4,17 4,21 5,72 5,90 480 2,70 2,58 2,03 2,54 2,60 2,68 2,66 3,41 3,18 3,00 3,84 3,47 48 Hàng 12: Các thông số dược động học viên Ketoconazol - - ^ -1— k Tl/2 AUC Cmax Tmax Thó (Phút) 135 (l-ig/ml) 15,16 00 1,9 0,369 h nẹ/ml 70,39 Thỏ 120 13,36 2,0 0,353 72,16 Thỏ 150 13,79 1,9 0,361 57,26 Thỏ 120 18,58 2,1 0,323 71,50 Thỏ 150 12,62 1,9 0,373 61,52 Thỏ 150 17,89 1,8 0,392 75,86 Tho 150 17,88 1,7 0,402 73,25 Thỏ 180 13,53 2,3 0,305 68,13 Thỏ 135 13,90 4,5 0,153 74,70 Thỏ 10 120 19,50 2,2 0,320 86,25 Thỏ 11 150 21,49 2,4 0,293 93,73 Thỏ 12 180 16,69 2,0 0,355 86,88 T rung bình 145±13,06 16,20+1,82 2,2±0,47 0,333±0,044 74,30+6,64 * Nhận xét: Từ kết bảng 12 sau xử lý thông kê với p = 0,95 cho thấy rằng: - Quá trình hấp thu dược chất từ viên Ketoconazol tương đối khác cá - Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương dao động khoảng 145±13,06phút - Nồng độ tối đa khoảng I6,20±l,82ưg/ml - 1/2: khoáng 2,2±0,47giờ - K: Dao động khoảng 0,333+0,044 - AUC: Dao động khoáng 74,30±6,64 (h |!g/ml) 49 4.3.2 Lơ thỏ uống viên nén Nizoral: Thó uống thuốc với liều 20mg/kg thể trọng.Lấy máu tĩnh mạch vành tai thỏ thời điểm: 0; 30; 60; 90; 120; 135; 150; 180; 240; 300; 360; 420 480 phút Tiến hành xử lý mẫu chạy sắc ký Từ diện tích pic tính nồng độ ketoconazol huyết tương Kết quá trình định lượng nồng độ Ketoconazol huyết tương thỏ thí nghiệm sau uống thuốc tính theo diện tích pic trình bày bảng 13 Từ kết bảng 13 dựa vào phương trình hổi qui ta tính hàm lượng Ketoconazol huyết tương theo thời gian Kết đựoc trình bày bảng 14 Từ kết q bảng 14 ta tính thông số dược động học Tmax, Cmax, Tl/2, k, AUC Các thông số dược động học viên Nizoral thỏ thí nghiệm trình bày báng 15 50 Báng 13: Giá trị diện tích pic theo thời gian viên Nizoral Tho T E o T Thỏ Thỏ Tho"ổ Thó Thỏ Thó Thó 10 Tho n Thó 12 0 0 0 0 0 6327 15527 3014 1577 7108 5000 16217 40816 16121 23814 112464 2312 59566 142141 35160 41947 28077 7987 94431 97234 73216 94203 90 114478 83966 91288 204852 46992 100279 99057 26194 152372 162714 110491 132050 120 155723 196668 145949 207314 136902 154258 114809 104019 241714 211121 150234 181827 135 139138 175050 156913 173485 143418 183278 219156 143377 206327 241717 186031 223220 150 131191 169948 166844 167203 161946 168177 247554 187854 182694 203294 178432 261216 180 126862 146359 165148 124852 133284 156405 220421 183488 144321 161217 144837 202031 240 119476 116308 107394 82417 131694 150663 151761 114321 116869 118692 118204 150424 300 92969 80342 78478 45576 102071 114118 88151 105444 92511 91318 103016 112998 360 81448 45423 49184 27052 72431 43621 44735 89519 71630 75421 96267 92031 420 56827 38548 36214 15168 39118 36892 36127 63089 60217 48237 69017 64817 480 32721 28412 24725 11320 30512 20125 27413 33379 37582 32682 48109 40204 Thòi gian (phủi) Thỏi 0 30 59675 60 Háng 14: Nồng độ hoạt chất uống viên Nizoral theo thời gian (|ig/ml) Thòi gian (phút) Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ Thỏ 10 Thỏ 11 Thỏ 12 0 0 0 0 0 0 30 5,00 0,43 1,22 0,14 0,88 0,50 0,31 1,27 3,38 1,27 1,93 60 9,51 0,08 4,99 12,06 2,90 3,48 2,29 0,57 7,97 8,21 6,15 7,95 90 9,69 7,07 7,70 17,42 3,91 8,47 8,37 2,13 13,93 13,82 9,35 11,19 120 13,22 16,72 12,38 17,63 11,61 13,09 9,71 8,79 20,58 17,96 12,75 15,45 135 1,80 14,87 13,32 14,74 12,16 15,58 18,65 12,16 17,55 20,58 15,81 29,42 150 11,12 14,44 14,17 14,20 13,75 14,28 21,08 15,97 15,53 17,29 15,16 22,25 180 10,75 12,41 14,03 10,58 1,30 13,28 18,76 15,59 12,24 13,69 12,29 17,18 240 10,11 9,84 9,08 6,94 11,16 12,78 12,87 9,67 9,89 10,05 10,00 12,76 300 7,85 6,76 6,61 3,79 8,62 9,66 7,43 8,19 7,80 7,70 8,71 9,56 360 6,86 3,78 4,10 2,20 6,09 3,62 3,72 7,55 6,02 6,43 8,13 7,77 420 4,75 3,19 2,99 1,19 3,24 3,04 2,98 5,29 5,04 4,02 5,80 5,44 480 2,69 2,32 2,00 0,86 2,50 1,61 2,23 2,74 3,10 2,68 4,00 3,33 52 liáng 15: Các thông số dược động học viên Nizoral T m ax Cmax Tl/2 (Phút) (jig/ml) (h) Thỏ 120 13,22 2,1 0,331 71,28 Thỏ 120 16,72 1,9 0,361 59,44 Thổ 150 14,17 1,8 0,378 59,44 Thỏ 120 17,63 1,3 0,522 50,10 Thỏ 150 13,75 1,9 0,374 61,14 Thỏ 135 15,58 1,3 0,522 63,55 Thỏ 150 21,08 1,6 0,439 69,06 Thỏ 150 15,97 2,2 0,315 60,01 Thỏ 120 20,58 2,4 0,293 79,70 Thó 10 135 20,58 2,1 0,331 78,92 Thỏ 11 135 15,81 3,0 0,230 84,06 Thỏ 12 150 22,25 2,1 0,336 89,53 T ru n g bình k AUC (h |ag/ml) 136,25±8,58 17,28 ± 2,98 2,03 ± 0,30 0,369±0,057 68,85 ± 7,71 * Nhận xét: Từ kết bảng 15 cho thấy rằng: - Quá trình hấp thu dược chất từ viên Nizoral tương đối khác cá - Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương dao động khoảng từ 136,25±8,58 phút - Nồng độ tối'đa khoảngl7,28 ± 2,98 )ig/ml - 11/2: khoảng2,03 ± 0,30 - k: Dao động khoảng 0,369+0,057 - AUC: Dao động khoảng 68,85 ± 7,7l(h ng/rnl) 53 4.4 So sán h sin h k h ả d ụ n g k eto eo n azo l tro n g viên nén k eto co n azo l vièn nén n iz o i: Từ kết định lượng nồng độ hoạt chất huyết tương thỏ ,so sánh sinh khả dụng ketoconazol viên nén ketoconazol với viên nén nizoral thỏ thông qua thông số dược động học kết trình bày bảng 16 Bảng 16:So sánh thông số dược động học Ketoconazol viên Ketoconazol viên Nizoral Thỏ Tmax K eto/T m ax Nizoral Cmax Keto / Cmax Nizoral AUC Keto / AUC Nizoral (%) (%) (%) 112,5 114,67 98,75 100,0 79,9 121,40 100,0 97,32 96,33 100,0 105,39 142,70 Ị 00,0 91,78 100,62 111,1 114,83 119,37 100,0 84,82 106,09 120,0 84,72 113,53 112,5 67,54 93,73 10 88,9 94,75 109,28 11 111,1 135,92 111,50 12 120,0 75,01 97,04 95,55 ± 11,83 109,20 ± 8,45 TB 106,34 ± 5,79 54 x lý kết thống kê với p= 0,95: Tmax Ketoconazol - =106,34 ± 5,79 (%) Tmax Nizoral Cmax Ketoconazol - =95.55 ± Cmax Nizoral 11,83 (%) AUC Ketoconazol - =109,20 ± 8,45(%) AUC Nizoral Nhận xét: Từ kết cho thấy Sinh khả dụng Ketoconazol viẻn nén Ketoconazol viên nén Nizoral thỏ thí nghiệm khác khòng nhiều 4.5 Hàn liậ n Chuns toi đà hoàn thành việc xây dựng phương pháp thử độ hoà tan cua viên Ketoconazol với thiết bị cánh khuấy, xác định tốc độ mức độ giải phóng hoạt chất phương pháp quang phổ tử ngoại Đặc biệt xây dims phương pháp định lượng nồng độ Ketoconazol trons huyết tươns thó bans phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao dựa tiêu chí vể tính đạc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại phương pháp Sác ký đổ cho hình ảnh pic tách rõ ràng, hẹp, cân đối, độ phân siái cao Khống tuyến tính chúng tơi xây dựng tương đối rộng, từ 0,25 lOOiiii/ml cho phương trình hổi qui với hệ số tương quan r = 0,999 thể mõi tưưnvi quan chặt chẽ nồng độ diện tích pic Chúng kháo sát độ lặp lại phương pháp, kết cho thấy phương pháp có độ lặp lại cao với RSD = 1,07% Như phương pháp chúng tơi xây dựng 55 hồn tồn đáng tin cậy ứng dụng để định lượng nồng độ Ketoconazol huyết tương thỏ Chúng ứng dụng phương pháp để xác định nồng độ thuốc hấp thu vào máu theo thời gian loại thuốc với số lượng thỏ lớn loại 12 thỏ thử chéo? tức thử cá loại thuốc thỏ, loại bỏ sai số cá thể gây Mỗi thỏ lấy sô lượng mầu lớn (13 mẩu) thời gian từ - 480 phút kê từ cho thỏ uống thuốc Một thành công cách thức thời gian lấy mẫu cũ 11 e tiến nhiều so với đề tài trước, lần lấy mẫu kéo dài không 10 giây nên loại bỏ sai số thời gian lấy mẫu kéo dài gây Từ kết định lượng nồnơ độ thuốc huyết tương chúng tơi tính thơng số dược động học loại thuốc Kết t|iia cho thấy sinh kha dụng cua Ketoconazol viên Ketoconazol viên Nizoral tho khác khơng nhiều có nghĩa tác dụng loại thuốc thỏ tương đương Nhũng kết cho thấy áp dung phương pháp xây dims để định lượng nồng độ Ketoconazol huyết tương người tình nguyện nghiên cứu đánh giá tương đương sinh hục 56 Phần KẾT LUẬN VÀ ĐỂ NGHỊ * Kết I Hận : Mãc dù nghiên cứu sinh dụng vấn để mẻ Việt Nam Iihưna đẻ tài chúns